Способ получения макролидных соединений

/22//А 01 И 43 ТЕТЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОПРИ ГКНТ СССР ИЗОБРЕТЕНИ ОПИС ПАТЕНТ и З.П .Дж.Р летто Дэвид(71) Глэксо Груп Лимитед (СВ(72) Дерек Р. Сантерлзнд, Осрейра, Хейзел М.Побл, Майклсей, Джон Б.Вард, Ричард А.ФЭдвард П.Тили, Нил Портер иНоблл (СВ)(56) Патент Великобритании 1кл. С 07 Р 493/22, опублик. Б ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИЦНЬ ретение касается макролидныхв частности получения соедией ф-лы Изобретение относится к способуполучения новых макролидных соедине 2в которых К - СН, С Н или изо-СНТ, К - низший алкил, причем группа БОК находится в Е-конфигурации и ОК -гид 5 роксил, которые обладают антигельмептной и инсектицидной активностью. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соединения .ф-лы 1, где вместо группы ОКз находится кетогруппа, с помощью агента, способного к стереоселестивному восстановлению 5-кетогруппы - боргидрида щелочного металла или литийалкоксиалюминийгидрида, причем в первом случае процесс ведут в среде растворителя - алканола при (-30)-(+80) С, а во втором используют простой эфир и температуруо(-78)-0 С. Новые вещества малотокси ны и активны в отношении клеща паут ного, цикадки картофельной и листовертки почкоедки табачной, а также в отношении гельминтных паразитов. нтибиотиков, общей формуль3Ой де К - метил, э К - низший ал ОК - представл 3 ксильную= МОК, н гурации,Известно получ макролидных соеди в качестве антибиопропилф л или из9 ил;ет собой гидроруппу; и группа = одится в Е-конфиние производений, исполтиков, напрфактор А),из продукт ных ем орыи ферментации новых Бсгерсошусез Бр. или олучен химическим путем,Однако этот антибиотик обладает недостаточно высокой антигельминтной и инсектицидной активностью.Цель изобретения - получение новых макролидных соединений, обладающих б ее высокой антигельминтной и инсектицидной активностью.Эта цель достигается способом получения соединений формулы 1, заклю"в восстановлении соединения п ол чающимся формулы 1731060 4группы. К восстанавливающим агентамотносятся такие боргидриды, как боргидриды щелочных металлов (например, 3 5боргидрид натрия) и литий-алкоксиалюминийгидриды, такие, как литийтрибутокси-алюминийгидрид.Реакция, использующая боргидридныйвосстанавливающий, протекает в при 10 сутствии такого растворителя, какалканол, например изопропиловый илиизобутиловый спирт, обычно при температуре в диапазоне от -30 до +80 С,онапример при 0 С. Реакция, включающая использование литий-алкоксиалюмп 15нийгидрида, протекает в присутствиитакого растворителя, как, например,простой эфир, например тетрагидрофу,ран или диоксан, и может быть провеО дена при температурах в диапазонеот -78 до 0 С.Изобретение иллюстрируется следующими примерами (температуры указаныв С, а ЕВОН означает этанол).5 В приводимых примерах соединенияназваны производными известных факторов, факторов А, В, С:и П, Фактор Апредставляет собой соединение, характеризуемое формулой (Ч 1), в которойК- изопропил, а К - водород; фак,тор В представляет собой соединение,характеризуемое формулой (Ч 1), в которой К - метил.и Кз - метил; фактор С представляет собой соединение,характеризуемое формулой (Ч 1), в которой К - метил и К " водород;. ифактор П представляет собой соединение, характеризуемое формулой (Ч 1),в, которой К- этил, а К- водород,40н с К и К, им еакция вос ествлена с агента, ко ктивному в т указанные значенияановления может бытьомощью восстанавливаюорый способен к стереостановлению 5-кето(Ч 3.)