Модель клеточной популяции нормальной и опухолевой ткани

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 5 С 06 С 760 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ С 8 ЕЛЬСТВУ 8-1 Бюл. У 12ный научно-исследогенорадиологическийи Институт матема ти лгарской м цент Э.Гут (ЯЦ А.Ю,Яковл Ю,В,Гусев,Танушев (ВС)615.47(088,Авторское с1601, кл, С 8 етельство СССР Р 15/20., 1982(54) МОДЕЛЬ КЛЕТОЧ МАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВ (57) Изобретение о ОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОЙ ТКАНИносится к вычиспредназначено дл о т- еительнои технике и зучения динамикик леточнои популяциилей и для планиионированного об и злокачественизобретения - поитации проведения ухо КЦ пи злокачественныхрования режимовлучения и химиот ЮСн и, 1 ель ных о ени чности ие относится к областиедицинской техники и моольэовано для изученияеточных популяций, наприственных опухолей, с ценаилучших режимов радиаучения или химиотерапии Изобрет ицины и жет бытьи поведениямер, злокалью подборционного о ухолеи,изобретения являетс сти моделирования п ы покоя относительн аких оп Целью овыше" м иминие точи тации фа ферации. о прол ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГННТ СССР(21) 3960442 (22) 02,10,8 (46) 30.03.9 (71) Централ тельский рен институт (ВЦ с вьиислител АН(ВС) (72)М,С.(56)Ф 11 клеточной популяции в ее нормально состоянии и при воздействии облуче и химических веществ, Цель достига ся тем, что в модель содержащую Х каналов, каждый из которык имеет М модулей 19, причем каждый модуль с держит последовательно соединенные элемент И 6, генератор 1.временног интервала, элемент ИЛИ 4, элемент ПРЕТ 5, управляемый стохастический распределитель 7 импульсов, реверс ный счетчик 2 и логический элемент а также входной элемент ИЛИ 30, до полнительно введены накопительный узел 21 с двумя группами входов, л гический селектор 22, размножитель импульсов, управляемый стохастическ распределитель 29 и реверсивный сч чик 20 с двумя группами входов слож ния и одной группой входов вычитан Кроме того, каждый канал устройств снабжен элементами И 23 и 24, элеме тами ЗАПРЕТ 25 и 26 и элементом ИЛИ 27, 5 з,п. ф-лы, 8 ил,На фиг,1 показана функциональная схема одного модуля; на фиг.2 - функ циональная схема реверсивного счетчика импульсов 1 на фиг,3 - функциональная схема модели для частного случая имитации клеточнойпопуляции непораженной ткани; на фиг.4 - функциональная схема модели для общего случая имитации клеточной популяции ткани при воздействии на нее радиоактивного излучения либо химических веществ; на фиг.5 - функциональная19 13531элементом ИЛИ, выход которого подключен к первому и второму входам модуляа входы соединены с выходами предыдущих по номеру модулей всех каналов, о т л и ч а ю щ а я с я тем,5что, с целью повышения точности моделирования путем имитации фазы покояотносительно пролиферации, в нее введены накопительный узел,с двумя груп-.пами входов сложения и вычитания, логический селектор, размножитель им- .пульсов с двумя группами входов по Ывходов в каждой группе, управляемыйстохастический распределитель импульсов, реверсивный счетчик импульсов с двумя группами входов сложенияи одной группой входов вычитания,имеющий по И входов в каждой группе,а каждый канал снабжен первым и вто- ,20рым элементами И, первым и вторым элементами ЗАПРЕТ, элементом ИЛИ, причем в каждом канале первый выход пос-,леднего модуля через первый элемент Иподключен к соответствующему входу 25второй группы сложения многовходового реверсивного счетчика, к, соответствующему входу из первой группы размножителя импульсов и через первыйэлемент ЗАПРЕТ сбединен с входным элементом ИЛИ первого модуля данного канала и с его третьим входом, и крометого, подключен к соответствующемувходу группы сложения накопительногоузла, второй выход последующего модуля каждого канала через второй элементИ связан с соответствующим входом пер-вой группы сложения многовходовогореверсивного счетчика и с соответствующим входом из.второй группы размноОжителя импульсов, а также через второй элемент ЗАПРЕТ и элемент ИЛИ под"ключен к входному элементу ИЛИ первого модуля данного канала и к еговторому входу, последние выходы , 45всех модулей подключены к входам второй группы вычитания накопительногоузла, логический селектор по входам связан с выходами накопительногоузла, а по выходу подключен к вторымвходам обоих элементов И и к управляющим входам обоих элементов ЗАПРЕТкаждого канала, вход стохастическогораспределителя соединен с выходом раз-,множителя импульсов а каждый его 55выход соединен с вхоцом элементаИЛИ каждого канала и соответствующимвходом группы входов вычитания многовходового реверсивного счетчика,49 202, Модель клеточной популяции поп, 1, о т л и ч а ю щ а Й с я тем,что размножитель импульсов содержитреверсивный счетчик импульсов с двумя входами сложения и одним входомвычитания, два сумматора импульсов,логический селектор нуля и элементЗАПРЕТ, причем выходы каждого из сумматоров импульсов подключены состветственно к первому и второму. входусложения реверсивного счетчика, вхо.