Способ получения эмульсии, способнойпереносить кислород

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскик Социалистических Респубпик(23) Приоритет - (32) 03. 02. 76 Государственный комитет СССР оо делам июбретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма фДзе Грин Кросс Корпорейшн"(54); СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭМУЛЬСИИ, СПОСОБНОЙ ПЕРЕНОСИТЬ КИСЛОРОД Изобретение относится к медицинской промышленности и касается получения эмульсии, способной переноситькислород, которая может быть использована в качестве заменителя кровиу млекопитающих и в качестве жидкости для перфузии при сохранении внутренних органов, подлежащих трансплантации,10Известен способ получения эмульсии, способной переносить кислород,путем эмулъгирования перфторуглеродного соединения в Физиологическиприемлемой среде с размером частиц0,05-0,3 )и 1).15Однако эмульсия, полученная известным способом, недостаточно стабильна при хранении, изменяется размер частиц.Цель изобретения - увеличение 20стабильности при хранении без изменения размера частиц.Эта цель достигается тем, чтосмешивают гомогенно 40-50(вес//объем) суммарного количества (А)по крайней мере одного перфторуглеродного соединения С -С, выбранногоиз группы, содержащей перфтордекалин,перфторметилдекалин, перфторалкилтетрагидрофуран С и перфторалкил тетрагидрофуран С 6 и (В) по крайнеймере одного перфтортретичного аминаСд-С , выбранного из группы, содержащей перфтор й,й-дибутилметиламин,перфтор к,й-диэтилгексиламин, перфтортрипропиламин, перфтор й,к-диэтилциклогексиламин и перфтор-й-алкилпиперидин С -Сь, 2,0-5,0 (вес//объем) полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, имеющего молекулярный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, имеющего молекулярный вес 3500, 0,1 -1,0 (вес/объем) йосфолипидов яичногожелтка или соевых фосфолипидов и0,004-0,1 (вес/объем) по крайнеймере одной жирной кислоты, выбранной из группы, содержащей жирныекислты С,д и Со их физиологическиприемные соли и моноглнцериды, присоотношении указанного перфторуглеродного соединения (А) к перфтортрет.-амину (В) 97-72:8-28 по весу сукаэанной физиологически приемлемойводной среде, затем эмульгируют инжектированием при температуре дно55 С и давлением 100-500 кг/см Кроме того, перфтор -К-алкилпипеРидин С 4,-Со представляет собой и-пен19 20Т а,б л и ц а 797546 Предложенная 87 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10100 10/10 10/10 9/10 9/10 9/10115 10/10 9/10 8/10 8/10 7/10 135 132 9/10 8/10 б/10 б/10 б/10152 б/10 4/10 3/10 3/10 1/10 Известная 87 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 100 10/10 10/10 9/10 9/10 9/10 131 115 10/10 9/10 9/10 7/10 7/10 132 9/10 8/10 7/10 б/10 5/10 152 7/10 б/10 4/10 3/10 1/10 Формула изобретения 1. Способ получения эмульсии, способной переносить кислород, путем 40 эмульгирования перфторуглерофного соединения в физиологически йриемлемой среде с размером частиц 0,05- 0,3 у , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения стабиль-ности при хранении без изменения размера частиц, смешивают гомогенно 40-50 (вес/объем) суммарного коли" чества (А) по крайней мере одного перфторуглеродного соединения С-С выбранного из группы, содЕржащей перфтордекалин, перфторметилдекалин, перфторалкилтетрагидрофуран С и перфторалкилтетрагидрофуран Сб и (В), по крайней мере одного перфтортретичного амина С -С, выбранного из И группы, содержащей перфтор М,й-дибутилметиламин, перфтор й,й-диэтилгек.4 силамин, перфтортрипропиламин, перЪтор М,В-диэтилциклогексиламин и перфтор-й-алкилпиперндин С,-С, 2,0- 46 5,0 (вес/объем) полноксиэтиленполиоксипропиленового сополнмера, имеющего молекулярный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, име" ющего молекулярный вес 3500, 0,1-1,0 Ьц(вес/объем) фосфолипидов яичного желтка или соевых фосфолипидов и 0,0040,1 (вес/объем) по крайней мереодной жирной кислоты, выбранной изгруппы, содержащей жирные кислоты Си Сз их физиологически приемлемые2соли и моноглицериды, при соотношенииуказанного перфторуглеродного соединения (А) к перфтортрет-амину (В)92-72,"8-28 по весу с указанной физиологически приемлемой водной среде,затем эмульгируют инжектированиемпри температуре до 55 С и давлением100-500 кг/см.