(а) 5,23-дикето Фактор А.Охлажденный льдом раствор, полученный из концентрированной серной кислоты (1,2 мл) и дихромата натрия (120 мг) в воде (2 мл), добавляли в течение 15 мин к охлажденному льдом раствору 5-кето фактор А (200 мг) и сульфату кислого тетрабутиламмопия (15 мг) в этилацетате (4 мл) при интенсивном перемешивании. Спустя час смесь разбавляли этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия Высушенную органическую фазу выпаривали. Полученную смолу очищали путем 173(в) 5-кето, 23(Е)-метоксиимино Фактор А.В соответствии с этим примером 5,23-дикето Фактор А (475 мг), гидрохлорид метоксиламина (69 мг) и безводный ацетат натрия (175 мг) растворяли в метаноле. После 1,5-часового нахождения при комнатной температуре раствор выдерживали в течение 16 чопри -18 С, разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию. Образовавшуюся пену желтого цвета подвергали хроматографированию использованием "Мер Кизельгель 60" 230-400 глеш (120 мл), В результате элюирования колонки смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получено соединение, указанное в заго- . ловке, в виде желтой пены в количестве 255 мг /с/ +80; (с 1,20, СНС 1 з), х,(ЕВОН) 241 нм ( 2 э 500) э Ч г ах (СНВг), 3530, 3460 (ОН) 1708 (С=О), 1676 (С=С-С=О), 986 (С-О), 8 (СЭС 1) включает 6,58 (синглет, 1 Н), 3,84 (синглет, 4 Н), 3,80 (синглет, 1 Н), 3,58 (мультиплет, 1 Н), 3,30 (дублет 14,1 Н), 1,00 (дублет 6, ЗН), 0,96 (дублет, 6,3 Н), 0,92 (р",ублет 6,3 Н):(1) Боргидрид натрия (6,5 мг) добавляли к охлажденному льдом раство-. хроматографирования на "Мер Кизельгель 60" 230-400 меш в количестве100 мл. В результате элюирования спомощью 107-ного раствора этилацетатав дихлорметане было получено соединение, указанное в заголовке, в видепалево-желтой пены в количестве 86 мг;(1) Добавляли трехмолярный раствор иодида метилмагния в простом эфире (0,16 мл) к перемешанному раствору продукта, полученного в примере У 3 (120 мг), в безводном гексаметилфосфорном триамиде (5 мл) в атглосфе 5 1 О 15 О 5 30 35 40 45 50 ру 5-кето, 23(Е)-метоксиимино Фактора А (83 мг) в изопропаноле (20 мг) Полученную смесь желтого цвета подвергали перемешиванию в течение 35 мин в ледяной ванне, затем разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, Высушенную органическую фазу далее выпаривали. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографирования через "Мер Киэельгель 60" 230-400 меш (60 мл), Элюирование содержимого колонки осуществляли смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 2:1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пены в количестве 58 мг.В результате кристаллизации из гексана получено соединение, указанное в заголовке, имеющее точку плавления 203 С,/К/ +133 (с 1,12, СНС 1 з), (ЕВОН) 244 нм (;26,200), Ю (СПС 1) включает 4,29 (триплет 7,1 Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1 Н).