Способ получения таблеток никорандила

(51)5 А И ПАТЕНТУ НИЯ ТАБЛЕТОК Н(54) СПОСОБ ПКОРАНДИЛА 149688/19859,85 химико-фарти и касается ла. Цель изоьности, Никомельченным более 10 мкм - фумаровой абл. и Кайся (ЗР)Теразоно и Судэи логия лекарс Изобретение относ мацевтической промыш способа получения ник Цель изобретения бильности,Изобретение иллю щими примерами, ится к химико-фарленности и касаетсрандила,- повышение ста трируется следуюГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(56) Ажгихин И,С. ТехноМ.:Медицина 1975, с,33 П р и м е р 1, Одну часть й-(2-оксиэ- тил)никотинамиднитратного эфира (никорандил) тщательно смешивают с 9 частями грануляции маннита, полученной с помощью мокрого способа из частиц (средний размер 3 мкм), измельченных струйной мельницей. Смесь сжимают статически в таблетки (диаметр - 10 мм и вес - 300 мг), имеющие твердость приблизительно 10 кг, измеренную автоматическим склерометром (ОМаба Зейо К.К.), Другую группу таблеток изготавливают теми же способами с использованием неизмельченного порошка маннита, Две группы таблеток хранят в ускоренных условиях (50 С в эксикаторе с десикэнтом, силикагелем), Результаты приведены в таблице, в которой цифры обозначают остаточное количество никорандила в(57) Изобретение относится к мацевтической промышленнос способа получения никоранди бретения - повышение стабил рандил смешивают с из маннитом размером частиц не и вспомогательным веществом или салициловой кислотой. 3 т таблетке как процентное содержание начального веса.П р и м е р 2. Состав таблеток, мс (для одной таблетки):С:Нико рандил 10Лактоза 89,5 я Стеэрат кальция 0,5Итого: 100,0 Лактозу (268,5 г), которую измельчаютъ при помощи струйной мельницы (Модель СО РЯЗезйп Кдуо КК.) в частицы со средним размером 5 мкм, помещают в ступку и смешивают с водой. 3 амешанную лактозу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50 С в течение 3 ч. Высушенные части- цы классифицируют путем пропускания через сито (35 меш) до получения грануляции ф лактозы. Никорандил (30 г), грануляцию лак- фф тозы (268,5 г) и стеарат кальция (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом меш ке.Используя одноштамповочную машину (модель МОКэба ЗеИсо К.К,), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 0,6 т, 0,9 т и 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.Сравнительные таблетки изготавлина- Лактоза 76,5ют при таких же условиях как описано выше, Кукурузный крахмал 10за исключениемтого, что измельченные ча- фумаровая кислота 3стицы лактозы (средний размер 5 мкм) заме- Стеарат магния 0,5няют неизмельченными частицами лактозы 5 Итого 100,0(средний размер 100 мкм). Никорандил - (200 г), лактозу (1,530 г;Две группы таблеток помещают в стек- средний размер частиц 100 мкм), кукурузлянные бутылки в присутствии десиканта ный крахмал (200.г) и мелкий порошок фума(силикагель) и закрывают винтовым колпач- ровой кислоты (60 г: средний размер частицком, затем хранят при 500 С в течение 10 10 3 мкм) смешивают в смесителе вЫпадачча идней, Результаты приведены в табл.2, в ко- в течение 20 мйн и в течение еще 1 минторой устойчивость таблеток обозначена ос- последобавления стеарата магния (10 г),таточным количеством никорандила в Смешанный порошок сжимают с испроцентах от начального веса, пользованием одноштамповочной машины,П р и м е р 3, Состав таблеток, мг (для "5 оборудованной плоскогранными штампамиодной таблетки): с диаметром 7 мм, под давлением 1 т дляНикорандил, 10 получения таблеток, каждая весом 100 мг.Маннит ., 84,5 Сравнительные таблетки изготавлива- .Кальций карбокси- .ют при таких же условйях, как описано, замеилцеллюлоза 5 20 исключением того, что вместо фумаровойСтеарат магния 0,5кислоты используют равное количество часИтого: .; . 100,0 тиц лактозы (средний размер 100 мкм).Маннит (253,5 г) измельченный струйной Каждуюиэ двух групп таблеток разделямельницей (модель ГЗЯезЫп Кдуо К;К,) в . ют йа две подгруппы. Их помещают в стекчастицы со средним размером 3 мкм, поме лянные бутылки и хранят при ускоренных"0щают в ступку и замешивают водой. Заме- условиях при 40 С, Один набор подгруппшанный маннит просеивают через сито (35 оставляют на 3 месяца в бутылках, закрытыхмеш) и высушивают при 50 С в течение 3 ч. винтовой пробкой, тогда как другой наборВысушенные частицы маннита классифици- подгруппоставляютнаЗмесяца воткрытыхруют путем пропускания через сито(35 меш) 30 бутылках при относительной влажностис полученйем грануляции маннита. Никоран,50,дил(30 г), грануляциюманнита(253,5 г), каль-П р и м е р 5, Состав капсулы, мг(дляций карбоксиметилцеллюлозу (15 г) стеарат одной капсулы):магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовомНикорандил: 10мешке. 