8, 9-дигидро -2, 4, 8, 8 -тетраметил-10-циан -6н-пирано(4, 3: 4, 5) пирроло(1, 2-а)пиримидин

8,9-ДИГИДРО-2,4,8,8-ТЕТРАМЕТИЛ-10-ЦИАН-6Н-ПИРАНО- (4 , 3 :4,5) ПИРРОЛО(1,2-А)ПИРИМИДИН формулы

Изобретение относится к производному новой гетероциклической системы 8,9-дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан-6Н-пи- рано(4',3':4,5) пирроло(1,2-а)пиримидину, обладающему биологической активностью.
Известен 2,4-диметил-10-циан-6,7,8,9-тетрагидропиримидо(1,2-а)индол формулы
который получают взаимодействием 2-амино-3-циан-4,5,6,7-тетрагидроиндола с ацетилацетатом. О биологических свойствах этого соединения сведений нет.
Цель изобретения производное новой гетероциклической системы, содержащей пирановый, пиррольный и пиримидиновый циклы, на основе которой могут быть получены биологически активные соединения, в частности, обладающие химиотерапевтическим действиям при стафилококковой и дизентерийной инфекции.
Предлагается 8,9-дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан-6Н-пиран(4',3':4,5) пирроло(1,2-а)пиримидин формулы (1):
Его получают взаимодействием 2-амино-1-ацетил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетраги- дропирроло (2,3-с)пирана с ацетилацетоном по схеме
+ CH CH CH₃ __
8,9-Дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан- 6Н-пирано (4',3':4,5)-пирроло-(1,2-а)пиримидин представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета без запаха, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде, эфире.
П р и м е р. 8,9-Дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан-6Н-пирано-(4',3': 4,5) пирроло(1,2-а)пиримидин. Смесь 2,3 г (0,01 моль) 2-амино-1-ацетил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетрагидропирроло (2,3-с)пирана, 1 г (0,01 моль) ацетилацетона и 8 мл пиперидина кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. После охлаждения образовавшиеся кристаллы оттфильтровывают, промывают эфиром, метанолом и сушат. Выход 1,9 г (74,3%), т. пл. 241-242^оС (метанол). Rf 0,69 (этанол-этилацетат, 3:2).
Найдено, C 70,49; H 6,78; N 16,36.
С₁₅Н₁₇N₃O
Вычислено, C 70,56; H 6,71; N 16,45.
ПМР-спектр (СDCl₃), , м.д. 1,30 [6H, c, 8-(CH₃)₂] 2,50 (3H, c, 2-CH₃); 2,65 (3H, c, 4-CH₃); 2,80 (2H, c, 9-CH₂); 5,10 (2H, c, 6-CH₂); 6,40 (1H, c. 3-CH).
Масс-спектр (m/e), 255 (M⁺); (100); 254 (39); 240 (10); 197 (61); 196 (13).
Терапевтическая эффективность 8,9-дигидро-2,4,8,8-тетраметил-10-циан-6Н-пира- но(4', 3':4,5) пирроло(1,2-а)пиримидина (соединение I) изучали при генерализованной стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей. Стафилококковую инфекцию вызывали путем внутрибрюшинного введения одной смертельной дозы вирулентного стафилококка (штамм Smith). Модель дизентерийной токсико-септицемии мышей воспроизводили внутрибрюшинным введением одной смертельной дозы вирулентного штамма дизентерийной палочки Флекснера (штамм 6858). Заражающую дозу культур в объеме 0,5 мл вводили в смеси с 0,4%-ным " голодным " агаром. Изучаемое соединение вводили внутрь (разведение на карбоксиметилцеллюлозе) в дозе 1000 или 1500 мг/кг однократно одновременно с заражением. Животные находились под наблюдением 10 дней. Оценку активности проводили по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мыше-днях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных. Достоверность различий в продолжительности жизни леченых животных и контрольных (нелеченых) устанавливали по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия х².
В аналогичных условиях опыта испытывали применяемый в лечебной практике норсульфазол в виде порошка. Токсичность соединения I определяли в опытах на белых мышах обоих полов массой 18-20 г при однократном введении внутрь (растворяли в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы). В общей сложности в экспериментах использовали 90 белых мышей.
Установлено, что при заражении мышей стафилококком соединение I в дозе 1500 мг/кг оказывает лечебное действие, обеспечивая увеличение суммарной продолжительности жизни животных на 48% (Р < 0,001), немногим уступая действию норсульфазола. Невысокое, но достоверное увеличение продолжительности жизни мышей (16% Р < 0,001) соединение I дает и при дизентерийной инфекции (см. таблицу).
Соединение I малотоксично белые мыши хорошо переносят введение его в дозах 1000, 2000, 1500 мг/кг, в более высоких дозах не испытывали.