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что перфтор-й-алкилпиперидин С-Сб представляет собойй-пентилпиперидин.3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что физиологическиприемлемая водная среда представляетсобой воду, лактатный раствор Рингераили раствор Рингера, содержащий глюкозу,4. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют соединение, представляющее собой соль щелочного металла жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты,Заказ 9523/80 Тираж 696 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССРФилиал ППП "Патентф, г,ужгород, ул.Проектная,4 миристиновой кислоты, пальмнтиновой кислоты, стеариновой кислоты, беге- новой кислоты, пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты, причем щелочным металлом является калий.55. Способ по п.1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что соединение жирной кислоты представляет собой моногли- . церид жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кисло-ты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты,пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты,линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.6. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что эмульсию готовятизотоничной по отношению к крови путем добавления плазмы или вещества,способствукваего увеличению объемаплазмы, - гидроксиэтилкрахмала, модифицированного желатина или декстрана.Источники инаормации,принятые во внимание при экспертизе,1. Заявка Японии 22612,кл. В 01 Г,1973.тилпиперидин А, физиологически приемлемая водная среда представляет собой воду, лактатный раствор Рингера илй раствор Рингера, содержащий глюкозу.Кроме того испбльзуют соединение 5,жирной кислоты, представляющее собойсоль щелочного металла, выбранной изкаприловой кислоты, каприновой кисло-ты,лауриновой кислоты, миристиновойкислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты,пальмитолевой кислоты, олеиновойкислоты, линолевоа кислоты и арахидоновой кислоты, причем щелочнымметаллом является калий.5Соединение жирной кислоты представляет собой моноглицерид жирнойкислоты, выбранной из каприловойкислоты, каприновой кислоты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, паль.митолевой кислоты,олеиновой кислоты,линолевой кислоты и арахидоновойкислоты,А эмульсию готовят изотоничной 5по отношению к крови путем добавления плазмыили вещества, способствующего увеличению объема плазмы,-гидроксиэтилкрахмала, модифицированногожелатина или декстрана.Эмульсию получают в Физиологически приемлемой водной среде перфторуглеродного соединения, способногопереносить кислород, размер частицкоторого составляет от около 0,05до 0,3 Р , которая включает по крайней мере одно перфторуглеродиое соединение, содержащее 9-11 атомов углерода, выбранное из группы, состоящейиз перфтордекалина, перфторметилдекалииа, перфторалкилциклогексанов, содержащих от 3 до 5 атомов углерода валкильной цепи, перфторалкилтетрагидрофуранов, содержащих рт 5 до 7 ато-,мов углерода в алкильной цепи, перФторалкилтетрагидропиранов, содержащих от 4 до б атомов в алкильной цепи, перфторалканов, содержащих от9 до 11 углеродных атомов, по крайнеймере, один перфторированный третичный амин, содержащий от 9 до 11 угле- уродных атомов, выбранный из группы,состоящей из перфторированных третичных алкиламинов, содержащих от 9 до11 атомов углерода, перфторированных1-алкилпиперидинов, содержащих от 4до б атомов углерода в алкильной цепи, и перфторированных М-алкилморфолинов, содержащих от 5 до 7 атомовуглерода в алкильной цепи, неионноеповерхностно-активное вещество с вы"соким молекулярным весом, который ф 9меняется от около 2000 до 20000,фосфо.