(11) Раствор 5-кето, 23(Е)-метокси. имино Фактора А (50 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к охлажденному до -78 С раствору гидрида литий-трис-трет-бутоксиалюминия в количестве 261 мг в безводном тетрагидрофуране в количестве 3 мл. После 0,75 ч выдержки при -78 С полученный раствор разбавляли этилацетатом в количестве 30 мл и тщательно промывали 0,5 н, хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию, а полупродукт-сырец - очистке путем хроматографирования ча "Мерк Кизельгель 60" 230-400 меш, 40 мл. Элюирование осуществляли 257-ным этилацетатэгл в гексане с получением соединения, указанного в заголовке, в виде пены белого цвета /гх/+128 о (с 0,95, СНС 1), а (СЭС 1, включал 4,29 (триплет 7, 1 Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1 Н).51015 7 173 ре азота. Далее добавляли иодметан в количестве (0,09 мл). Спустя час смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и тщательно промывали 2 н. хлористо- водородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу выпаривали. Образовавшуюся смолу подвергали очистке хроматографированием на "Мерк Кизельгель 60" 230-400 меш (80 мл). В результате элюирования содержимого колонки получено соединение, указанное в заголовке. Для элюирования испольэовали смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 2: 1; продукт представлял собой белую пену; /0/1+123 (с 1,25, СНС 1)Ъ ъаМ (ЕсОН) 245 нм (7. 30,300); (СПС 1) 5,5-5,6 (м, 2 Н), 3,84 (с, ЗН), 3,29(д, 15, Н), 2,16 (с., ЗН).(11) 23(Е)-оксиимино Фактор А, 5-ацетат (0,082 г) растворяли в простом диэтиловом эфире (10 мл), содержащем окись серебра (0,4 г) в свеже- приготовленном растворе (водном) нитрата серебра и в 2 М растворе гидро- окиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего фильтровали. Растворитель выпаривали. В результате получили полупродукт-сырец в форме смолы желтого цвета. Остаток подвергали очистке путем препаративной тонкослойной хроматографии на "Мерк 5717" при элюировании смесью, состоящей из дихлорметана и ацетона в соотношении 25:1. Основную полосу экстрагировали ацетоном и упаривали. В результате получили соединение, указанное в заголовке (0,059 г), Спектр ядерно-магнитного резонанса соответствует укаэанному вьппе.П р и м е р 3. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбамат.Метилизоцианат (0,13 мл), 125 мг триэтиламина (2 капли) добавляли к раствору 23(Е)-метоксиимино Фактор А(0,75 мл), Колбу с полученной смесью плотно закрыли и нагревали в течение5,5 ч при 80 пС, перемешивая. Полученную смесь вылили в воду (50 мл) ифильтровали через кизельгур. Осадокна фильтре промывали водой (150 мл) и.экстрагировал дихлорметаном (75 мл). Полученный экстракт сушили с помощьюсульфата магния и концентрировали. В результате получена пена желтого цвета, которую подвергли очистке на хроматографической колонке, заполнен 1060 8 ной силикагелем, при среднем давлении(125 г, "Мерк Кизельгель 60", 230400 меш). В результате элюирбваиясмесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 1:1, полученосоединение, указанное в заголовке,в виде пены, белого цвета в количестве206 мг /0/ +99 (с 0,55, СН С 1 ),(квинтет, 5 Гц, 1 Н) и 5,50 (мультиплет, 2 Н). П р и м е р 4, 23 (Е) -метоксииминоФактор А, 5-метилкарбонат.К раствору 23(Е)-метоксиимино Фактора А (150 мг) в дихлорметане (15 мли пиридине (0,3 мл), перемешивая, при0 С добавляли метилхлорформат (0,7 мл1,0 М раствора в дихлорметане),Полученную реакционную смесь перемешивали при 0-3 С в течение 20 мин,оа затем добавляли к дихлорметану(50 мл). Органическую фазу сушилисульфатом магния, растворитель удаляли. Образовавшуюся пену подвергалиочистке путем хроматографирования при35 среднем давлении на колонке, заполненной двуокисью кремния (40 г, "МеркКизельгель 60", 230-400 меш). В результате элюирования смеси, состоящейиз дихлорметана и этилацетата в соот 40 ношении 30: 1, получено соединение,указанное в заголовке, в виде белойпены в количестве 127 мг /0/ +145(синглет, ЗН). 