Способ получения антиглаукомного средства

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК(19)К 31/135, 9/О ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНОГО СРЕДСТВА(57) Изобретение отнименно офтальмологи КОМИЯ АНТИГЛосится к мед не, а вески стабилизато ом буфере. Затем а гидротартрат идо имости раствора г ляной кислоты рН чения 6,5-7,5. Ра .фильтрования чер ров растворяют в растворяют адребавлением при неидроокиси натрия раствора доводят теор стерилизуют еэ бактериальные, борат налин обход или со до эн путем(71) Московская медицинская академия иИ,М. Сеченова(56) Патент ГДР В 150694, кл. А 61 К 47/О1981,Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производства лекарственных препаратов.Целью изобретения является повышение стабильности адреналина в растворе с нейтральным значением рН 6,5-7,5 в процессе хранения.Цель достигается тем, что при получении раствора адреналина путем растворения его в боратном буфере, содержащем композицию антиоксидантов, и стерилизации в качесве стабилизаторов используют смесь веществ в количестве 0,12-0,67 от ,веса раствора при следующих соотношениях компонентов в смеси, мас.:рутин . 8-15 трилон 6 8 - 10 ацетилцистеин остальное Количества добавляемых стабилизаторов обусловлены темчто при выбранных количествах и соотношениях стабилизаторы присутствуют в растворе в следующих концентрациях: рутин 0,01-0,10, ацетилцистеин 0,10-0,50, трилон Б 0,01-0,07. Цель - повышение стабильности раствора при хранении.Сущность изобретения: адреналина гидротартрзт растворяют в нейтральном боратном буфере, содержащем смесь рутина, трилона Б, ацетилцистеина в количестве 0,12 - 0,67 от веса раствора при следующем соотношении компонентов в смеси, вес,: рутин 8 - 15; т трилон Б 8 - 10; ацетилцистеин остальное. Полученный раствор фильтруют и стерилиэуют, Положительный эффект: раствор стабилен в течение 2-х лет хранения. При содержании в растворе рутина менее 0,01, трилона Б менее 0,01, ацетилцистеина менее 0,10 антиокислительная активность смеси стабилизаторов значительно снижается. Для рутина концентрация 0,10 является максимально возможной в данном растворе иэ-за его плохой растворимости, трилон Б в концентрации свыше 0,07 выступает уже не как антиоксидант, а как прооксидант, усиливая деструкцию адреналина, Что касается ацетилцистеина, то дальнейшее увеличение его концентрации в растворе свыше 0,5 не сопровождается изменением стабилизирующего действия,Способ осуществляют следующим образом, 1819613фильтры, в асептических условиях разливают в стерильные флаконы иэ нейтрального стекла и укупоривают резиновыми пробками под обкатку,Конкретно получение раствора адреналина предлагаемым способом иллюстрируется следующими примерами:Пример 1.1. В 1 лборатногобуфера, содержащего. 5 г борной кислоты и 15 г натрия тетрабората, растворяют ОЛО г трилона Б, 0,10 г.рутина и 1.0 г ацетилцистеина при перемешивании механической мешалкой, (Стабилизаторы добавлены в количестве 0,12 от веса раствора при соотношении рутин;трилон Б:ацетилцистеин - 8:8;84)2. В полученный раствор добавляют 10,0 г адреналина гидротартрата.3. Добавлением 1 М раствора гидроокиси натрия или соляной кислоты устанавливают рН=6,5.4. Растворфильтруют через фильтр МФАВладипор (диаметр пор 0;22 мкм) под разряжением 0,5 атм.5. В асептических условиях раствор разливают в стерильные флаконы емкостью 5 мл, укупоривают резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками,.П р и м е р 2, 1, В 1 л. боратного буфера, содержащего 5 г борной кислоты и 15 г тетрабората натрия, растворяют 0,7 г трилона Б, 1,0 г рутина и 5,0 г ацетилцистеина при перемешивании механической мешалкой. (Стабилизаторы добавлены в количестве 0,67 от веса раствора при соотношении рутин:трилон Б;ацетилцистеин - 15:10:75).2, В полученный раствор добавляют 10,0 г адреналина гидротартрата.3. Добавлением 1 М раствора гидроокиси натрия или соляной кислоты устанавливают рН=7,5.4. Раствор фильтруют через фильтр МФАВладипор (диаметр пор 0,22 мкм) под разряжением 0,5 атм,5. В асептических условиях раствор разливают в стерильные флаконы емкостью 5 мл, укупоривают резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками,Применение предложенных стабилизаторов позволяет получать 1,0 растворы адреналина, устойчивые к окислению при нейтральных значениях рН среды 6,5-7,5. Такие растворы комфортны для глаз, По сравнению с кислыми растворами уменьшается степень диссоциации адреналина (рК;45), Соотношение содержания молекулярного адреналина при рН.5 и 5,0 равно 200:1. Молекулярная форма адреналиназначительно легче абсорбируется тканямиглаз и быстрее достигает рецепторов, 5 Препятствуя свободнорадикальному. окислению, выбранные стабилизаторы вотличие от солей сернистых кислот не вступают в химическое взаимодействие с адреналином. Это позволяет избежать 10 первоначального сверхдозирования препарата, что уменьшает воэможность возникновения побочных эффектов.Стабильность растворов адреналинагидротартрата, полученных предложенным 15 способом, подтверждается результатамианализов растворов на различных срокаххранения (таблица 1).Для сравнения приводится характеристика 1 растворов адреналина гидротарт рата с различными комбинациямиантиоксидантов через 12 месяцев "ускоренного старения" при 40 С (таблица 2).Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получать 1- 25 ные растворы адреналина гидротартрата снейтральным значением рН 6,5-7,5, стабильные в течение 2-х лет хранения.По длительности и глубине гипотензивного действия при глаукоме 1-ные раство ры адреналина значительно превосходят0,18-ные растворы адреналина гидротартрата (базовый объект). Использование0,18-ных растворов требует специальнойсхемы введения: 10 капель раствора по 2 35 капли через 1 мин, что неудобно для медицинского персонала и вызывает большиепотери избыточного раствора в носослезном канале.Формула изобретения 40 Способ получения антиглаукомногосредства путем растворения адреналинагидротартрата в боратном буфере, содержащем стабилизаторы, с последующей фильтрацией и стерилизацией, отл и ч а ю щи й с я тем, что, с целью повышения стабильности при устранении раздражающего действия, устанавливают рН раствора 6,5-7,5,.а вкачестве стабилизаторов используют смесьрутина, трилона Б. ацетилцистеина в коли честве 0,12-0,67 от массы раствора приследующем соотношении компонентов всмеси. мас,:рутин 8 - 15;трилон Б 8-10;55 ацетилцистеин . остальное.1819613 Таблица 1 Характеристика доброкачественности 1-ных растворов адренэлинэ гидротартрата, полученных предложенным способом .створы хранили в условиях "ускоренного старения" при 40 С. аблиц налйна гидротартрата с различны"ускоренного старения" (40 С). Сравнительная харак ми композициями истикэ 1 -н иоксидантов растворов а рез 12 меся нтиоксидэнты их концентраия в растворе одержание адреналинаг тв аство ев р аствора исх. 12 мес исх име ы 1 и И смот и в таб лтый 0,96Желты Бесцве То Составитель Е,Чайковская Редактор С.Кулакова Техред М,Моргентал Корректор Н,МилюковПоказатели качества эство в исхо ных и че ез 12 меся ев х анения Через 12 месяцев хранения растворы приобрели темно-коричневую окраску. Их уже не анализировали.