Способ получения солей арилсульфониламидоалкиламинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕ Н ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицескихРеотублик(23) Приоритет (31) 101125/ осударственныи комитетСовета Министров СССРпа делам изооретенийи открытий 75 (331 Японияано 30,08,78.Бюллетень М 32 ликования описания 21.0838 3) Опублико45) Лата опу 53) УЛК 547,653, ,107 (088.8) Иностранцы си Хидака, Икуо Мацум( Япония) Иностранная фирма Баниу Фармасьютикад К и иностранцы Хироеси Хидаки, Нобуо(72) Авторы изобретен ирое Лтд"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ЛР ИЛСУЛ ЬФОНИ ЛАМ И ДОЛЛКИЛ АМ НО1 Изобретение относи чен ия солей арилсульф общей формулы20 -00 лы гсх ьфони 1 1 о к спосооу полу- мидоалкиламипов м ЮО С (111),где 1 х имеет указанные значения, с последуюшим удалением, в случае необходимости,5 ацетильной или фталоильной группы, кипячением соответственно с водным растворомщелочи или спиртовым раствором гидразингидрата и выделением целевого продукта ввиде соли.ОРеакцию соединения формулы 11, которое имеет защитную группу, с арилсульфохлоридом формулы 111 ведут смешением,предпочтительно, в присутствии растворителя.Молярное соотношение арилсульфонил 5 хлорида к алифатическому диамину находится, предпочтительно, в пределах 1:2 - 10.Соотношение растворителя к арилсульфонилгалогениду находится, предпочтительно,в пределах 1:1 - 100.Если в реакции используют дегидрогалогенирующий агент, то количество алифатического диамина можно понизить.В качестве растворителя используютск ода-ацетон, вода-эфир, вода-галогенуг дород и т.п. Н (СН,1 х 1 Н, НС 1л, хлорфеппл, толил,мнафтил; КЬО,Мгде 1 х - фенхлор- или бр.-. - 5 - 8,обл, аюгцихтью, которыецин . нафти. противотром бозио могут быть приме ак вносы в меди ен особ получения арилсульфон амидов формулыАг 8 О;:с 1-Р,гс Аг - арил, К - алкил путем взаимодействия арилсульфохлоридов с аминами вводной или водноорганической среде,Однако таким способом не получали соединения формулы 1.С целью получения арилсульфониламидоалкиламинов предлагается способ получениясоединений формулы 1 путем ацилирования диамина формулыХН 2(СН 2)у 11 Н 2 (11)где и имеет указанные значения, или егомоноа цетильного, или монофталоильного про.изводного в водно-органической среде приДегилрогалогенирун)иими агентдмн мо.гут быть органические и неорганические ос.нования, такие как триэтиламин, пирилин,едкая щелочь, окись магния и т.и,Поскольку иолучакнциеся соединения умеренно растворимы в воде, их очищают путем последовательного промывания органи.ческой фазы разбавленным щелочным раст.вором, водой, разбавленной кислотой и водой, а затем удаляют растворитель или сначала удаляют растворитель и указанным порядком промывак)т остаток. Затем для выделения продукта обычными методами удаляют защитную группу.Реакцию соединения формулы 11 без защитной группы, т.е. диаминоалкана с арилсульфохлоридом формулы 11 ведут, смешивая, в присутствии растворителя.Молярное соотношение арилсульфохлорида к алифатическому диамину находитсяв пределах 1:1 - 30, предпочтительно 1;2 в 10,Отношение количества растворителя к2 па рилсульфохлориду, предпочтительно, находится в пределах 1:2 - 200.В качестве растворителя используют алифатические спирты, вода-ацетон, диоксан и25Остаток, полученный после удаления растворителя, обрабатывают обычным методомлля выделения продукта.Соединения формулы со свободной аминогруппой относительно труднорастворимыв воде (умеренно растворимы), поэтому водорастворимые примеси удаляют промыванием водой, а продукт очищают и вылеляютв виде его хлористоводородной соли. Однако, если соединение формулы 1, имеющееацилированную аминогруппу, дезацилируютдля получения соединения со свободной аминогруппой (например, фталимидную группу разлагают гидразингидратом), то труднополностью удалить побочный продукт 1,4-дикетофтллазин с помощью вышеупомянутогопроцесса очистки. В этом случае продукт 4 Оэкстрагируют растворителем, таким как хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п и избытокдиаминоалкана удаляют путем промыванияостатка водой. Побочно образующийся бисацилдиаминоалкан умеренно растворим в во 45де или метаноле. Его отделяют переводомцелевого продукта в растворйму(о хлористоводородную соль.