5,2-5,4 (мультиплет,Я ЗН), 5,56 (синглет, 1 Н)"Полученные соединения характеризуются антибиотической, например противогельминтной (противоглистной),активностью в отношении нематод, анти"55 эндопараэитической и анти-эктопарази-.тической активностью,Экто- и эндопаразиты поражают людей и различных животных, в особенности сельскохозяйственных (свиньи,9173 овцы, крупный рогатьп скот, козы), а также домашнюю птицу (например, кур и индеек), лошадей, кроликов, домашних животных (собаки, кошки), морских свинок, хомяков и т.д. Паразитическая инфекция в живых организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной экономических потерь во всем мире.Примерами эндопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются Апсу 1 озсоща, АясатЫ 1 а, Авсат 1 я, Аврсц 1 агя, Втирала, Вцпоясошиш, Сард 11 ага, СЬа 1 егсда, Соорегда, СуасЬоясцщев, Пссуосац 1 ея, 01 гор 1 аг 1 а, Пгасцпсц 1 ця, ЕпсегоЬ 1 ця, СаясгорЬ 11 ця, НаещопсЬця, НесегаЕ.я, Нуоястоп 1.У 1 ця, Ьоа, Месаясгопяу 1 ця, Иесасог, 11 ешасоЙгцв, Вещасояр 1 гоЫея, И 1 рроясгопду 1 ця, ОеяорЬадоясощцщ, ОпсЬосегса, Оеясегсау 1 а, Охуютдя, РоегаМ 1 аг 1 а, Рагаясаггя, РгоЬясшауг 1 а, Бсгощеу 1 ця, Бсгопу 1 оЫея, БурЬас 1 а, ТЬе 1 акда, Тохавсагхв, Тохосага, ТгсЬопеща, Тг 1 сЬовсгопяу 1 ця, Тг 1 сЫпе 11 а, ТгтсЬцг 1 я, Тг 1 ойопсорЬогцз, Ппс 1 пагда, УцсЬегег 1 а.Примерами эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются артроподные эктопаразиты, (жалящие, кусающие насекомые, мясные мухи, блоки, вши, кровососущие насекомые, клещи и другие двукрылые насекомые: АщЬУ 1 опепа, АпорЬе 1 ея, ВоорЬ 1 ця, СЬогдорсев, Сц 1 ехр 1 р 1 епя, Си 11 дрЬоге, Решос 1 ех, Эеща 11 п 1 а, ПегщасоЪ 1 а, На 1- щасоЪ 1 а, Наещасордпцз, НаешорЬуяа 1 Ь, Нуа 1 оша, Нуройетща, 1 ходея, ЬпоепасЬця, Ьцв 111 а, Ме 1 орЬцяцз, Оеясгця, ОсоЬшв, Осодессев, Ряогегуасез, Рзогорсея, Юпр 1 серЬа 1 ця, Багсорсев, Яо 1 епоросев, Ясошахуя и ТаЬапця).Найдено, что соединения по изобретению являются эффективными как 1 п ч.сто, так и Ы чло против широкого спектра эндо-, и эктопаразитов. Антибиотическая активность соединений может быть продемонстрирована на свободноживущих нематодах, таких, как СаепогЬаЫдс 1 в е 1 еапв и Иещасояргго-. дев с 1 цЬжяСоединение, характеризуемое формулой (1), в котором К - изопропильная группа, К - метильная группа и ОКэ - .гидроксильная группа, активно действует против широкого диапазона эндои эктопаразитов, например, является активным в живом организме против 106010,паразитических нематод (Аясаг,Соорег 1 а сцгссед, Соорет 1 а опсорЬога,СуасЬоясощея, Р 1 ссуосесц 1 ця чд 1 рагця,Р 1 гоГ 11 аг 1 а 1 ппп 1 с 1 я, СавсгорЬ 11 ця,На 1 шопсЬця сопсогсия, Мещцсос 1.гцяЬассця, Иешасос 11 гця Ье 1 чес 1 апця,Иешасод 1 гця ярасМдег, Мещасоярдго 1 -без дцЬ 1 цв, И 1 рровсгопдуяця Ьгаг 11 еп -с 1 я, ОеяорЬаоя 1 овцщ, ОпеЬоеега циссцгояа, Оясегсая 1 а схгсцщс 1 песа, Оясегса 1 а оясегса, Охуцгя едим, Рагаясаг 1 я епцогцщ, РгоЪвсщаугда, Бсгопсу 1 ця едепса 1 ия, Бстопяу 1 ця ц 1 дагя,Тохосага сапов, Тт 1 сЬоясгояу 1 еяахе,ТгосЬозсгопду 1 ев ч 1 ст 1 пця, ТгтоцопсорЬогцз и Ипс 1 паг 1 а всепосерЬа 1 а),а также против паразитических личинок,гусениц, чесоточных клещей, блох, 20 вшей (АщЪ 1 уощша ЬеЬгаецщ, АпорЬе 1 евясечепя, ВоорЬг 1 ця с 1 со 1 агагсця,ВоорЬ 1 ця щ 1 сгор 1 ця, СЬогорсея о 1 я,Сц 1 ехртрсепя шо 1 еясця, Эаща 11 п 1 а Ьочхя, РегщасоЪа, На 1 щасор 1 пця, Нуро Йегща, ЬдподпасЬця чсц 11, Ьцс 1 тавег 1 саса, Ряогорсея очков, КЬрсерЬц 1 ця аррепд 1 сц 1 асця и Багсорсев).