ды селектора нуля соединены с реверсивным счетчиком, выход связан суправляющим входом элемента ЗАПРЕТ,через .который тактовый вход размножителя связан с входом вычитания счетчика,3, Модель клеточной популяциипо п, 1, о т л и ч а ю щ а я с ятем, что накопительный узел содержит реверсивный счетчик и два сумматора импульсов, причем выход первого сумматора подключен к входусложения реверсивного счетчика, а вы"ход второго сумматора - к входу вычитания того же счетчика.4, Модель клеточной популяции поп. 1, о т л и ч а ю щ а я с я темчто многовходовый реверсивный счетчикимеет два сумматора импульсов, элемент ИЛИ и реверсивный счетчик с двумя входами сложения и одним входомвычитания; причем выходы обоих сумматоров импульсов подключены соответственно к первому и второму входамсложения реверсивного счетчика, а выход элемента ИЛИ подключен к входувычитания этого счетчика.5, Модель клеточной популяции поп. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем,что модуль содержит дополнительныйгенератор случайной последовательности импульсов и дополнительный элемент ИЛИ, причем этот генератор повходу соединен с выходом реверсивногосчетчика, а дополнительный элементИЛИ входами подключен к выходу обоихгенераторов случайных последовательностей импульсов, а по выходу связанс входом элемента ЗАПРЕТ,6, Модель клеточной популяции по пп. 1-4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что сумматор импульсов имеет К 8-триггеры по числу входов, цепь из последовательно соединенных элементов И, вторые входы которых под 13531492122ключены к инверсным выходам соответствующих КБ-триггеров, выход каждого элемента И из цепи связан с К-входом следующего триггера и через эле -мент И, подключенный к прямому выхо-,ду того же триггера, связан с входомэлемента ИЛИ, выход которого является выходом сумматора,- Тираж 559 Подписное арственного комитета по изобретениям и открытия 113035, Иосква, В, Рауаская наб., д.20 схема варианта узла размножения импульсов; на фиг,б - функциональнаясхема варианта построения накопительного узла; на фиг.7 - функциональная схема варианта построения стохастического распределителя импульсов; на фиг,8 - схема.многовходовогореверсивного счетчика,Модуль (не обозначен) содержит(фиг,1) генератор 1 временного интервала, реверсивный счетчик 2 с первым входом слежения а, вторым входомслежения б и входом вычитания с, генератор 3 случайного импульсного потока, элемент ИЛИ 4, элемент ЗАПРЕТ5 (элемент НЕТ), элемент И 6, стохастический распределитель 7 импульсов,логический элемент 8 и входы 9 1 О11, Кроме того, возможен вариантработы устройства, при котором в .модуле необходимо иметь дополнительныйэлемент ИЛИ 12,В одном варианте построения модулявыход генератора 3 подключен непосредственно к входу элемента ЗАПРЕТ 5,Возможен также второй вариант построения модуля, имеющий дополнительныйгенератор 13 случайного импульсногопотока и дополнительный элемент ИЛИ 3012 (изображен пунктиром), В этом варианте генератор 3 подключен к элементу ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элемент ИЛИ 12, Дополнительный генератор13 подключен параллельно генератору 3(по выходу - через элемент ИЛИ 12),Реверсивный счетчик (фиг,2) содержит триггеры 14, входные элементыИЛИ 15, элементы И 17 и дополнительный элемент ИЛИ 18. Вход вычитания 40обозначен с первый вход сложения а,второй вход сложения б. Элементы И 16соединены последовательно и образуютцепь переноса сигналов от входа вычитания с, Элементы И 17 и элемент 45ИЛИ 18 образуют цепь переноса сигналов от входов сложения а и б,Модель для частного случая имита"ции клеточной популяции (фиг,3) неподвергалась радиационному или химическому воздействию, Модель содержитМ модулей 19-19 (индекс при числовой позиции указывает на номер моду. -ля) Кроме того, имеется реверсивныйсчетчик 20 с двумя входами. сложенияа и б и входом вычитания с, накопительный узел 21 выполненный в видереверсивного счетчика с входамисложения + и вычитания - логический селектор (дешифратор) 22, элементы И 23, 24, элементы ЗАПРЕТ 25,26, элемент ИЛИ 27, узел 28 размножения импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и элементИЛИ 30,Предлагаемая модель для общегослучая имитации процесса функционирования клеточной популяции (фиг.4)подвергалась лучевому либо химическому воздействию,Модель имеет М каналов (М = 1,2,). Каждый канал имеет М модулей 19 , где первый индекс указы-вает номер модуля в канале, а второй показывает к какому каналу относится данный модуль, Например,19, - это первый модуль первого канала, 90, - М-й (последний) модуль,первого канала, 19 - первый модульИ-го (последнего) канала