Если в качестве исходного вещества используют лиа 4 иноалкан, то выход целевого продукта ниже, чем в случае когда используют диаминоалкан с защитной группой, Однако использование диаминоалкана без зацитной группы выгодно с точки зрения простоты технологии, меньшего числа ста.дий, а также доСтупности исходных веществ,Получение хлоргилрата 5-фталимилопен. тиламина.32 г (;-фталимидокапроновой кислоты смешивают с 80 мл тионила хлористого и смесь(1)лн(от 1и) к1(и ми(р(.) ех ир, ик(ирекр( Г) (сн н)д( и(Г гзобр:)ного хлрпстго (голроли и зд(ем ндгрсвдк)тч ири температур( кии(иия ( обратным хололильником. После охлаждения смеси пролукт концентрируют и сушат, остаток промывдк)т н-гексаном и растворяют в 100 мл ацетона. Раствор ио каплям прибавляют к раствору 18 г азнда натрия в 5 Р мл воды ири 10 С так, чтобы поддерживать температуру реакции 1015 С, Затем верхний слой смеси отделяют и по каплям прибавляют к 100 мл бензола, нагретого до 60 С, и выдерживак т при 60 С 2 ч до тех пор, пока не прекрагится выделение газообразного азота. Смесь концентрируют до 1/3 объема при пониженном давлении, лобавляют 100 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Водный слой отделяют, концентрируют, высушивают, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 21,6 г (ббо/о) целевого хлоргидрата в виде бесцветных чешуйчатых кристаллов, т.ил, 211 - 213 С.Вычислено, "/а, С 58,09; Н 6.38; М 10,43.С зН 7 М 20 гС.Найдено, /о. С 58,62; Н 6,44; М 10,45.Получение б-ацетамидогсксиламина.50,1 г 1,6-диаминогексдна смешивают с 20 мл воды и 13,2 этила цетата, раствор выдерживают при комнатной температуре 2 дня, воду и этанол отгоняют, остаток перегоняют при пониженном давлении. После отгонки 30 г ,б-диаминогексана в виде фрак. ции с т.кип. 82 - 84 С/12 мм рт.ст. получают 14,9 г (65,8 О/о) целевого амина в виде фракции с т.кип, 170 - 175 С/7 мм рт.ст,Хлоргидрат этого пролукта представляет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т,пл. 142 в 1 С (из этанола),Вычислено, о/О, С 49,35; Н 9,84; Х 14,39С,Н И,ОС.Найдено, /О. С 49,18; Н 10,05; 1 Ч 14,38.Пример 1. 4,8 хлоргидрата 5-фталимидопентиламина сусиендируют в растворе 3,3 г бикарбоната натрия. в 20 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 5 мин и прибавляют 50 мл хлороформа, К раствору добавляют 100 мл хлороформного раствора 5 г 5-бром-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Хлороформный слой отделяют, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют хлороформ, Остаток перекристаллизовывают последовательно из смеси хлороформ-этанол и из 200-кратного объема этанола и получают 7,9 г (96/о) М-(5 -фталимидопентил)-5-бром-нафталинсульфонамида в виде желтых призматических кристаллов, т.пл. 157 в 158 С.Вычислено, о/О. С 55,09; Н 4,22; 1 Ч 5,59.С 2 зН 2 (О 4 Й 48 ВГ.1 ацдецо, %: (., 55,19; 11 4 04; М 5,61, 5 г полученного цафталицсульфоцамида прибавляют к 50 мл этанола и нагревают на водяной (маце 20 мин до растворения. К раствору прибавляют 1 мл 100%-ного гилразингидрата, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1,5 ч, затем концентрируют и сушат. К ос. татку прибавляют 15 мл 2 н. соляной кислоты и. нагревают на кипягцей водяной бане 30 мин. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают горячей водой. Маточник и промывную жидкость смешивяют и к сме. 5 1 Оси прибавляют концентрированный раствор аммиака для образования щелочного раствора. Смесь экстрагируют хлороформом, хло роформный раствор высушивают сульфатом натрия, хлороформ отгоня от и остаток смешивают с 0 7 мл 2 н. соляной кислоты, растворяя его при нагревании. Раствор концентрируют и высушивают. Остаток перекристаллизОвывают из этанола и получают 3,5 г (80%) соединения формулы 1, где Вычислено, %: С 60,45; Н 4,63; М 6,13.Сг зН г,О,М гЯС.