Способ получения производных циклогександиола или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ п) 545253 Союз Советских Социалистических Республик(3 осударственный комитет оаета Министров СССР Опубликовано 30 юллстень М 53) УДК 547 А 35.07(0 В 8.8) елам изобретенийи открытий Дата опубликования описания 25.01.7 72) Авторы изобретения транцыАлен Олесанцпя) Ино дре Сьер, Стефан Жероан Лебул Заявит нная фирмбазанцпя) 54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНДИОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕИ2 Изобретение относится к способу получения производных циклогександиола, в частности диаминоциклитолов, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных веществ, применяемых в медицине.Известны тетрацилаты 4,6-диазидо,6-дидезоксимиоинозитов, которые используются для синтеза аминоциклитов, стрептомина и стрептомицина 1.Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных циклогександиола общей формулы 1 мии реакции восстановления азидов до аминов получены новые, не описанные производные циклогександиола общей формулы 1 или их солей, которые обладают ценными свойст вами 21,Согласно изобретению описывается способполучения производных циклогександиолаобщей формулы 1 пли пх моно- и двойных солей, заключающийся в том, что соединение 0 общей формулы 11 0 5 Кз или МН 2( уктура котокомпановку подобны, но х диамино лярную комтнового ряда. нической хиые группы еская стр нственную которые природнь в молекугибримиц Й в орга где К и К - одинаков или их солей, хими рых содерхкит простр амино- и оксигрупп, и все же отличаются о циклитолов, входящих позицию антибиотиков С помощью известигде Кз в груп Хз, если К 4 в водор; или Кз в водор, если Й 4 в алкилсульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа или арилсульфонилоксигруппа, например птолилсульфонилоксп- или бромбензплсульфонплокспгруппа;Кв - алкилсульфонил- или арплсульфонплгруппа, например метилсульфонил- пли п-бромбснзплсульфонилгруппа, нагревают с азидом щелочного металла, например с ази 545253дом натрия, в присутствии растворителя, такого как Б,М-диметилформамид или гексаметилфосфотриамид. Полученный при этом диазид формулы 1 выделяют или далее подвергают восстановлению в растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле или гексаметилфосфотриамиде, в присутствии катализатора никеля Ренея, окиси платины или палладия на актнвированном угле до соответствующего диаминоциклитола формулы 1, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде моно- или двойной соли, используя для этого такие кислоты, как хлористоводородную или серную,Соединения общей формулы 11 могут быть получены при обработке в подходящем растворителе, например пиридине, эпоксисоединения общей формулы 111 где Кз и К 4 имеют вышеуказанные значения, хлоридом общей формулы 1 Ъ К - С 1, 1 Ъ,где К имеет вышеуказанные значения, с получением эпоксисоединения общей формулы Ч где Кз, К 4 и Кь имеют вышеуказанные значения.Г 1 олученное таким способом соединение общей формулы Ч подвергают обработке кислотой при нагревании, например в водном растворе серной кислоты, с получением исходного соединения общей формулы 11.Соединения общей формулы 111 могут быть получены известными методами.Однако необходимо отметить, что полученный диаминоциклитол является не очень стойким соединением и относительно быстро разрушается, он неудобен для хранения и должен, следовательно, изготавливаться непосредственно перед употреблением,Диазид по формуле 1, который может применяться для изготовления диаминоциклитола, удобен в использовании, отличается большой стойкостью и может длительное время храниться, т. е. удобен тем, что всегда готов к употреблению, без необходимости его приготовления непосредственно перед применением, Кроме того, наличие в диазиде формулы 1 двух азидных групп придает этой молекуле высокую степень активности и обеспечивает, в частности, возможность осуществления последующих реакций, которые в противном случае вообще не могли осуществляться или протекали бы с большим трудом. г 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Таким образом, благодаря возможности удобного и быстрого превращения нового диазида по формуле 1 в соответствующий диаминоциклитол, это соединение может считаться доступным, ибо может готовиться и храниться заранее перед использованием.Следующие примеры иллюстрируют изобретение,П р и м е р 1, Получение 1 Й,3,5/2 -1,5-диазидо,3-циклогександиола (формулы 1) .Л. 1/.-2,3-ангидро,5-ди-О-тозил - 1,2,3,5/О- циклогексантетрол (формула 7).4 г тозилхлорида (и-толуолсульфонилхлорида), растворенного в 25 мл пиридина, добавляют по каплям при температуре 0 С в раствор 4 г 11.