Способ получения микрокапсул

ОПИСАНИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВЙДЕТЕЛЬСТВУ ои 833243 Союз СоветсккнСоцкалкстмческккРеспублкк(23) Приоритет -Гееудерстееннмб кемнтет СССР но денем нзебретеннй н еткрмтнй(53) УДК 615.45: .:615.4 (088.8) Дата опубликования описания 31.05.81 Д, В, Чижиков и Г. Н. Наумчик(72) Авторы изобретения Всесоюзный научноисследовательский г.х пол )гический инстйтут антибиотиков и ферментов медици,ского назначения:;(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛИзобретение относится к медицинской промышленности,а именно к технологии по- лучения лекарственных препаратов, и может быть использовано при микрокапсулировании антибиотиков и ферментов в псевдо- ожиженном слое.Известен способ получения микрокапсул путем смешивания ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения защитной оболочки 11.Однако в результате действия увлажняющего, окисляющего и температурного процессов происходит снижение активности целевого продукта.Цель изобретения - повышение активности целевого продукта.Указанная цель достигается тем, что прн осуществлении способа получения микро- капсулы путем смеши ва ния ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошк жидкостью и нанесения защитной оболочки, увлажнение псевдоожиженного порошка осуществляют маслом или поверхностно-ак. :.тивным веществом, при этом их вводят б количестве 6 - 40 ой от веса порошка, процесс ;ведут при 16 - 22 С до образования ядер микрокапсул диаметром 1 - 2 мм. Способ осуществляется следующим образом,Порошок антибиотика или ферманта помещают в рабочую камеру аппарата псевдоожиженного слоя й псевдоожижают при малых числах пСевдоожнжения (1, - 1,5),Сразу же после начала дсевдоожижения напсевдоожиненный порошок сверху (из пневматической форсункн) распыливают жидкоеяри комнаткой температуре масло (напримеркасторовое, вазелнновое, подсолнечное, косто точковое, олеиновую кислоту, силиконовоемасло, поверхностно-активные вещества).При этом частицы порошка оказываютсяравномерно смоченными маслом и за счетснл когезин агломернруются в гранулы, размер которых. зависит от величины капельбе масла н от обЩего количества масла, вводимого в псевдоожнненный слой порошка лекарственного вещества.Полученные гранулы сохраняют химические свойства Исходных веществ и биологическую активность биологически активныхвеществ. Наилучший эффект агломерирования достигается при следующих соотношениях ингредиЕнтов, вес,%: порошок лекарственного вещества 15; масло 1 - 6.Причем жидкие невысыхаюшие или полу- высыхающие масла могут агломерировать частицы порошка лекарственного вещества с образованием грунл размером 1 - 2 мм. Причем прочность таких гранул оказывается достаточной для нанесения на них оболочки в цсевдоожиженцом слое.В результате этого представляется возможность полностью отказаться от процесса сушки влажных гранул и, вследствие этого, не только уменьшить инактивацию лекарственных веществ, но и значительно сократить длительность всего процесса микрокапсулировация.Размер гранул определяется с помощью ситового анализа, включаю 1 цего использо. ванне вибратора и набора снт с отверстиями диаметром от 0,25 мм до 10 мм.Лцдлогичные гранулы получают при грацулированиц порошков маслами в дражировочцом котле, вращающемся со скоростью 40 об/мин (угол наклона 45),и с помд 1 цью тарельчатого гранулятора, вращающегося с той же скоростью. На гранулы, полученные предлагаемым способом, при 30 С наносят оболочку по известной технологии. Оболочка придает микрокапсулам не только защитные свойства, но и определяет форму и прочность микрокапсул.