Найдено, %: С 60,52; Н 4,44; 1 ч 6,03.18,5 г полученного сульфонамида растворяют в 195 мг горячего этанола и прибавляют 6,1 г 100%-ного гидразингидрата, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают этанолом и растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор последовательно промывают 5%-ным раствором едкого натра и водой и высушивают сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, остаток растворяют в метаноле, концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, отгоняют раствори- тель, продукт церекрцсталлизовывают из эта 50 55 К = 5-бромцафтнл, и = 5, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов, т.пл. 216 --27"С.Вычислено, %: С 44,18; Н 4,94; Ы 6,87, 25СН 1 Я гОЬВгС 1.Найдено,%: С 44,09; Н 4,79; Х 6,85.Пример 2, К водному раствору (71 мл)8,1 г бикарбоната натрия при перемешивании добавляют 13,5 г хлоргидрата 5-фтали 30мидопентилами на, затем последовательноприбавляют 71 мл ацетона и 130 мл ацетонового раствора 11,8 г 5-хлор-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь нагреваютдо 50 С, охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и выливают в500 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают, последовательно промывают 0,2 н,соляной кислотой и водой, высушивают навоздухе, перекристаллизовывают из этанола и получают 19,6 г (95,6%) Я-(5-фта Олимидопецтил) -5- хлорнафталин -1- сульфона мида в виде бесцветных призматическихкристаллов, т.л.43 - 145 С,6пола и иолучакт 112(76,2%) соединения формулы 1, где К: - 5 хло 1 ьцаф 1 цл.1, ц - ,), В инде бЕСцистцЫХ ЧСц 1 уйЧаГЫХ Крцгта,Лсц 1, т.пл. 21021 "С.Вьчислено, "/ (; 49,59; Н 5,55; М 7,71,( 11 1 г 6 1 хО 2 ( 2Найдено, %. С 49,76; Н 5,54; М 7,67, Прим, 11 3. К 24 мл водного раствора 4,74 г 6-ацетамидогексиламина прибавляк 1 т 20 мл эфира, затем при перемешивации по. очередно малыми порциями 6,8 г а-нафта. линсульфохлорида и 4 мл 7,5 н. рас 1 нора едкого натра, смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промыва. ют водой, высушивают сульфатом цатрия, отгоняют хлороформ и получают маслянис. тый остаток. Еоследний растворяктв 50 мл этанола и прибавляют к 120 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 8 ч, охлаждают, концентрированной соляной кислотой доводят рН до 1, концентрируют и высушивают при пониженном давлении. Остаток смешивают с метанолом, нерастворимую неорганичес. кую часть отделяют, затем отгоняют метанол, продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5,7 г (55,5%) сос.кипения фр. мулы 1, где 1( = нафтил, и = 6, в виде бесцветных иглоподобцых кристаллов; т. пл. 158 - 160 С.Вычислено, %: С 56,05; Н 6,75; Х 8,17.Найдено, %: С 56,15; Н 6,69; М 8,15.Пример 4. Аналогично примеру 3, но с использованием 6,8 г д-нафталинсульфохлорида вместо е-нафталинсульфохлорида, получают 5,2 г (5%) соединения формулы 1, где 1( = нафтил, л = 6, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, т.пл. 156 - 157 С.Вычислено, %: С 56,05; Н 6,76; Я 8,17.С Н 11,О,8 С 1.Найдено, %: С 56,08; Н 6,79; М 8,23.Пример 5. Аналогично примеру 3, но с использованием 5,7 г а-толуолсульфохлорида вместо а-нафталинсульфохлорида полу. чают 5,1 г (55,5%) соединения формулы 1, где К = а-толил, л = 6, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, т.пл, 96 - -97 С (изэтаиола-эфира).Вычислено, %: С 50,88; Н 7,56; Я 9,13,СзН г 1 М гО г 5 С 1.Найдено, %: С 51,02; Н 7,46; М 9,42.Пример 6. 6,97 г 1,6-диаминогексана растворяют в 80 мл диоксаиа н к раствору при энергичном перемешивании прибавляют 3,05 г порошкообразного 5-бром.1-нафталинсульфохлорида при комнатной температуре, Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, нагревают 30 мин на кипящей водяной бане и сушат при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нераство. римую часть отфильтровывают и высуши62239) ЗО фор)су си изобретения 35 1 ГИИИ Закс)а 4714 Тираж 559 Г 1 ои и и с гие Филис 11 ПП Гатеит, . , .город, усь 1 роектиая, 4 7лают на воздухе. Продукт раствориот В 200 мл метанола, нагревают и нерастворимый бисацил отфильтровывают. Концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,98 г (4/,) соединения формулы 1, гле К = 5-брочнафтил, и = 6, В Виле Оесцвецх пластинчатых кристаллов, т.