липиды и, по крайней мере, одно соединение жирной кислоты, выбранное изгруппы, состоящей из жирных кислот,содержащих от 8 до 22 атомов углеро да, их фармацевтически приемле солей и их моноглицеридов, причем соотношение указанного перфторуглеродного соединения и укаэанного перфто рированного третичного амина составляет 95-50 к 5-50 по весу.Поверхностно-активное неионное вещество имеет молекулярный вес от 2000 до 20000 и включает сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена, простые полиоксиалкиловые эфиры и полиоксиэтиленалкилариловые эфиры. Концентрация поверхностно-активного вещества в эмульсии составляет от 2,0 до около 5,0 и предпочтительно от 3,0 до 3,5 (вес/объем).Примерами перфторуглеродов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, являются перфторциклоалканы или перфторалкилциклоалканы, которые включают, например, перфторированные СЗ 5 -алкилциклогексаны. такие кам перфторметилпропилциклогексан, перфторбутилциклогексан,перфтортриметилциклогексан, перфторэтнлпропилциклогексан, перфтордекалин и перфторметилдекалин, перфторированный С, алкилтетрагидропиран, такой как йерфторгексилтетрагидропиран, перфторированные С 7 алкилтетрагидрофураны, такие как перфторпентилтетрагидрофуран, перфторгексилтетрагидрофуран, и перфторгептилтетрагидрофуран, и перфторалканы, содержащие от 9 до 11 атомов углерода, такие как перфторнонан и перфтордекан.Примерами перфторированных третичных аминов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, является перфторированные третичные алкиламины, содержащие от 9 до 11 атомов углерода, которые включают, например, перфтортриалкиламины, такие как перфтор,1- -дибутилмонометиламин, перфтор,1- -диэтилпентиламин, перфтор-И,И-диэтилгексиламин, перфтор-И,И-дипропилбутиламин и перфтортрипропиламин, перфторированный И,И-диалкилциклогексиламин, содержащий 9-11 атомов углерода, такой как пербтор-И,М-диэтилциклогексиламин, перфторированный й С 4 балкилпиперидин, такой как перфтор-И-пентилпиперидин, перфтор- -И"гексилпиперидин и перфтор-И-бутилпиперидйн,и перфторированный Мс- ;алкилморфолин, такой как перфтор-И" -пентилморфолин, перфтор-И-гексилмор" Фолин и перфтор-И-гептилморфолин.Отношение перфторуглеродного соединения к перфторированному третичному амину, которое используют, составляет 50-95 к 50-5 по весу, а полноеколичество, содержащееся в эмульсии,составляет от 10 до 50 (вес/объем),Фосфолипиды, которые используют в качестве препарата, активизирующего образование эмульсии, являются таки,ми же, как и те, которые обычно используют для этих целей, фосйолипидяичного желтка и",рсфолипид соевых бобов являются преййочтительными, Их количество, присутствующее в эмульсии, меняется в пределах от 0,1 до около 1,0 (вес/объем) и предпочтительно от 0,4 до 0,6 (вес/объем).Соединение жирной кислоты, используемое в качестве препарата, активизирующего образование эмульсии, является жирной кислотой,.содержащей от 8 до 22 атомов углерода, ее физиологически приемлемой солью, например 1 ф солью натрия или солью калия, или ее моноглицеридом, который включает, например, каприловую кислоту, каприновую киалоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитииовую кислоту, 15 стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, арахидо" новую кислоту и их натриевые соли и их моноглицериды. Эти соединения жир- Я ных кислот можно испольэовать по отдельности или в виде смеси двух или более компонентов в таком небольшом количестве, которое составляет от 0,004 до 0,1 (вес/объем) и предпочтительно около от 0,02 до 0,04 (вес/ /объем). Среди .соединений жирных кислот предпочтительными являются те, которые содержат от 14 до 20 атомов углерода и их физиологически приемлемые соли, наиболее предпочтительными З являются пальмитат калия и олеат калия,учитывая их хорошую растворимость,Эмульсию, способную переносить кислорсф, получают путем гомогенного щ перемешивания указанных количеств упо. минутых компочентов в любом порядке в Физиологически приемлемой водной среде, такой как дистиллированная вода, или изотонический раствор до получения исходной эмульсии, а затем фо эмульгируют исходную эмульсию, впрыс" кислая ее при температуре влоть до 55 С через щель под давлением от око.