35 Маннит . 44Используя одноштамповочную машину . Кальций карбокси(МодельйЕабаЗеИсоК.К.),обоРудован- метилцеллюлоза 5ную плоСкограйными штампами диаметромСалициловая кислота 407 мм, смешанный порошок сжимают при 1,2 Стеарат кальция 1т для изготовления таблеток, каждая весом 40 Итого 100,0. 100 мг;,;,Никорандил(200 г), маннит(380 г; средСравнительные таблетки- изготавлива- ний размер частиц 50 мкм), кальций карбокют при .таких же условиях,"как описано, за сйметилцеллюлозу (100 г), салициловуюисключением того, что вместо измельчен- . кислоту (800 г) и стеарат кальция (20 г) рав-,ных частиц-маннйтз (средний размер 3 мкм) 45 номерйоперемешивают в полиэтиленовомиспользуютнеизйельчейные чматицы ман-. мешке, Смесь обрабатывают в роликовомнита (Средний размер 50 мкм).уплотнителе"и шлаки-классифицируют пу.Каждую:Издвухгрупптаблетокразделя- тем пропускания через сито (10 меш) дляют иа двепбдгруппы. Ихпообещаютв стек- получения гранул.ляннме"бутылки и"хранят в "уСкоренных 50 Гранулы заполняют в твердые желати. условиях при .50 С, Один наббр подгрупп новые капсулы (М 3) с тем, чтобы каждая иэоставлякт "на 10 дней в прйСутствии деси- них содержала 100 мг гранул,канта (силикагель) в бутьглкзх, закрытых Сравнительйые капсулы получают привинтовой пробкой, тогда как другой набор такихжеусловиях;заисключениемтого,чтоподгрупп составляют на 5 дней при относи вместо салициловой кислоты используюттельной влажности 50 в бутыЛках откры- равйое количество частиц маннита(среднийразмер.50 мкм).П р и и е р 4. Состав таблеток, мг (для Каждую из двух групп капсул разделяют .. одной таблетки): нв две подгруппы. Их помещают в стеклянНикорандил 10 ные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 40 С. Один набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, закрытых винтовой пробкой, в присутствии десиканта(силикагель), тогда как другой набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, 5закрытых винтовой пробкой, однако в отсутствии силикагеля.П р и м е р 6. Состав гранул, мг(для 1000мг): 10Никорандил 50Маннит 920Щавелевая кислота 10Кукурузный крахмал 20Итого 1000 15Никорандил (100 г), маннит (1840 г;средний размер частиц 50 мкм) и щавелевую кислоту (20 г) смешивают в смесителевертикального перемещения, например,смесителе ЯЫпадааа, в течение 20 мин и 20замешивают в течение 10 мин после добавления 10%-ной пасты кукурузного крахмала(400 г),Смесь гранулируют в грануляторе типас вибрационным ситом диаметром 1,0 мм, 25Гранулы высушивают в полочной сушилкепри 50 С в течение 4 ч, Высушенные гранулы классифицируют путем пропускания через сито (10 меш).Сравнительные гранулы изготавливают 30при таких же условиях, как и выше, за исключением того, что вместо щавелевой кислоты используют равное количество частицманнита (средний размер 50 мкм).Каждую из двух групп гранул разделяют на две подгруппы, Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренныхусловиях при 40 С втечение 3 месяцев. Первый набор подгрупп оставляют в бутылках,закрцтых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют при относительной влажности 61,5% в открытыхбутылках,П р и м е р 7. Состав таблеток, мг (дляодной таблетки); 45Никорандил 10Маннит74 5Кальций карбоксиметилцеллюлоза 5Фумаровая кислота 10 50Стеарат магния 0,5Игого 100,0Маннит (223,5 г; средний размер частиц50 мкм) помещают в ступку и замещивают сводой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при температуре50 С в течение 3 часов, Высушенные частицы маннита классифицируют путем пропускэния через сито,(35 меш) для получениягрануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 г) кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 г), фумаровую кислоту (30 г) и стеарат магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке,Используя одноштэмповочную машину "Модель йОсада Яео К,К.), оборудованую плоскогранными штампами диаметром 7 мм; смешанный порошок сжимают пр 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо фумаровой кислоты используют равное количество грануляции маннита,Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 50 С. Первый набор подгрупп оставляют на 10 дней в бутылках, закрытых винтовой пробкой, в и рисутствии десиканта (силикагель), тогда как второй набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50 ов открытых бутылках.