Способ получения соединений эритромициламина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАУИН 1 У Саоз СоеетеинхСоцладистнчесааРеспублик(51) М. К 07 3/00 ауаставй юиатпВаватв Мкиипр 0 СССдекан кзвбретвейа вткрапмй .(088.8) Ь) Дат опубликован исаиии 29.12. 7 ИностранецЭрик Вищсмнт Великобритания)(72) Автор изобретены Иностранная фирмаЛилии Индастриз Лннитедф (Великобритания)(Щ Заявитель ИНЕНИЙ ЭРИТРОМИОИЛАМИНА 64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретеванню способамакролидноэритроми пи е относится к усоверполучения аминопрон антибиотика эрнтромн аминов,шенствазводныхцнна -лнчества платинового катализатора и значительны продолжительность процесса.Не приводит к желаемому результату ипопмтка вести восстановление оксима эритромнцина комплексными гндрндами, например ЙаВНЦелью изобретения является усовершенствование способа получения эрнтромнцнламинов за счет исключения указанных недостатков,Согласно н способ получения эритромнцилтановлением токсина эритромипн. м в присутствии платинового какеми указанного способа являдимость использования высокогодорода, применение большого ко 0 а,е й н й являются разют атом водорода и амино1 означа- Ватом водоро И Й - кладиносилр ными илн оксикал; пуе Известен аминов восс на водородо тализатора. Недос тат ются необхо давления во"Н Н и выделяютпримере 1.При мхрома в 7 мцинковой пыпритертой пр переходныхак УЪ Ф 2 ЗО т вйдено,%: 37 68 2 Вычислено,Пример цинв А в 20 мл 260 мл окиси пл дв 4,2 кг/см 2 в 0,7 г эритромици мере 4.1,0 етвн 9,34; М 3,8 ина тромиют нвдводороляют о в при,6 ола гидриру ны при давлении ние 24 ч. Выд нв Л, как описаати Пример 2.5 цинв А восствнввливв ристого ванадия, полу нием ванвдвта аммони г оксима эритромираствором двухло емого восстановлеамальгвмой цинка,К - дезозвминилрвдикал,Ь получают восстановлением оксима эритромицилвминв формулы Ц фе Восстановление оксима до иминопроизводного осуществляют ионамиметвллов, например, такими кСР ит,д.Промежуточный имин превращают в целевой .продукт действием комплексных гидридов, например боргидридвми калия или натрия, в также водородом в присутствии ката- З лизаторов (платина, пвллвдий, родий или рутений) илипосредством восстановления электроположительными метвллами, Реакция восстановления промежуточного иминв комплексными гидридами, по всей видимости, явля ется стереонвправленной, твк как в резул тате не происходит образования эпиизомеровэритромициламинов А и В.П р и м е р 1. К раствору 5 г оксима эритромицина А и 10 г ацетат аммония в 50 мл метанола прибавляют в атмосфере азота йри перемешивании 10 мл 15%-ного водного раствора треххлористого титвнв до устойчивой окраски. Смесь перемешивают 5 мин и продукт извлекают эфиром. Эфир 5 ный раствор высушивают и затем упариввют. Получвют 4,8 г ймина.Н С 60,58; Н 9,30 И 3,61,С 0 где Я означает группу 40 Н,,К, й и К имеют уквзанные значения,Ьдо имина формулы Ц, где К означает группу зф КН, с последующим превращениемпромежуточного иминв в вмин формулы 1,Перечень всех. соединений, получаемыхпо данному способу, представлен в таблице. продукт реакции, квк описано вПолучают 4,6 г имина,е р 3, Раствор 2 г хлорногол воды добавляют к смеси 0,4 гли и 1,5 мл ртути в трубке собкой. После перемешиваниялубой раствор, содержвщий хлорис ый хром.К полученному раствору добввляют 0,3 гоксима эритромицина А в 15 мл метанолаи перемешивают 30 мин, 0,27 г.иминв выделяют, квк описано в примере 1.П р и м е р 4. К 2 г имина эритромицинв А в 20 мл,метвнолв добавляют 50 мгборгидридв натрия, перемешивают 30 мин прикомнатной температуре, затем доводят рН реакционной смеси до 2,5 добавлением 2 н,НСВ и перемешивают еще в течение 5 мин.Реакционную смесь разбавляют водой и экстрвгируют хлористым метиленом последовательно при рН 6,0; 7,0; 8,0; 9,0; 10,0 и11,0, Экстракты, содержащие эритромициламин А, объединяют, высушивают и упвривают. Остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1,3 г (65% от теоретически возможного) продукта, т, пл, 125-127 оС,884778,5При использовании в качестве катализатора паплвдия нв угле выход эритромициламина А составляет 0,65 г.П р и м е р 6. 1 г нмина эритромицина А в 20 мл эфира восстанавливают 4 гвмщьгамированной алюминиевой фольги втечение 2 ч. Собввпяют в реакционную смесь безводный сульфат магния, раствор фильтруют щ упвриввют, Зритромиципвмин А выдепяют, как описано в примере 4. Получают0,72 г продукта.П р и м е р 7, К раствору 0,001 моли оксима эритромицинв А в 10 мп метвнопадобавляют 0,001 мопя фосфорномолнбденовой кислоты и 0,002 моля ф -мерквптоэтвнопв. Затем добавляют 0,01 моля боргидрида натрия и попученный голубой раст- вор перемешивают 1 ч, Амин выделяют градиентной экстракцией, квк описано в примере 4. Попучщот 0,65 г продукта, т. цп.125 127 оС где К и К явпяются раэпичными и означают атом водорода или вмн-ногруппуР - атом водорода нпи оксигруппв;й - клвдиносилрадикал;Р - дезозаминилрадикап, восстановлениеноксимв эритромиципамина общей Формулы ф О где й означает группу =ИОН;1, Р и Й указанные значения,с йоследующим выделением цепевого прэ.дукта известными приемамн, о т л и ч ею щ и й с я тем, чу, с цепью упрощенияпроцесса, оксим формупы ц цуедввритепьнопревращают в имин формулы Я, где й означает группу КН, с помощью переходных металлов с поспедующим восстановпением промежуточного иминв,2. Способ по п, 1, о т и и чс я тем, что в качестве ионов пеметаллов испопьзуют, например, Т 1й обрете ни 1, Способ п цилвминв общ Сния соединений эриформулы Т ающнйреходныхЭ .ЧФ 2 СэЗ,Способпоп, 1,отпи с я тем, что восстановление впяют комппексными гидрндвми в присутствии катализаторов и попожнтепьными метвлпвми,чающиймина осущесе водородом и эпектро Составитель Б, Черно ктор Т, Цевятко Техред А. Богдан КоЕ 4624/720 Тираж 553 ЦНИИПИ Государственного комитет по делам изобретений 113035, Москва, Ж, Рву