и т,д. Цифровые позиции остальных элементов вкаждом канале снабжены индексами,указывающими на номер данного канала, Б каждом канале имеются элементы И 23 п, 24 д, элементы ЗАПРЕТ 25,26 д, элементы ИЛИ 2730. Соединение этих элементов между собой внутри одного канала осуществлено также, как это описано применительно кфиг.3, Кроме того, во всех каналахвсе модули (начиная от второго) 19 19,(и = 1И) имеют на входахэлемент ИЛИ 31,(п 1 = 2М; и1 .,И). Выход каждого из этихэлементов ИЛИ 31, подключен к входам 9 и 1 О соответствующего ему модуля, Каждый элемент ИЛИ 31имеетМ входов по числу каналов, имеющих -ся в модели. Подключение входов элементов ИЛИ 31 осуществляется следующим образом, Первый вход элемента ИЛИ 31 щ подключен к первомувыходу предыдущего по номеру модуля 19,первого канала, Второй вход элементаИЛИ 31 щ подключен к второму выходупредыдущего по номеру модуля 19второго канала и т.д, Например, дляэлемента ИЛИ 31, первый вход подключен к первому выходу модуля 19 и,второй вход соединен с вторым выходоммодуля 19, и т,д, Последний (Б-й)вход элемента ИЛИ 31 , подключен кпоследнему выходу первого модуля 19,япоследнего канала. На всю модельимеется единый реверсивный счетчик 20 иединый накопительный узел 21 с двумягруппами входов, В каждой группе вха;1353149 6 держит КБ-триггеры 37 по числу входов,цепь из последовательно соединенныхэлементов И 38, элементы И 39 и многовходовые элементы 40,140.п5 К-входы КЯ-триггеров 37 подключены к 1входам сумматора 35 инверсный выходкаждого из этих триггеров (кроме последнего) соединен с соответствующим .ему элементом И 38, прямой выход каждого нз триггеров через элемент И 39подключен к элементу 40,1,Накопительный узел 21 (фиг.6) со 1держит два многовходовых сумматора41 .и 42 и реверсивный счетчик 43 с,входами сложения ".+ и вычитанияВыход первого сумматора 41 подключенк входу "+", а вьмод второго сумматора 42 - к входу "-" счетчика 4320 Схема управляемого стохастического распределителя 29 (Фиг,7) состоитиэ тактируемого параллельного генератора 44 случайных (псевдослучайных)чисел и элементов 45,1, 45.2,45,п25 входы которых подключены к выходамгенератора 44 с помощью ключей,Схема многовходового реверсивногосчетчика 20 фиг,8) имеет два многовходовых сумматора 46 и 47 импуль 30 сов, элемент ИЛИ 48 и реверсивныйсчетчик 49 с двумя входами сложенияа и б, входом вычитания с, Выходпервого сумматора 46 импульсов подключен к входу а сложения счетчика49, Выход сумматора 47 импульсов соединен с выходом сложения б, а выход элемента ИЛИ 48 связан с входомвычитания с реверсивного счетчика 49,Сумматор 35 содержит элемент за;40 держки 50. Любая клетка в процессесвоего изменения проходит М фаз(обычно,.:принимается М=4), Различныефазы, через которые проходят клетки, имитируются одинаковыми по структуре модулями,Модуль работает следующим образом,Число клеток (фиг.1), находящихсяв той фазе, которую имитирует данныймодуль, изображается двоичным числом50 записанным в счетчике 2, Предположим,что в счетчике 2 записано нулевое чис дов имеется Ивходов по числу каналов. Первую группу входов образуютвходы сложения "+", вторую - входы вывычитания "-". Входы первой группы(сложения) подключены к первому выходу последнего модуля 19 щ каждого изканалов,Входы второй группы (вычитания)подключены к последним выходам всехмодулей 19 каждого канала, Реверсивный счетчик 20 имеет три группывходов - две группы входов сложенияи одну группу входов вычитания, Каждая из этих групп имеет по Б входов.Каждый вход сложения первой группысчетчика 20 подключен к выходу элемента И 24, соответствующего емуканала. Каждый вход сложения второйгруппы таким же образом подключен квыходу элемента И 23 соответствую"щего канала.Модель имеет логический селектор(дешифратор) 22, входы которого соединены с выходом накопительного узла 21, а выход селектора 22 связан сэлементами И 23, 24 д всех каналов изапрещающими входами элементов ЗАПРЕТ 25 п, 26 д всех каналов.Кроме того, в модели имеется узел28 размножения импульсов с двумя группами входов, Число входов в каждойгруппе равно числу каналов М, Каждый вход первой группы соединен с выходом элемента И 23соответствующего этому входу канала. Каждый входвторой группы точно также соединен свыходом элемента И 24. Выход узла 28размножения подключен к входу управляемого стохастического распределителя29, Число выходов распределителя 29равно 0+1 (на единицу больше числаканалов), при этом и-й выход (п=1,,Н) подключен к входу элементаИЛИ 27 и-го канала и к одному извходов третьей группы (вычитания) реверсивного счетчика 20Узел 28 размножения (фиг.5) имеетреверсивный счетчик 32 с двумя входами сложения а и б и одним входом вычитания,с, логический селектор 33 нуля, подключенный к выходам реверсив"ного счетчика 32, элемент ЗАПРЕТ 34вход которого подключен к выходу селектора 33 нуля, а выход соединен свходом вычитания с реверсивного счет чика 32, Кроме того, в нем имеютсядва многовходовых. сумматора 35 и 36импульсов, Каждый из сумматоров соло, т,е, нет ни одной клетки, которая находилась бы в той фазе, которая имитируется данным модулем,Логический элемент 8 построен та ким образом, что он фиксирует лищь определенные числа, записанные в счетчике 2, Он представляет собой дешифратор, построенный на элементах И.