Соединения по изобретению могутбыть также использованы в качествеинсектицидов, акарицидов и нематоцидов для уничтожения насекомых ь сельском, лесном хозяйстве, на плантациях фруктовых деревьев, а также вобщественных местах и на складах.Уничтожаются насекомые, живущие впочве или на сельскохозяйственныхкультурах, включая злаки (например,пшеницу , ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие, как соя, 40 фрукты, такие, как яблски и цитрусовые, а также на клубневых растениях,таких, как сахарная свекла и картофель. Характерными примерами такихнасекомых являются различные виды 5 фруктовых клещей и тлей (АрЬв ГаЬае,Ац 1 асогсЬцщ с 1 гсцшГ 1 ехцщ, Мугцв регя 1 сае, ИерЬосессх спсс 1 серя, М 1- рагоцсц 1 цяепя, РапопусЬця ц 1 щ 1, РЬого 1 оп Кцщц 1, РЬУ 11 осорсгцса о 1 е 1 чо О га, ТесгапусЬця цгссае), а такженасекомые вида Тг 1 а 1 еюгоЫея; нематоды, например представители вида(АпсЬопощця етапс 11 в и Б 1 сорМ 1 цягапаг 1 цв); мучные жуки (ТгЬо 1 цщсаясапецш), мухи (Мцвса Йощеясса), 11 173 муравьи, термиты (Реаг ряу 11 а, ТЬг 1 рв саЬасд), тараканы (В 1 асе 11 а, яегшапъса и Рег 1 р 1 апеса ааег 1 сапа), а также москиты (Аейея йеурс 1).Соединение по изобретению, харак" териэуемое формулой (1), в.котором К 1 - изопропильная группа, К - метильная группа и ОКв - гицроксильная группа, является активным по отноыению к ТесгапусЬцв цгс 1 сае, находящимся на листве французских бобов, про" тив Музцв регя 1 сае на листьях китайской капусты, против Не 1 осЬдв чхгеясепз на листьях хлопчатника, против М 1 арагчасц 1 цяепя на ростках риса, против Мцяса йошеяс 1 са в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против В 1 цсе 11 а Сосшап 1 са в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Яродорсега ех 1 цца на листьях хлопчатника и против Ме 1 оЫояупе псодп 1 са.Данные соединения могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штаммов вида Сапй 1- йа вр. (СапдЫа а 1 Ьсапв и СапйЫа д 1 аЬгаса), против дрожжевых грибков (ЯассЬагошусея саг 1 вЬегдепвдв).Соединения, характеризуемые формулой (1), могут быть использованы в качестве антибиотиков, в особенности для лечения или обработки животных и людей, зараженных эндо-, эктопаразитами и/или плесневыми инфекциями, в сельском и лесном хозяйстве - для обработки плантаций в качестве пестицидов для уничтожения насекомых, а также в качестве акарицидов и нематоцидов, В качестве пестицидов эти соединения могут быть использованы ля уничтожения насекомых, например, в хранилищах, зданиях и других общественных местах, в местах обитания на" секомых. Соединения могут быть применены непосредственно в организмах, где обитают эти паразиты (в организмах животного, человека, растения или овощей), по месту обитания или непосредственно на самих насекомых.Соединения по изсбретению могут быть использованы в ветеринарии или медицине в виде композиций, приготовленных с помощью одного или нескольких пригодных носителей или разбави-, телей для парентерального ввода, включая ввод в молочную железу, а также для орального, ректального, топи 55 сЬозсгопяу 1 цв со 1 цЪгдйогш 1 я у песчанок,.