пл. 228 229 С.Вычислено, "/о. С 45,56; Н 5,26; Х 6,64.СН сХ аО ЯСВг.Найдено, %: С 45,56; Н 5,22; х 6,68.При,сер 7. Аналогично примеру б, но используя 2,61 г 5-хлор-нафталинсульфохлорида вместо 5-бром-нафталинсульфохлорида, получают 2,3 г (61%) соединения формулы 1, где К = 5-хлорнафтил, сс = 6, В виде оесцветных иглоподобных кристаллов, т.7. 219"С. Вычислено ,о. С 50,92; Н 5,88; М 7,43.Найлеги), ",: С 51,02; 1-1 5,83; М 7,43.Г 1/сс.сер А 2 г 1,7-лпдминогептана растворяк)т В 70 мл лиоксдна и к раствору нри энергичном ере)енива 1 ии добавляют 0,8 г 5-орсм- сфталинсугьф)хсорида. Смесь перемешивают нри комнатной температуре 1 ч и нагреваот 30 мин на кннягцей водяной ОД.СТВОРИЕГЬ ОТОН 5 ЮТ И К ОСТСТКУ нрНбав.якт волу, нерасгворимую часть отфильтровывдк)т, промьВдОт Водой, ралворяют в мегаоле, д нерастворимый бисацнл ОтфльтрОВыв 10 т. КонцентрирОВднОЙ сс,15 - ной кислотой доводят рН рд твора ло 2, коцентрирукт н высушивакт. Остаток про:,ывдк)т Водой, сушат, перекрпсталлизонывают з этаНлдполучакг 0,8 г (70,2,о) соединения формусы . гле К =- 5-Оромнсфгл.1, п = 7, в виде бесцветных пгастнчдтых кристаллов, т.пл. 20 с 210 С. Вычислено, "/,: С 46,85; Н 5,55; Х 6,43.С НМ,О,ЯВгС,Найдено, оса: С 46,75: Н 5,51; М 6,39./У/сс,се/ 9. 3,7 г 1,8-лидмннооктана растВоряют в 100 чл лиоксанд и к раствору нри энеричном неремешпваннп при комнатной емпературе прибавляют 1,55 г порошкообразного 5-бром-ндфталинсусьфонигх;орила. Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, нагревак)т 30 мпн на кипянгей водяной бане, концентрируют и высушивают. Остаток смешивают с водой, нераствормую часть фильтруют, промывак)т водой н высушивают на воздухе, Продукт смешивают с 200 мл метанола, смесь нагревают ри температуре кипения с Обратным холодил,Нкоч 30 чпн, д нерастворичый бисдцил офлы Овывдют н орячеч состоянии, Мечный рдлвор обрабатывают активировднным углеч и 2 и. соляной кислотой ловолят р 1 до 2. Смесь когцентрруОт и высушВд 8ют. Остаток перекристаллизовывают из этанла и получают 1,5 г (66%) соединения формулы 1, где К = 5-бромнафтил, и = 8, в иле бесцветных пластинчатых кристаллов, 5 т.м. 216 - 217 С.Вычислено, /о С 48,06; Н 5,83; М 6,23С 18 Н гбО с ВгС 1.Найдено, %. С 48,09; Н 5,86; М 6,21.Пример /О. 6,64 г 1,8-лпаминооктана раставоряют в 120 мл диоксана и к раствору при энергичном перемешивании при комнатной температуре добавляют 2,11 г сг-хлорбензолсульфохлорида. Смесь перемешивают 1 ч и нагревают на кипящей водяной бане 30 мин, затем концентрируют и высушивают. Оста,ток смешивают с водой, нерастворимуючасть фильтруют и промывают водой. Продукт л спенлируют в воле и концентрированной соляной кислотой доводят рН суспензии ло 2. Смесь нагревают на кипяцей водяной бане и ерастворимый бис;.н, отфильтровыВают в горячем состоянии. Маточный раствор концентрируют, высушивают, остаток перекристаллизовывают из 5-кратного количества воды, а затем из смеси этанол-изопропиловый эфир и получают 1,6 г (45%) 25 соединения формулы 1, где К = и-хлорфенил, и = 8, в виде бесцветных пластинчатьх кристаллов, т.пл. 188200 С.Вычислено, %: С 47,32; Н 6,81; х 7,85.СН гО г с 8( 1.Найдено, %. С 47,40; Н 6,81; М 7,84. Способ получения солей арилсульфониламилоалкиламинов формулыКЯО ХН (СН )ХН с НС (1),ле К - фенил, хлорфенил, толил, нафтил,хлор- илн Оромнафтил;и 5 - -8,ст,сясссосссссгсея тем, что алифатический лидми форму,ыХН е(СН р)ч Х Ни (11)ле и имеет указанные значения, или егомоноацетильное, или монофталоильное производное ацилируют в водно-органическойсреде при 20 в 100 С дрилсульфонилхлорилом формулыЮ О аС (111),гле К имеет указанные значения, с послелуогцим удалением, в случае необходимости,ацетильной или фталоильной группы кипя.чснием соответственно с водным растворомцело и илп спиртовым раствором гидразингилратд и выделением целевого продукта вНИЛЕ СОЛИ,Источники информации, принятые во вни.чание при экспертизе:1. 1 убен-Вейль. Методы органической кичин. М ГХИ, 1963, т. 2, с. 652.