Способ получения

293338 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК П А ТЕ Н ТУ Сока Советских Социалистически",РеспубликЗависимый от патента Хо МПК С 07 с 103,аявлено 02,11.1968 (лв 1215805 2 иорптет 09.11,1967, ОЗЛ.1967 ц 12.Х 11.1967, Мо 1954,67 Ло 6439,167 Ло 17435(67, Швейцария Комитет по дела 1 зобретении и открытпри Совете МинистраСССР БОЛЛЕтСНЬ Ло нця 9,1.1971 ДК 547,964.0 (088.8) Опубликовано 15.1.1971, Дата опубликования опц Авторцзобре ешя 11 ностр а цец Лео Геллер цвцая Рсспублша Г 11 цостраццая фирмаЦИБА АГ (Швейцария)г 1(Федер ацц Заяв 1 п;л ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНОАКТИВНЪХ СОЕДИН ЕН И ЙИз вестетропноактадрецокорцзводныхкислых цоца или порастворе.действияго, некотомогут выз а .г Р Озл-,30 1 способ получешя адренокортикоивцых соединений взаимодействием тикотропных пептидов или их прос солью полимера щелочных илц лиамипокислот, например протамцлиглутаминовых кислот, в водном Продление при длительном сроке оедицеций незначительно, кроме торце из изготовленных соединений .вать аллергию. 10 1-1 айдсно, гто значительно продлевают адрецокортикотропное действие прц одновременной хорошей совместимости, если изготовлять соедиения адрецокортикотропнодействующих 15 пептидов при ггомощи полифосфорных кислот ь среднем по меньшей мере с 7 атомами фосфора или при помощи их солей.Предметом изобретения является способ пол чеция ад 1 сцоко 1 тикот 1 опноактивных соеди цсццй взаимодействием адрецокортикотропных пептидов или их производных с полифосфор ыми кислотами (коцдснсационными продуктами фосфорных кислот), имеющими в среднем по меньшей мере 7 атомов фосфора, или 25 с их солями. Процесс ведут в водном растворе при р 11 5 - 7,8, предпочтителыю 6 - 7. Применяют полифосфаты общей формулы Прц этой реакции обмена получается трудцорастворимое соединение пептида с полифосфорцой кислотой цли мцогоатомным фосфатом, которое оказывает замедленное влияние.Как соли полифосфорных кислот годятся растворимые в воде соли, например соли щелочного металла (натрия или калия), Возможно, что имеются полифосфорные кислоты в форме прямолинецных или разветвленных цепей (полифосфаты сетчатого строения), например известные под маркой Йа)топ или Роугоп продукты фирмы И. А. Бенкисер, ;1 удвцгсгафен, с общей структурой Хап-,.гРОап 1, где средняя степень конденсации и =7 в 10000, особенно 7 в 10.Как адрецокортцкотропнодействующие пеппды нужно назвать, например, естественные 1;ортцкотропины, р-кортикотропиц (и соответствующие синтетические пептиды с той же самой последовательностью аминокислот), а 1 акке спитегцческие пептиды с сокращенной цли измененной, ввиду отдельных аминокис,тот, последовательностью аминокислот. Мож;о отщепцть от карбоксильного коцца естествснного АКТГ аминокислоты примерно до 16-й х;-термнцально 11 ам;нокцслоты без цол.цой потери АКТГ-активности. Х-Термиальцая последовательность имеет предпочтительно по меньшей мере 18 аминокислот. Послед.яя аминокислота (С-терминальная) может293338 10 15 20 25 35 30 40 Предмет изобретения 45 50 55 Составитель А. АкимоваРедактор Л. Г. Герасимова Техрсд А. А. Камышникова Корректор В. И, Жолудева Заказ 78217 Изд. М 334 Тираж 473 Подписное1 НИИПИ Комитета ио дедам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, 1 аушскан иа 6., д. 4,5 Сапунова, 2 Типог 1 и 1 фи,ар. быть амидирована или этерифицировапа в сложный эфир. Отдельные аминокислоты могут быть заменены другими. Так, например, можно заменить остатки серина, серинт и (или) серина глицином или аланином, тирозина может быть заменен фенплаланипом, метионина норвалином, лейцином, норлейцином или я-авиномасляной кислотой, глутаминовая кислотат - глутамипом, арпщинт,тз орнитипом или лизином. Аминокислоты в положении 25 могут быть заменены валином, первая аминокислота, серинт - пролином, треониом пли другими авпшокислотами (или ее совсем пет, или перед ней могу находиться остатки других аминокислот). Возможно, что отдельные аминокислоты, прежде всего первая аминокислота, имеются в Р-форме, вместо естественной 1.