В данных исследованиях пятинедельных самцов песчанок заражали инфицирующими личинками Т.со 1 цЬгИогшсз(400-б 00) от овцы 0-го дня развития.На седьмой день личинок взвешивалии начинали обработку. Лекарства вводили путем кормления через желудочный 10 бО 12ческого, внутрижелудочного (внутрьрубца), имплантированного, офтальмического применения, через нос илигенито-уринального введения.Биологическая активность.Определялась эффективность действия соединений по изобретению противинфекционного заражения мышей ИешасояркгоЫев йц 11 цв. В организм самок мы"шей СК/Н (весом 18-22 г) вводили100 личинок 1.э МешасоярдгоЫездцЬыз и обеспечивали возможностьразвития инфекции (обычно три недели).Затем в организм мьппей однократнооральным путем вводили соединение поизобретению (в пропиленгликоле). Мышей оставляли не менее чем на три дня(обычно на пять дней), после чего жиф вотных с полностью развившейся инфекцией умерщвляли и удаляли из них тонкую кишку, Вырезанную часть кишки рассекали ножницами с затупленными краями для экспонирования слизистой обо лочки кишечника. Созревших гельминтовсобирали посредством модифицированного устройства Берманна. Время миграции составляло 5 ч. В процессе миграции гельминты находились при темпераотуре 37 С. По прошествии пяти часовисследовали найлоновую сетку, черезкоторую мигрировали гельминты, с использованием увеличительного стекла2 Х. Гельминтов захватывали найлоновойсеткой, рассчитывали число мигрирую щих гельминтов, получали общее числогельминтов, приходящихся на каждуюмышь, и сравнивали их с контрольнымимышами.40При такой обработке соединением,полученным по изобретению (2 мг/кг),значительно снижалось поражение гельминтами обработанных мышей. Так, например, каждое из соединений примеров 3 и 4 дает процент снижения среднего поражения гельминтами обработанных мышей по сравнению с контрольными мышами более чем на 85723 Е-Метоксиамино Фактор А.Оценка фактора А для борьбы с Тг 113 1731060 Среднее значение Среднее эиачеппедля контр. живот, для обраб. живот.7 эффективностихСреднее значение для контр. хшпотпых Единичная вводимаяоральнодоза(мг/кг) роцент эф- ективности Соединение 98 86 88 7 68 30 0,1250,06250,313 Фактор А 23-метокси 0,125 100 100 0,625 93 96 0,0313 93 89 иминоФактор А зонд на 7-й день после обработки. На2-й день песчанок умерщвляли и подсчитывали оставшихся гельминтов. Процентэффективности рассчитывали путем сравнения количества гельминтов в обработанных животных с количеством гельВ данных испытаниях лекарстворастворяли в полиэтиленгликоле диметилсульфоксиде (РЕС:ДМСО) (1:2 об/об) в количестве, достаточном для обработок, чтобы в организм каждого животного вводилось от 0,0313 до 0,1250 мг/кг лекарства. Данные испытаний представлены в табл. 1,Та блица 1 Повторение испытания.Инсектицидное действие.Все указанные концентрации относятся к концентрациям активного ингре.диента, Испытательные растворы приготавливали путем растворения активного ингредиента в 35 Ж-ном раствореацетона в воде (1000 ч./млн), а за -тем разбавляли их водой по мере необходимости,ТесгапусЬиз иггсае (Р.стойкийштамм) клещ паутинный 2-пятнистый.Для исследования была отобранафасоль лимская с листвой, развившейсядо размера 7-8 см, Растение обрезали,высаживая одно растение на горшок.Отрезали небольшой кусочек от листа,. взятого из основной колонии, инакладывали на каждый лист испытуемых.