Процесс образования ядер проходит при комнатной температуре. Аналитические исс.1 сдования показали, что главным ицактивцрующим фактором является нагрев лекарственного вещества в совокупности с такими факторами, как время, кислород воздуха и влага. Поэтому уменьшение или отсутствие указанных факторов положительно сказывается на сохранности лекарственных веществ ца стадиях грацулированця и микрокдпсулирования.1 утсм исцользовдцця смесей масло-поверхностна-активцое вещество, взятыХ в различных соотцошециях, можно добиться цеобходцмого времени распадаемости микро- капсул.Тдкпм обрдзом, внесение в псевдоожижсццый слой порошка лекарственного вешсствд мелкодисцерсных капель масел, жирных кислот, силиконовых масел или поверхцостцо-активных веществ (типа твин) нри комнатной температуре приводит к сохранению исходцой активности препарата, повышению скорости образования гранул, отсутствию воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на препарат, возможности проведения всего процесса микрокапсулирования (процессов образования гранул - ядер микрокапсул, и нанесения защитной оболочки на сформированные ядра лекарственного препарата) в одном аппарате, возможности точного задания времени распадаемостн лекарственной формы в организме.Пример 1. 30 г лиофильно высушенного порошка террилитина из Азрегр 11 цв тегпсо 1 ас удельной активностью 2 Г 1 Е/мг загружают в рабочую камеру аппарата псев 37,доожиженного слоя и псевдоожиждют воздухом комнатной температуры. На псевдо.ожиженный порошок сверху, через пневматическую форсунку, распыливают2 г полиалкилгидросилоксаяовой жидкости (ГКЖ -5 94) таким образом, чтобы смоченный масломпорошок не осаждался на стенках аппарата.,Расход масла 1 - 2 г/мин, Давление воздуха,идущего на распыление масла, 0,4 - 0,6 ати.0,5 - 1,0 м/с.Скорость псе вдоожижаюшеговоздуха1 ОПродукт представляет собой округлые. гранулы желтого цвета с маслянистым блеском.Выход по весу, г 41,5Выход частиц размером 1 - 2 мм, о/о .9215 Биологическая активность, ПЕ/мг 1,42Выход по активности, о/о 99,2На полученные ядра разбрызгивают450 мл 6/о-ного водно-аммиачного раствоора шеллака при температуре в слое около2030 и получают кишечнорастворимые микрокапсулы террилитина, удовлетворяющиетребованиям ГФХ, ст. 654, предъявляемымк таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой,Продукт представляет собой блестящие25 округлые частицы темно-коричневого цвета,без запаха, обладающие хорошей сыпучестью.,Выход по весу, г 69Биологическая активность,П Е/мг 0,8ЗО Выход по активности, о/, 92Пример 2. 30 г порошка липазы изРепс 1 цгп зо 11 тшп, соответствующей 1 ИУ4277, с удельной активностью 1200 ПЕ/мгобрабатывают 8 г вазелинового масла, какописано в примере 1, Продукт представляетсобой округлые гранулы коричневого цветас маслянистым блеском.Выход по весу,гВыход гранул размером1 - 2 мм,/, 904 О Биологическая активность,ЛЕ/мг 950Выход по активности, о/, 99,6На полученные ядра в псевдоожиженномслое разбрызгивают 450 мл 7"/о-ного водноаммиачного раствора ацетофталата целлюло 45 зы при температуре в слое около 30 С и получают кишечнорастворимые микрокапсулы лнпазы, удовлетворяющие требованиямГФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам скишечцорастворимой оболочкой,50Продукт представляет собой блестящиеокруглые частицы коричневого цвета, беззапаха обладающие хорошей сыпучестью.Выход по весу 70,5 гБиологическая активность 450 ЛЕ/мг.55 Выход по активности 88 о/о.Пример 3, 45 г противогрибкового антибиотика нистатина с удельной активностью5100 ед/мг помещают в дражировальный котел, вращающийся со скоростью 40 об/мин,+ 2,0 + 2;8 15+ 6,4 ТеррилнтинЛипазаНистатинЛеворин 52+ 8,1 12 + 3,0 10+ 2,5 Соотношениесиликон; твинвес,ч,1:0 Время рвспадаемостмин 60 180-200 На порошок с расстояния О - 20 см из пневматической форсунки распыляют 4,2 г твина. Скорость подачи твина2 г/мин. Давление воздуха, поступающего на распыление твина, 0,1 - 0,2 ати.