ло 100 до около 500 кг/см и подвергая2- Ф ее при этом усилию сдвига, получая45 эффект смешивания за счет большого градиента скорости, до тех пор, пока не получают нужные размеры частиц, указанные выше.Гомогенное смешение используемых 9 материалов осуществляют с помощью обычно применяемых смесителей, например гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки.Эмульсирование достигают с помощью у гомогенизатора высокого давления,ко,торый гомогенизирует смесь двух не,смешивающихся жидкостей при впрыскивании через щель под высоким давлением и с очень большой скоростью для достижения усилия сдвига и смешива ния жидкостей. Типичным гомогенизатором является гомогенизатор типа Иаооо-дац 11 п,который имеет, много" ходовой клапан в сочетании с двумя иль.,более клапанами, каждый из кото- С 5 рых имеет внутри пружину, с помощью которой образуется щель.В этом типе гомогенизатора смесь циркулирует несколько раз под давлением около 500 кг/см, за счет чегоо.получают стабильную эмульсию. Темпе" ратуру процесса поддерживают предпочтительно от 25 до 40 С.Полученная таким образом эмульсия представляет собой дисперсную фазу ультрамелких частиц, диаметр которых . менее 0,2или не более 0,3/ц .Она является стабильной, не обнаруживая увеличения размера частиц, даже при нагревании или длительном хранении. Поэтому предлагаемая эмульсия в значительной степени предохраняет живот ное, которому ее вводят, от опасных последствий, связанных с образованием агломератов частиц эмульсии.Эмульсия отличается длительным временем удерживания в циркулирую-. щем потоке крови, так что объем переносимого кислорода поддерживается в течение длительного времени.Эмульсию можно испольэовать в качестве жидкости для переливания после того, как ее сделают Физиологически изотоничной, а также в смеси с коммерческими веществами, добавляемыми в плазму для увеличения ее объема в крови, такими как декстран, оксиэтилированный крахмал и модифицированный желатин. Е 6 можно использовать в качестве заменителя крови у млекопитающих и в качестве жидкости для перфузии при сохранении внутренних органовП р и м е р 1. В 8 л дистиллированной воды растворяют 300 г сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена, (мол.вес.10800) К раствору добавляют 49 г фосфолипидов соевых бобов, 2 г олеата калия и смесь, содержащую 3 кг перфтордекалина и 300 г перфтортрипропиламина. Образовавшуюся смесь перемешивают в смесителе до получения исходной эмульсии. Получен" ную исходную эмульсию загружают в резервуар для жидкости инжекторного эмульгатора и получают эмульсию про пропускании ее 12 раз через клапан под давлением от 200 до 500 кг/см при этом температуру жидкости поддерживают,в пределах 355 С. Полученная эмульсия содержит 30,5(вес/объем) перфтордекалина и 2,9 (вес/объем) перфтортрипропиламина.Средний диаметр частиц составляет от 0,09 до 0,1 р по данным седиментационного метода с центрифугой.Эмульсияпрактически не обнаруживает увеличения размеров частиц, когда ее помещают в ампулу для инъекций ипод вергают термической стерилизации при 115 С в течение 12 мин в специальноосконструированном роторном стерилизаторе, В табл.1 показано распределе. ние размеров частиц этой эмульсии ираспределение размеров частиц для эмульсии из одного перйтордекалина, приготовленной без использования перфтортрипропиламина.Как видно из табл.1 при хранении при 4 С в течение б мес в эмульсии не образовалось нйкаких агломератов, а диаметр ее частиц остался практи.чески без изменения.П р и м е р 2. В 8 л дистиллиро.