-формы. Например, первая аминокислота может представить собой Р-алании, Р-треонин, Р-пролин. Первой Х-терминальной аминокислотой является, в частности, серии. Кроме естественного Д-кортикотропина как АКТГ-действующие пептиды изобретения принимаются во внимание прежде всего пептпды, имеющие цепь аминокислот с 18 - 28 аминокислотами, прежде всего 18 - 25, начиная с афишного конца Д-кортикотропина, и в данном случае отклоняющий состав аминокислот или отклоняющую конфигурацию, в частности Р-конфигурацию первои аминокислоты, далее принимаются в соображение амиды этих пептидов, особенно С-термгшальпый, незахещенный амид.Реакцию обмена пептидов с полифосфатом проводят в водном растворе при комнатной температуре. Вместо свободного пептида можно применить таки(е его кислотно-аддитивные соли. Величина рН суспензии должна составлять от 5 до 7,8, предпочтительно 6 - 7. Суспензия может содержать также примеси, например средства для консервирования или стабилизации препаратов.Г 1 ример 1. Раствор 1,0 лг гексаацетата р 1 - аф-кортикотропина и 9,0 лг хлористого натрия в 0,5 лл дистиллированной воды размешивают с раствором 2 лг полифосфата натрия ба 1 доп У в 0,5 лл дистиллированной воды. Полученная суспензия имеет следующий состав, лг:гексаацетат Дт в -4-кортикотропина 1,0 полифосфат натрия ба 1 доп М 2,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 Суспензия имеет величину рН 6,9.П р и м е р 2. Таким же образом, как описано в примере 1, изготовляют суспензию сле дующего состава, мг: ГЕКСаацЕтат З 1 в 4-КОртИКОтрОПИНа 1,0 полифосфат натрия Оа 1 доп 322 2,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 лл Величина рН суспензии составляет 5,9.П р и м е р 3. Таким же образом, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следующего состава, лг;гексаацетат 31 а-кортикотропина 1,0 Роутоп В 12 1,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 мл Величина рН суспензии составляет 5,9.П р и м е р 4. Так же, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следукяцего состава, лг:ГЕКСаацЕтат Р 1-а 4-КОртИКОтрОПИНа 1,0 Са 1 ооп 188 1,0 хлористый натрий 9,0 дистиллированная вода 1,0 мл Величина рН суспензии составляет 5,9, П р и м е р 5. Так же, как описано в примере 1, изготовляют суспензию следующего состава, лг:Р-сер 1-лизтт,тв-рт 1 а-корти(отропинлиз 1 в- амид 0,16 а 1 оп М 2,0 хлористый натрий 2,0 бензиловый спирт 10,0 дистиллированная вода 1,0 л 1 л Пример 6. Так же, как описано в приме. ре 1, изготовляют суспензию следуюгцего состава, мг:Р-сер 1-Дт - 23-кортикотропин-тирваамид 0,5Саакоп 322 1,0 хлористый натрий 2,0 бензиловый спирт 10,0 дистиллированная вода 1,0 лл 1. Способ получения адренокортикотропноактивных соединений взаимодействием адренокортикотропных пептидов или их производных с кокплексообразуощей солью, отличаю- иийся тем, что в качестве последней используют полифосфорные кислоты, содеря(ащие по меньшей мере 7 атомов фосфора, или их соли,2. Способ по п. 1, отличаюи 1 ийся тем, что применяют полифосфаты общей формулыМни з 2 Р нО,)и+13. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся тем, чпго процесс ведут в водном растворе при рН 5 - 7,8, предпочтительно 6 - 7.