В частности, элемент 8 может фиксировать только нулевое число, В этом случае он представляет собой многовходоной элемент И (либо последователь ное соединение двухвходовых элементов И), подключенных к инверсным выходам триггеров счетчика. 2, Тогда, поскольку в исходном состоянии в счетчике 2 записано нулевое число, на вы ходе элемента 8 имеется единичныйсигнал, открывающий элемент И 6, Тот же сигнал с выхода логического элемента 8 через элемент ИЛИ 4 поступает на управляющий вход элемента 15 ЗАПРЕТ 5,Генератор 3 случайного импульсного пдтока непрерывно формирует им;пульсы, появляющиеся в случайные моменты времени. Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором 3, зависит от числа, записанного в счетчике 2, Чем большечисло, тем интенсивнее поток, Импульсы с выхода 25 генератора 3 попадают на элемент ЗАПРЕТ 5, однако, поскольку на управляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент ЗАПРЕТ 5 заперт, импульс от генератора 3 не попадает на выход элемента 5. Предположим, что на входы 10 и 19 модуля поступил один импульс, что имитирует вхождение в данную фазу одной клетки, Этот импульс через открытый элемент И 6 запускает генератор 1 временного35 интервала. Генератор 1 вырабатывает импульс длительностью Ф , который по- ступает на вход элемента ИЛИ 4. Импульс, поступивший на вход 10 попа дает на суммирующий вход а счетчика 2 и записывает в нем единицу, Поскольку логический элемент 8 реагирует лишь на нулевое состояние счетчика 2, то единичный сигнал с элемента 8 сни 45 мается, элемент И 6 запирается, Но, поскольку генератор 1 уже запущен, единичный сигнал с его выхода через элемент ИЛИ 4 попадает на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 5 и поддержива 10 ет его закрытым в течение времени , Следовательно, элемент ЗАПРЕТ 5 не допускает прохождения через него импульсов от генератора 3 в течение всего времени, пока счетчик 2 пуст, и еще в течение времени Й; после поступления первого импульса, В течение этого времени счетчик может заполняться или сохранить единичное состояние в эависимости от того, поСтупают ли еще нанего импульсы или нет,По истечении времени о. единичныйсигнал с выхода генератора 1 снимается и элемент ЗАПРЕТ 5 откроется. По-.этому очередной импульс с выхода генератора 3 сможет пройти на выход элемента ЗАПРЕТ 5. Этот импульс попадаетна вычитающий вход счетчика 2, уменьшая его содержимое на. единицу, Одновременно тот же импульс поступает навход стохастического распределителя7;Распределитель 7 построен таким образом, что каждый импульс на его вхо -де вызывает появление единичного сигнала на одном из его выходов, В соответствии с заранее заданным закономраспределитель можно установить так,что при поступлении на вход входного импульса на первом выходе распределителя сигнал появляется с вероятностью Р, .на втором, - с вероятностьюР и т,д, Кроме того возможна установка такого режима распределителя,что при поступлении входного импульса сигнал каждый раз появляется на1одном из выходов, например первом(пример построения распределителяприведен на фиг.7).Реверсивный счетчик 2 имеет второй вход сложения б, подключенныйк входу 11 модуля. Подача импульсана вход б увеличивает содержимоесчетчика не на единицу, как обычно, а на два, Поэтому один импульс,поступивший на вход 11 модуля, равноценен подаче двух импульсов навход 10, Одновременно с подачей им,пульса на вход 11, тот же импульсподается на вход 9, Таким образом,если модуль подпитывается импульсамипо входам 10, 9 либо 11, 9 так, чтореверсивный счетчик 2 не оказывается пустым, на выходах модуля генерируется случайный поток импульсов,распределяемый по выходам в соответствии с заданным случайным законом,Если эта подпитка прекращается, топосле того как из счетчика 2 извлечена последняя единица, поток импульсов на выходе также прекращается и возобновляется не ранее, чемчерез времяпосле того, как на модуль вновь поступает импульс,Таким образом, выходной поток импульсов с модуля имитирует поток клетрк, завершивших прохождение фазы, 1353149 10имитируемой данным модулем, а число, записанное в счетчике, соответствует количеству клеток, находящихся в этой фазе,Для некоторых популяций выходнойпоток клеток имеет бимодальное распределение, Для того, чтобы иметь возможность имитации и этого случая, вмодуль может быть введен дополни"тельный управляемый генератор 13 случайного импульсного потока, вход которого подключен к выходу реверсивного счетчика 2Выход обоих