Продукт представляет собой округлые частицы светло-желтого цвета с малянистым блеском.Выход по весу, г 48,8 Выход гранул размером- 2 мм,%: 86 Биологическая активность,Ед/мг 4600 Выход по активности,% 98,0 На полученные ядра в псевдоожиненном слое разбрызгнвают 300 мл 5%-ного раствора водного метилцеллюлозы и получают микрокапсулы нистатина, удовлетворяющие требованиям ГФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам, покрытым оболочкой,Выход по весу, г 64,5 Биологическая активность, .Ед/мг 3300 Выход по активности,% 92 Пример 4. 30 г противогрибкового анти- биотока леворина с удельной активностью 3000 Ед/мг обрабатывают в тарельчатом грануляторе 9 г олеиновой кислоты, как описано в примере 3. Из результатов, .представленных в табл. 1 видно, что препараты при гранулировании по предлагаемому способу практически не инактивируются против 10 - 50 О/О инактивации по известному способу. Предлагаемый способ значительно уско. ряет процесс получения ядер микрокапсул (5 - 20 мин) по предлагаемому способу против 30 - 60 мин по известному способу.Способ обеспечивает отсутствие воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на леПродукт представляет собой округлыегранулы серожелтого цвета с маслянистымблеском.Выход по весу, г37,7Выход гранул размером1 - 2 мм, %Биологическая активность,Ед/мг 24000Выход по активности,% 96,3На полученные ядра в псевдоожиженномслое разбрызгивают 450 мл 6%-ного водноаммиачного раствора шеллака и получаюткишечнорастворимые микрокапсулы леворина, удовлетворяющие требованиям ГФХ,ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой.15 Выход по весу, г, 68,6Биологическая актйвность,Ед/мг .,200Выход по активности, % 89Таким образом, лекарственные вещества,загранулированные по предлагаемому способу, в процессе гранулнрования практическине инактивируются,Проводят сравнительное изучение инактивации лекарственных веществ в процессегранулирования,В табл, 1 дана сравнительная инактивация террилитииа, липазы, нистатнна и лево.рина в процессе получения ядер лекарственных веществ для микрокапсулирования.Таблица .1,Ядра, полученные по предлагаемому способу . карственное вещество и связанное с этим уменьшение инактивации и повышение выхода на стадии гранулировании; возможность регулирования на основе смесей масло (силикон) - поверхностно. активное вещество 45 твин), взятых в различных соотношен-,. ниях, скорости распределения микрокапсул . лекарственных веществ.В табл. 2 приведена "зависимость распадаемости микрокапсул нистатина, получен ных по предлагаемому способу от соотноше ния силикон: твин.80.Таблица 2833243 Формула изобретения 7Определение распадаемости проводят в воде в условиях, рекомендованных ГФХ, На ядра наносят оболочку из метилцеллю лозы. Масса оболочки составляет 28% от веса ядер,Способ получения микрокапсул путем смешивания ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения защитной оболочки, отличаюи 4 ийся тем, что, с целью повышения активности целевого продукта, увлажнение псев, доожиженного порошка осуществляют маслом или поверхностно-активным веществом, прй этом их вводят в количестве 6 - 40 5 от веса порошка, процесс ведут при 6 - 22 Сдо образования ядер микрокапсул диаметром 1 - 2 мм.Источники информации,принятые во внимание прн эКспертизе 1. Ажгихин И, С, Технология лекарств.1 о М 195 с 377 378Составитель Л. Соловьев Редактор С, Таранеико Техред А. Бойкас Корректор Г. Решетник Заказ 38454 Тираж 687 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4