растений примерно за 2 ч до обработки, с тем чтобы клещи могли перемеминтов в необработанных животных,подвергнутых заражению, с использованием следующей формулы. В данных исследованиях каждую обработку повторяли три раза. 1щаться к испытуемому растению и откладывать яйца, Размер отрезанпого кусочка варьировали так, чтобы получалось примерно 100 клещей на лист;В момент обработки кусочек листа, используемый для переноса клещей, удаляли. Зараженные клещами растения погружали в испытательный раствор на3 с с перемешиванием и помещали подвытяжной колпак для сушки. Растениявыдерживали в течение 2 дней, послечего определяли умерщвленных взрослых особей, используя первый лист.Второй лист находился на растенииеще пять дней, после чего определяли30 количество погибших яиц и/или вновьпоявившихся бабочек.Енразса аЬгпрса, взрослые особи,цикадка картофельная,Листья фасоли лимской длиной 5 смпогружали в испытательный раствор на3 с с перемешиванием, а затем помещали под вытяжной колпак для суыки,Лист помещали в чашку Петри 100 х 10 мм,содержащую на дне увлажненную фильтро 40 вальную бумагу, В каждую чашку вводили примерно 10 взрослых особей цикадок. Обработку осуществляли в течение3 дней, после чего рассчитывалисмертность насекомых.45 Не 1 оспз угехепз, листоверткапочкоед табачная, третьей возрастнойстадии.Семядоли хлопчатника погружали виспытательный раствор и затеи высуни 50 вали под вытяжным колпаком. После сунки каждую семядолю разрезали па четыре доли, каждый разрез помещали впластмассовые медицинские чашки объемом 30 мл, содержащие кусочек смоченного зубного тампона длиной 5-7 мм.В каждую чашку помещали гусеницу третьей возрастной стадии и накрываличашку картонной крышкой. Обработкуосуществляли в течение трех дней, пос15 1731060 ле чего рассчитывали смертность насекомых и определяли снижение. степени 16 повреждения (см. табл. 2). Та.блица 2 Насекомое, ч./л Соединение Клещ паутиппы 11 икадка картофель- Листоверткапочкоедпая табачная 1000 100 1 О0 О 0 9 9 9 О 1 100 10 13 5 0 10 1 9 9 9 9.Фактор Л 23-МетоксииминоФактор А 9 9 8 О сн отнм. ятся о р а изобретен пропил;руппа -НОРнфигурации; метил, этил, и низший алкил и находится в Ее ставитель И.ДьлчекохредМ.Моргентал Корректор Т,М Редактор А.Маковская Т Заказ 1519 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и откр113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,ям при ГКНТ ССС5 роизводственно-издательский комбинат "атент", г.ужг арина,101 ул Шкала оценки:0 = отсутствие эффекта10-25% умерщвления2 = 26-35% умерщвления3 =- 36-45% умерцвления4 = 46-55% умерщвления5 = 56-66% умерщвления6 = 66-75% умерщвления7 = 76-85% умерщвления8 = 86-99% умерщвлени.",9 = 100% умерщвленияСоединения формулы 1малотоксичным соединения Способ получения макролидных сений общей формулы ОКз - гидроксильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыи-од сн з .сн 30где К, К и ОЕэ имеют указанныезначения,подвергают восстановлению с использованием восстанавливающего агента,способного к стереоселективному восстановлению 5-кетогруппы, такого, какборгидрид щелочного металла или литийалкоксиалюминийгидрпд, причем вслучае, когда в качестве восстанав 40 ливающего агента используют боргидридщелочного металла, процесс проводятв среде растворителя, такого, как алканол, при температуре от -30 до+80 С, а в случае, когда используютолитийалкоксиалюмйгидрид, то проводят в среде такого растворителя, какпростой эфир, при температуре от