генераторов 3 и 13 подключается к элементу 15ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элементИЛИ 12. Для обеспечения бимодальногораспределения выходного потока импульсов средние частоты импульсныхпотоков генераторов 3 и 13 должны зна.20чительно отличаться,Схема реверсивного счетчика 2 при ведена на фиг.2, Она практически совпадает с классической схемой реверсивного счетчика. Исключение составляет 25лишь элемент ИЛУ 18, включенный вцепь переноса импульсов сложения, образованную элементами И 17. Вход элемента ИЛИ 18 образует второй вход сложения реверсивного счетчика б, При по даче сигналов на вход б импульс попадает на второй триггер счетчика, что,как известно, равносильно поступлениюна вход а двух импульсов, В остальномработа счетчика совпадает с общепринятой.Режим моделирования клеточной популяции в ее нормальном состоянии,т,е, не подвергшейся облучению(фиг,3),40В указанном режиме заблокированыстохастические распределители 7 вовсех модулях 19, 19 кроме последнего 19, при этом сигналы появляются лишь на первом (верхнем по 45схеме) выходе модуля, т,е, Р = 1.В последнем модуле 19, распределитель7 выполнен таким образом, что имееттри выхода,В исходном состоянии все реверсивные счетчики 2 всех модулей 19 -19 мобнулены сигналами, поданными наК-входы счетных триггеров (см.фиг.2),Реверсивный счетчик 20 в .данном случае имеет ту же структуру, что иизображенный на фиг,2,и установлен55в нулевом состоянии,Селектор 22 фиксирует все числа,записанные в узле 21, начиная с некоторого К, Если число, записанное в.узле 21, меньше К, то сигнал на выхо-,де селектора 22 имеет нулевое значение, Если же это число равно или больше К, то этот сигнал равен единице, Поэтому в исходном состоянии нулевой сигналс выхода селектора 22 держат закрытымиэлементы И 23, 24, а элементы ЗАПРЕТ25, 26, наоборот, открывает,Каждая молодая клетка начинаетжизнь с первой фазы. Количество клеток, находящихся в первой фазе, устанавливается в узле 21 (например, ономеньше К), Одновременно на элементИЛИ 30 подается сигнал "Пуск". Поскольку распределитель 7 заблокирован,то выходные импульсы через время ,появляются лишь на первом выходе модуля 19, . Поток этих импульсов, имитирующий поток клеток, выходящих изпервой фазы и входящих во вторую, по"падает на входы 10 и 9 второго модуля 19.Содержимое счетчика 2 второго модуля 19 соответствует числу клеток,находящихся во второй фазе. Выходной поток импульсов модуля 19 м имитирует поток клеток, выходящих из вто- .рой фазы и т,д.Таким образом, поток импульсов распространяется по всем модулям, достигая последнего и имитируя последовательное прохождение множеством клетоквсех фаз жизненного цикла. Стохастический распределитель 7 последнегомодуля 19 не заблокирован, Он имееттри выхода, на которых импульсы появляются с вероятностями Рц, Рм и Р,э.Эти импульсы имитируют. завершениеочередной клеткой жизненного цикла,при этом возможны три исхода: появление двух потомков(деление), появление одного потомка (деление сгибелью одного потомка) и непоявление потомков (гибель клетки), Вероятности этих исходов и равны соот-,ветственно Рм е Рме РмэеЕсли импульс появился на первомвыходе, то он через открытый элементЗАПРЕТ 26 поступает на вход 11 модуля 19, что приводит к увеличению содержимого счетчика в модуле 19 на двеединицы, т,е, имитирует появлениедвух молодых клеток, Одновременнотот же импульс попадает на суммирующий вход накопительного узла 21 (реверсивного счетчика), который фиксирует общее число клеток в популяции12 3149 30 35 40 45 50 55 ки,11 135Появление двух потомков при делении:означает, что число клеток в популяции возросло на единицу (одна исчез-ла, две появились). Именно поэтомусодержимое узла 21 возросло на единицу,Если импульс появился на второмвыходе модуля 19 ц, то через открытыйэлемент ЗАПРЕТ 25 и элемент ИЛИ 27,этот импульс попадает на вход 10 модуля 19 . Это означает появлениев первой Фазе одной молодой клетки,т,е, имитирует второй исход (делениес гибелью одного потомка). Объемпопуляции при этом не увеличивается. Появление импульса на третьем выходе, последнего модуля 19 имитируеттретью ситуацию - гибель клетки,. Этот импульс попадает на вычитающийвход узла 21 и уменьшает его содержимое на единицу (число клеток уменьши"лось - одна исчезла, а новых не появилось),В нормальном состоянии клеточнаяпопуляция растет довольно быстро (вероятность Рм велика, Р мала, Рцпренебрежимо мала). По достижениичислом клеток в популяции величины Ксрабатывает селектор (дешифратор) 22на его выходе сигнал принимает единич"ное значение, Этот сигнал закрываетэлементы ЗАПРЕТ 26 и 25 и открываетэлементы И 23 и 24, Теперь импульсыс первого выхода модуля 19 черезэлемент И 23 попадают.на вход б реверсивного счетчика 20, а с второго вы- .хода через элемент .