ванной воды растворяют 330 г простого полиоксиэтиленового октилового эфира (средний мол,вес 3500). К раствору добавляют 40 г фосфолипида соевых бобов и 2 г олеата калия, полученную смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии, К дисперсии добавляют смесь,включающую 3 кг перфторметилдекалина и 600 г перфтор-й-пентилпиперидина, и полученную смесь перемешивают в смесителе для получения исходной эмульсии. Исходную эмульсию тщательно эмульгируют по той же методике, что и в примере 1, и полученную эмульсию помещают в маленькие ампулы. Эмульсию в ампуле подвергают термической стерилизации при 115 ОС в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульсия содержит 29,7 (вес /объем) перфторметилдекалина и 1,8 (вес /об) перфтор-й-пентилпипе ридина.В табл,1 приведены распределение размеров частиц после стерилизации и средний диаметр частиц после хранения при 4 оС в течение 6 мес, также как и данные для эмульсии сравнения, полученной из одного перфтордекалина.П р и м е р 3. В 2 л дистиллиро-. ванной воды растворяют 100 г сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена со средним молекулярным весом 8350, К полученному раствору добавляют 20 г фосфолипидов яичного желтка и 0,5 г олеиновой кислоты, а затем смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии. К дисперсии до-, бавляют смесь, состоящую из 640 г перфтордекалина и 250 г перфтордибу-тилмонометиламина,и полученную смесь.- перемешивают .в смесителе до получения исходной эмульсии. Затем исходную эмульсию эмульгируют по методике при" мера 1 и стерилизуют путем нагревания при 115 С в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульсия содержит 25,3 (вес/объем) перфтордекалина и 9,8 (вес/объем) перфтордибутилмонометиламина.Средний диаметр частиц и распределение размеров частиц предлог женной эмульсии и известной эмульсииполученной только из одного перфтордекалина, приведены в табл.1. Втабл.1 приведен такЖе средний диаметр частиц предложенной эмульсиипосле хранения при 4 оС в течение6" мес.П р и м е р. 4. В 800 мл дистилЬрованной воды растворяют 35 г сополимера полиоксиэтилен-полнокси"пропилена со средним молекулярнымвесом 15800. К раствору добавляют4 г фосфолипидов яичного желтка и0,1 г моноглицерида лауриновой кислоты, и полученную смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии. К дисперсии добавляют смесь,состоящую из 350 г перфторгексилтетрагидропирана и 40 г перфтор-й,й-диэтилциклогексиламина, а получен 1 О ную смесь перемешивают в смесителедо получения исходной эмульсии. Исходную эмульсию эмульгируют далеепо методике примера 1 и полученнуюэмульсию разделяют на небольшие до 15 зы, которые помещают в ампулы.Эмульсию, содержащуюся в ампуле, подвергают термической стерилизации при115 С в течение 12 мин в роторномстерилизаторе. Эмульсия содержит29 35,7 (вес/объем) перфторгексилтетрагидропирана и 4,1 (вес/объем)оперфтор-й,й-диэтилциклогексиламина.Средний диаметр частиц этой эмульсии и та же величина для образцасравнения эмульсии, полученной с использованием только перфторогексилтетрагидропирана, после стерилизацииприведены в табл.1Эмульсия, полученная по способу этого примера, неизменяет размера частиц после хранефо ния при 4 С в течение б мес,П р и м е р 1 (экспериментальный). Тест для смешивания с вещест"вом, применяющимся для увеличенияобъема плазмы в крови.35Для клинического использованияв качестве жидкости для переливанияпредлагаемая эмульсия используетсяпредпочтительно в комбинации с ве-.ществом, применяющимся для увеличе 4 О ния объема плазмы, для компенсациинедостаточного онкотического давления. При смешении эмульсии с веществом, применяющимся для увеличенияобъема плазмы, обратимое осаждение,ф 5 которое может быть вызвано взаимодействием между двумя коллоидными растворами, не наблюдается.Эмульсии, которые используют вэтом эксперименте, являются эмульур сиями перфтордекалина и перфтор-й,й-дибутилметиламина (5:2) различных концентрациЯ, полученныетаким же образом, как в примере 3(сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена 3,4 (вес/объем), фосфолипиды яичного желтка 0,6 (вес/объем,олеат калия 0,04 (вес/объем и длясравнения берут эмульсии перфтордекалина различных концентраций, полуЧенные,в соответствии с известным способомеО (Фосфолипид яичного желтка 4 (вес/объем), олеат калия 0,02 (вес/объем),Каждая из эмульсий сделана изотоничнойс помощью лактатного раствора Рингера или бикарбонатного раствора Креб 65 са-Рингера, затем смешана с вещестКак следует из табл.