П р и м е р 8. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):Никорандил 10 Маннит 75,5 Кальций карбоксиметилцеллюлоза. 5 Фумаровая кислота 10 Стеарат магния 0,5 Итого 100,0 Маннит (223,5 г), который был измельчен в струйной мельнице (Модель ЕЯЯезЫп Кдуо К.К,) в частицы со средним размером 3 мкм, помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50 С втечение 3 ч. Высушенные частицы маннита классифициругот путем пропускания через сито (35 меш) для получения грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 г) кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 г), фумаровую кислоту (30 г) и стеарэт магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.Используя одноштамповочную машину 3 Модель ЙОсада Яейо К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях как описано выше, за исключением того, что вместо измельченных частиц маннита и фумаровой кислоты используют неизмельченные частицы маннита (средний размер 50 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонентов. Один набор подгрупп оставляют на 101811401 Таблица 1 дней в присутствии десиканта (силикагеля) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 500 в бутылках открытых.П р и м е р 9. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):Н икорандил 10 Лактоза59 Кукурузный крахмал 10 Сали циловая кислота 20 Стеарат кальция 1 Итого 100,0 Лактозу (177 г), которую измельчали в струйной мельнице (модель РБЯе 1 зЫп Кдуо К,К.) в частицы со средним размером 5 мкм. Помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50 ОС в течение 3 ч, Высушенные частицы лактозы классифицируют путем пропускания через сито(35 меш) для получения грануляции лактозы,Никорандил (30 г), грануляцию лэктозы (177 г), кукурузный крахмал (30 г) салициловую кислоту (60 г) и стеарат кальция (3 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.Используя одноштамповочную таблеточную машину (Модель йОМаба Яейо К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок при 1,2 т сжимают для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо измельченных частиц лактозы и салициловой кислоты используют неизмельченные частицы лактозы (средний размер 100 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонентов. Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренныхусловиях при 50 С, Один набор подгрупп5 оставляют на 10 дней в присутствии дисиканта (силикагель) в бутылках, закрытыхвинтовой пробкой, тогда как другой наборподгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50 О в открытых бутыл 10 ках,Результаты приведены в табл.3, в которой устройчивость таблеток обозначена остаточным количеством никорандила какпроцентное содержание начального веса,15 Предложенный способ получения никорандила обеспечивает повышение стабильности по сравнению с известным способомполучения никорандила, полученный никорандил более устойчив,20 Формула изобретения Способ получения таблеток никорандилапутем смешивания активного вещества с вспомогательным веществом, где в качестве 25 вспомогательного вещества используют маннитилактозу,отличающийся тем,что, с целью повышения стабильности, ингредиенты только измельчают до среднего размера частиц не более чем 10 мкм и добавляют вспо могательное вещество, выбранное из группы,включающей фумаровую кислоту, салициловую кислоту и щавелевую кислоту в количестве не менее чем 0,1 мас.от общей массы,Приоритет по признакам:35 17.12.98- измельчение частиц маннита и лактозы до 3 и 5 мкм;08,07.85 - количество добавляемых кислот не менее 0,1 мас. 7 ь;26,09.85 - добавление фумаровой кисло ты, салициловой кислоты и щавелевой кислоты.10 1811401 Таблица 2 Таблица 3 Составитель А.МодльТехред М.Моргентал Корректор С. Юско Редактор Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул, Гагарина, 101 Заказ 1456 Тираж . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5