И 24 - на вход асчетчика 20,Содержимое счетчика 20 определяется числом клеток, находящихся в фазе"пролиферативного покоя" (Фаза С .),Число этих клеток увеличивается надве (при поступлении импульса на входб), либо на единицу (цри поступлениина вход а). Одновременно импульсы свыходов элементов И 23, 24 начинаютпопадать на входы узла 28 размноженияимпульсов. Импульс от элемента И 23,поступающий на первый вход узла 28размножения, вызывает появление наего выходе двух импульсов. Импульсот элемента И 24, попадающий на второй вход узла 28, вызывает появлениена его выходе одного импульса, Следовательно, число импульсов на выходе уз"ла 28 соответствует числу вновь обра-.зовавшихся молодых клеток,Далее каждый импульс попадает навход управляемого стохастическогораспределителя 29, у которого в данном режиме используется лишь один выход. Появление импульса на входе распределителя 29 вызывает появление на его выходе импульса с вероятностью которая может устанавливаться заранее (структура и работа как узла 28 размножения, так и распределителя 29 описаны ниже). Импульс с выхода распределителя 29 попадает на вычитающий вход реверсивного счетчика 20,уменьшая его содержимое на единицу,. и одновременно через элемент ИЛИ 27 попадает на вход 10 модуля 19, увеличивая его содержимое на единицу, Таким образом, по достижении популяцией объема К, вновь образующиеся молодые клетки вступают в фазу пролиферативного покояа из этой фазы с вероятностью о извлекается. клетка,которая вновь начинает жизненный цикл 25 с первой фазы, Это позволяет изучать процессы, происходящие в клеточнойпопуляции и, в частности, достижениеи поддержание в ней динамического равновесия,Если популяция подвержена действию облучения (фи,4), то облучение приводит к тому, что клетка из нормального состояния переходит в состояние с разной степенью поражения (разной глубиной поражения), т,е. ранее однородная клеточная популяция "расслаивается" на части с разными глубинами поражения,В популяции при этом происходят процессы перехода клеток из непораженного состояния в состояние с раз-. личными глубинами поражения, а также встречные процессы репарации повреждений, приводящие к улучшению состояния,клеток (уменьшение глубины поражения). Эти процессы имитируются в модели следующим образом.В рассматриваемом режиме (фиг,4) каждый канал имитирует часть популяции, клетки которой находятся в состоянин с определенной глубиной поражения, Соответственно этому номер кана-.ла (и = 1,2 М) называется глубиной состояния, Первый канал соответствует непораженному состоянию, апоследний Б-й канал соответствуетнаибольшей глубине поражения, Состояние с номером И+.1 есть гибель клет 13 13531При работе в указанном режиме стохастические распределители 7 во всехмодулях 19 д(ш = 1 ФМ 3 и=11, И)разблокированы, Число выходов у каждого из этих распределителей равноИ+1,и, как было описано выше, попадание импульсов на входы модуля приводит к тому, что на одном из выходовраспределителя с некоторой заранеезаданной вероятностью возникает импульс,Появление импульса на первом выхо-,де модуля 19 означает, что несмотряна облучение, данная конкретная клетка оказалась неповрежденной и можетвступить в следующую фазу, Этот импульс через элемент ИЛЙ 31 попадает на входы 9 и 10 модуля 19, (втораяФаза нормального состояния), Если импульс появился на втором выходе модуля 19 нто он через входной элементИЛИ 31поступает на второй модульвторого канала. Это означает, чтоданная клетка прошла первую фазу в 25нормальном состоянии, затем получиланебольшое повреждение (соответствующее глубине поражения с номером"два") и вошла во вторую фазу уже нановой глубине поражения и т,д. По"скольку (Я+1)-й выход первого модуля19 никуда не подключен (ни к какому другому модулю), это означает,что появление импульса на (Я+1)-м выходе соответствует тому, что клетка, пройдя первую Фазу в нормальномсостоянии, оказалась потом настолькосильно поврежденной, что погибла,Если обратиться к первому модулю19, последнего канала, то появление 4 римпульса на его и-м выходе вызоветпоступление его через входной элементИЛИ на второй модуль и-го канала (и==1 И), Это означает, что даннаяклетка в той или иной степени репарировала полученное повреждение (улучшила свое состояние) при г ( М; сохранила его прежним - (п=Я); погибла -(п=М+1),То же самое относится к любому 5 риз модулей, Работа последних модулей19 А,-19 м не отличается от работымодуля 19 описанной выше при разборе режима нормального функционирования популяции. Однако вероятностьпоявления импульсов на их выходахустанавливается таким образом, чточем больше глубина, тем меньше становится вероятность появления сигнала 49 14на первом, а потом и втором выходах,т,е вероятность размножения или хотйбы сохранения числа клеток с ростомглубины поражения уменьшается,Накопительный узел 21 представляет собой многовходовой реверсивныйсчетчик, Входы сложения подключенык первым выходам последних модулей19, -19 всех каналов, а входы вычитания подключены к последним выхо-.