б летальная доза ЛДдля обеих эмульсий была около 13 Ъ мл/кг живого веса, что свидетельствует об их очень низкой токсичности.Предлагаемый способ позволяет получить эмульсию, способную переносить кислород, стабильную при хранении беэ изменения размера частиц. вом для увеличения объема плазмы, так что окончательная концентрация последнего достигает от 1 до 6 (вес/объем) и спустя б ч после смешивания при комнатной температуре визуально наблюдают образование осадка. В качестве веществ для увеличения объема плазмы используют оксиэтилированный крахмал (ОЭК), средний молеку" лярный вес 200000, 20 (вес/объем) в Физиологическом растворе и Декстран 40, средний молекулярный вес 40000, 10 (вес/объем) в Ьизиологичес" ком водном растворе.Полученные результаты .представле" ны в табл.2 и 3.Из полученных результатов видно, 13 что на предложенную эмульсию гораздо меньше влияет присутствие вещества используемого для увеличения объема плазмы, чем на эмульсию, полученную известным способом. Предлагаемая 20 эмульсия может смешиваться с Декстраном 40 и ОЭК препаратами в любом соотношении для достижения Физиологической коллоидной изотоничности, которую получают в результате добавления Декстрана 40 и ОЭК в окончательной концентрации 2 (вес/объем) и 3 (вес/объем соответственно.Результаты аналогичные укаэанным ;выше были также получены для эмульсий, полученных в примерах 1,2,и 4,П р и м е р 2 (,экспериментальный). Для оценки эффективности эмульсии проводят исследование обменного переливания у крыс.В %том эксперименте используют З 5 два типа эмульсии: эмульсия, полученная в примере 3, и эмульсия, получен- ная известным способом.Состав обеих эмульсий приведен в табл.4. 40Для осуществления электролитической и коллоидной изотоничности один объем гипертонизирующего электролитического раствора, указанного вр табл.4, добавляют к 9 объемам эмуль" сии, а затем 1 объем полученной эмульсии, содержащей электролиты, смешивают с 3 объемами 6-ного оксиэтилированного крахмала (молекулярный вес 40000-50000) в лактатном растворе Рингера или для сравнения в плазме крыс, перед использованием.Крысам весом от 200 до 250 г попеременно переливают эмульсию, содержащую электролиты, и оксиэтилированный крахмал или плазму путем повторного кровопускания из сонной артерии и вливания взамен через хвостовую вену переменно по гематокриту 1,4 и 7 соответственно при давлении 100 кислорода в 1 атм.Затем определяют время жизни крыс, подвергнутых попеременному переливанию.Результаты приведены в табл.5.Как следует из табл.5 предложенная эмульсия более эффективна при спасении жизни животного с обильной кровопотерей по сравнению с известной эмульсией.П р и м е р 3 (экспериментальный) . Эмульсию, полученную по примеру 3, и эмульсию, полученную известным способом, подвергают тесту на степень токсичности.Для осуществления изотоничности эмульсии 1 объем электролитов добав-. ляют к 9 объемам эмульсии непосредственно перед использованием. Состав этих эмульсий пркведен в табл.4. В качестве подопытных животных используют самцов крыс расы цгвсаг весом от 100 до 120 г. Крысам вводят внутрйвенно эмульсиюи в течение недели после инъекции наблюдают их вы" живание. Полученные результаты приведены в табл.б.Ф о фа ьа он ох жо ан хкИ Ю хо юа ка он ооы хо ехн хк охе кх вюЮ ох 797546 Ц р АВ о боои кую кхн ооы с хо вхн оок ок х.о Зх 3 2 кх 4ФФф. ф 4, М Ф в о ФВ хо мои 33 он 5 о Й+ с образованием осадка. таблица 4 8 г ерфтордекал торуглеро П 9 емов)ПУ Фосфолипидяичного желт Эмульсифторуглрода18 797546 Процолжение табл, 4 0,6 0,004 0,02 Олеат калия йаС 1 6,00 6,00 2,1 йаНСО Электролит.,Таблица 5. Предложенная 72 ч 00 мин 50 29 61 00 мин 02 5 ч 53 мин 5 2 2 56 Известная 2 П р и м е ч а н и ег Значения получены для 5 крыс вкаждой группе. йдс) 6 Н 0СаС 1 2 НО23 ч 10 мин 11 0,336 0,427 0,356 1,002 72 ч )72 ч 0,3363,100,427