дам всех модулей всех каналов, а нетолько последних, Накопительный узел21 фиксирует полный объем клеточнойпопуляции, Появление импульса напоследнем, выходе любого модуля означает гибель какой-либо одной клетки.Соответственно этому уменьщается число, записанное в узле 21. Появление импульса на первом выкоде последнего модуля 19 ц 1 -19 любого каналаимитирует появление двух потомков,т.е, популяция увеличивается на однуклетку (одна исчезла, две появились).Поэтому эти выходы подключены к суммирующим выходам узла 21, К выходунакопительного узла (фиг.З) подключен дешифратор 22, фиксирующий превышение количеством клеток в популяции (числом, записанным в узле 21(счетчике заданного числа К. Еслиэто число превышеноо, то на выходедешифратора 22 появляется единичныйсигнал, закрывающий элементы ЗАПРЕТ25, 2 бд и открывающий элементы И 23,24 (п=Б). При этом, клетки, выходящие из последних модулей 19,каждого из каналов, записываются вреверсивный счетчик. 20, что имитируетпопадание клеток с данной глубиной поражения в фазу пролиферативного покоя.Размножитель 28 имеет два группывходов, Попадание импульса на любойвход первой группы вызывает появление на выходе двух импульсов, Попадание импульса на любой вход второйгруппы вызывает появление на выходеодного импульса.Импульсы с входа размножителя 28попадают на вход управляемого стохастического распределителя 29. Этот распределитель имеет И+1 выходов ивчисло каналов), При поступлении наего вход оцного импульса, выходной импульс, появляется на одном из выходов,причем вероятность появления на и-мвыходе равна 9 и может устанавливатьИся заранее, Появление импульса на и-м3149 10 15 20 25 30 40 45 50 55 15 135выходе распределителя 29 приводит к1поступлению этого импульса на одиниз вычитающих входов реверсивногосчетчика 20 и к подаче импульса череэлемент ИЛИ 27 на вход модуля 19,Т.е. из фазы пролиферативного покояизвлекается одна клетка и с вероятностью ивводится в первую фазу жизненного цикла канала с глубиной поражения и,Узел 28 размножения импульсов работает следующим образом (фиг.5).На входы (например, второй группы)поступают импульсы, каждый из которыхпопадает на Я-вход соответствующеготриггера 37 сумматора 35 импульсовипереводит этот, триггер в единичноесостояние, при этом на инверсном выходе триггера появляется нулевой сигнал, элемент И 38.этого триггера оказывается закрытым, а элемент И 39 открытым,На тактовый вход Т непрерывно поступают тактовые импульсы, Каждый изэтих импульсов проходит по цепи изэлементов И 38 до первого закрытого,Следовательно, он минует все триггеры, находящиеся в нулевом состоянии, и остановится у первого из них,находящегося в единичном состоянии,У этого триггера элемент И 39 открыти импульс, попадая на вход этого элемента, пройдет через него и далее через элемент ИЛИ 40 поступит на входб реверсивного счетчика 32, увеличивая его содержимое на две единицы,Одновременно тот же импульс черезэлемент задержки (изображен пунктиром,попадает на К-вход того же триггера ипереводит его в нулевое, состояние,Общее число импульсов на выходе сумматора равно суммарному числу импульсов, поступивших по всем его входам,Это и дает основание называть элемент35 сумматором импульсов,Таким образом, в сумматоре 35 импульсов производится запоминание входных импульсов на триггерах 37, постоянный опрос их содержимого и запись этого содержимого в счетчик 32 со сбросом опрошенных триггеров 37 в нулевое состояние. Аналогичным образом работает сумматор 36 импульсов,Реверсивный счетчик 32 имеет се лектор 33 нуля, представляющий собой элемент И с входами, подключенными к инверсным выходам триггеров счетчика. На этом выходе единичный сигналпоявляется всякий раз, когда счетчик32 оказывается в нулевом состоянии.Этот сигнал подается на управляющийвход элемента ЗАПРЕТ 34, На второйвход элемента ЗАПРЕТ 34 поступаеттактовый импульс, Если в счетчике32 записано ненулевое число, то элемент ЗАПРЕТ 34 оказывается открытыми через него тактовые импульсы попа"дают на вычитающий вход счетчика 32,.Таким образом, в счетчике одновременно идут два встречных процесса - запись чисел в счетчик по входам а и би опорожение счетчика тактовыми импульсами по входу с. Если счетчик32 достигает нулевого состояния, тоселектор 33 закроет элемент ЗАПРЕТ34. Таким образом, на выходе элементаЗАПРЕТ 34 появляется число импульсов,равное количеству импульсов, поступивших в общей сложности на входы второй группы (на сумматор 36 импульсов)и удвоенному числу импульсов, поступивших на входы первой группы (сумматор 35 импульсов). Число входов как первой, так и второй групп равно числу каналов Б,Схема варианта построения накопительного узла 21 (фиг,б). Узел содержит два сумматора 41 и 42 импульсов,каждый из которых устроен и работает так же, как сумматор 35 (фиг.5).Выход сумматора 41 импульсов подключен,к входу сложения "+ реверсивногосчетчика 43, а выход сумматора 42 импульсов - к выходу вычитания Входы сумматора 41 образуют группу входов сложения, а входы сумматора 42 - группу входов вычитания, Из описанного выше принципа работы сумматора импульсов следует, что навход сложения "+" счетчика 43 поступит столько импульсов, сколько в общей сложности поступило на все входы сложения, То же самое имеет место для входов вычитания.Схема стохастического распределения 29 (фиг.7).Входные импульсы поступают на генератор 44 параллельных случайных чисел, Выходы генератора 44 с помощью ключей замыкаются на входы элементов 45,1, Поскольку появление единиц и нулей на любом из выходов генерато-. ра 44 равновероятно, то вероятность появления сигнала на выходе заранее определяется количеством замкнутых17 13531ключей на входе соответствующего элемента ИЛИ (важно лишь, чтобы не былиодновременно замкнуты разные ключи,соответствующие одному и тому же вхо-.ду). Кроме того, в распределителе 295предусмотрен ключ, замыкающий входустройства на его выход, что необходимо для режима имитации нормальнойпопуляции. 10Работа многовходового реверсивного счетчика 20 (фиг.8), используемого при имитации клеточнойпопуляции,подвергшейся лучевому либо химическому воздействию (фиг,4),15Счетчик имеет два сумматора 46 и 47импульсов. Оба сумматора одинаковыи аналогичны по структуре и принципуфункционирования сумматора 35 импульсов,(фиг,5), Первую группу входов образуют входы сумматора 46 импульсов,вторую группу входов - входы сумматора 47, третью группу входов - входыэлемента ИЛИ 48, Каждый импульс, поступивший на любой из его входов, независимо от того, поступали ли в этовремя импульсы по другим входам, приводит к появлению импульса на выходе,сумматора, Поэтому общее число импульсов в выходной последовательности 30импульсов равно суммарному числу импульсов, поступивших по всем его входам, Реверсивный счетчик 49 имеет туже структуру, что и изображенный нафиг,2. Поэтому появление импульса35на любом входе из первой группы (входы сумматора 46 импульсов) приведетк поступлению импульса на вход сложения а реверсивного счетчика 49 и увеличит его содержимое на единицу, Точно также появление импульса на входесложения второй группы (входы сумматора 47 импульсов) приведет к попаданию импульса на вход сложения б счетчика 49 и увеличит содержимое этогосчетчика на две единицы,Импульсы на различные входы сложения первой и второй групп. поступаютот различных каналов независимо и следовательно возможно одновременное их 50появление на нескольких входах однойгруппы, Именно поэтому и возникаетнеобходимость в сумматоре, которыйпреобразует несколько параллельныхпотоков импульсов в один суммарныйпоток. Импульсы на различные входытретьей группы не могут поступать одновременно, так как они появляются наразличных выходах стохастического рас 18пределителя 29 (фиг.4), Следовательнопо входам третьей группы поступаютимпульсы, не совпадающие во времени,и функцию преобразования в последовательный поток без потери импульсовможет выполнять многовходовой элементИЛИ 48, Каждый из этих импульсов попадает на вход вычитания с счетчика49 и уменьшает его содержимое на единицу,Модель позволяет осуществлять имитацию процесса развития клеточной популяции нормальной ткани и злокаВМ е. 13чеетвенной опухоли с учетбм всехфаз размножения клеток, а также фазыГпокоя относительно пролиферирующей,при этом отдельно:фиксируется,количество клеток, находящихся в каждойфазе на всех глубинах поражения,количество клеток, находящихся вфазе пролиферативного покоя, а так"же общее число клеток популяции.Модель позволяет исследовать процессы развития опухолевой ткани внорме, а также при воздействии на нееоднократного и фракционированногооблучения, а также химических веществ, Модель предназначена для разработки режимов облучения и в химиотерапии в клинической практике,Формула и з о б р е т е н и я 1, Модель клеточной популяции нор мальной и опухолевой ткани, содержащая И каналов (И=1,2,), каждый из которых имеет М модулей, причем каждый модуль содержит последовательно соединенные элемент И, генератор временного интервала, элемент ИЛИ, элемент ЗАПРЕТ, управляемый стохастический распределитель импульсов, И+1 выходов которого являются выходами модуля, а также реверсивный счетчик с двумя входами сложения и одним входом вычитания, выход которого через логический элемент подключен к первому входу элемента И, генераор случайного потока импульсов, вход которого подключен к выходу реверсивного счетчика импульсов, а выход - к второму входу элемента ЗАПРЕТ, первый вход модуля связан с вторым входом элемента И, второй и третий входы мо-. дуля подключены соответственно к первому и второму суммирующим входам реверсивного счетчика, вычитающий вход счетчика связан с выходом элемента ЗАПРЕТ, каждый модуль снабжен входным