-2,3-ангидро/О-тозил,2,3,5/О- циклогексантетрола в 20 мл пиридина. Реакционную смесь оставляют на 20 час при 0"С и затем выливают в лед. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом и экстракт хлороформа промывают несколько раз водой, После высушивания над безводным сульфатом натрия и испарения хлороформа и пири- дина выделяют белую пенистую массу, из которой получают 4,3 г кристаллов после кристаллизации из метанола. Полученный таким способом продукт промывают три раза 10 мл метанола,Таким образом получают после перекристаллизации из этилацетата аналитически чистые кристаллы 1 Ь,3-ангидро,5-ди-О-тозил,2,3,5/О-циклогексантетрола, 1 емпература плавления 143,5 в 1"С; к = +34" (с= =1,93, хлороформ).Маточный кристаллизационный раствор в метаноле обрабатывают б мл раствора мети- лата натрия, приготовленного из 2 г натрия и 75 мл метанола. Г 1 ри этом спустя несколько минут выпадают кристаллы. Смесь оставляют стоять в течение 1 час и затем фильтруют.1 аким образом получают 1,3 г дитозилата, что соответствует в общем 5,б г 1/,-2,3-ангидро,5-ди-О-тозил,2,3,5/О - циклогексантетрола. Общий выход 90%.Б. 11.-1,5-ди-1,2,5/3 - циклогексантетрол (формула 11).В колбу, содержащую 3,2 г 1/.-2,3-ангидро,5-ди-О-тозил,2,3,5/О - циклогексантетрола, полученного согласно способу, описанному выше и растворенному в 10 мл 1,2-диметоксиэтана, добавляют 50 мл 1,5 Х водного раствора серной кислоты.Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, в течение 150 мин охлаждают до 0 С до появления разделяющихся фаз, Смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют затем этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителеи получают белую пенообразную массу, из которой получают после кристаллизации из хлороформа 3,1 г 1/.-1,5-ди-О-тозил,2,5/3-циклогексантетрола. Аналитически чистый продукт10 15 20 имеет после перекристаллизации температуру плавления 121 в 1 С; сс = -1-10" (с= 1, этанол).С. 10- 1,3,5/2 -1,5-диазидо,3-циклогександиол (формула 1).К смеси 2,6 г азида натрия с 50 мл И,К-диметилформамида добавляют 4,5 г 1 У.-1,5-ди-О- тозил,2,5/З-циклогексантетрола, полученного вышеописанным способом.Полученный таким образом черный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выливают в ледяную воду и экстрагируют затем этилацетатом. Органическую фазу отмывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель. Таким образом выделяют 1,92 г черного масла очень жидкой консистенции, которое частично обесцвечивают активированным углем в этаноле.Таким способом получают 1,2 г 1 й,3,5/2- 1,5-ди-азидо,3-циклогександиола в виде светло-коричневых кристаллов после двух последовательных перекристаллизаций из смеси хлороформа с петролейным эфиром. Это соответствует выходу 60%.Температура плавления 62 - 63 С; сср:+2 1 1 (с=1, метанол).Пример 2. Получение 10-1,3,5/2-1,5-диамино,3-циклогександиолдигидрохлорида.К раствору в 25 мл этанола 0,49 г 10- 1,3,5/2 -1,5-диазидо,3-циклогександиола, полученного вышеописанным способом, добавляют 2 мл никеля Ренея (т, е, катализатора, представляющего собой очень пористый никель, полученный растворением щелочью алюминия в никельалюминиевом сплаве),Реакционную среду гидрогенизируют в течение 5 час. Затем отделяют катализатор, отфильтровывая его на целите и промывают несколько раз смесью 50 частей метанола и 50 частей воды. Гидрогенизированный раствор и промывочную жидкость собирают и выпаривают досуха. Таким способом получают 0,33 г 10- 1,3,5/2 -1,5-диамино,3-циклогександиола в виде слегка фиолетовой окрашенной пенистой массы. Пенистая масса остается гомогенной при хроматографировании в тонком слое на целлюлозе с использованием в качестве растворителя смеси 2 частей пири- дина, 1 части раствора аммиака, 2 частей этанола 44 и 1 части воды.0,33 г полученного таким способом диамина растворяют в 5 мл абсолютированного метанола и 3,5 мл раствора 10 О/о-ной соляной кислоты в метаноле.Раствор оставляют на 12 час при 0 С и затем центрифугируют выпавшие кристаллы,Таким образом, после перекристаллизации из смеси метанол - эфир получают 0,2 г 10- 1,3,5/2 -1,5-диамино,3-циклогександиол гидрохлорида в виде гигроскопических кристаллов. Температура плавления 230 в 2 С; сс =+3,5+-1 (с=1,17 вода).После кристаллизации различных маточным 25 30 35 40 45 50 55 60 65 растворов из смеси метанол - эфир выделяют дополнительно 0,25 г желаемого дигидрохлорпда. Общий выод 90 О/о.П р и м е р 3. Получение 1 Р,3,5/2 -1,5-диазидо,3-цпклогекса ндиола.А. Получение 1 У,-2,3-ангндро-азидо-0- тозил,2,3/5-циклогексантриола (формула Ч) .К предварительно олажденному раствору 125 мг 11.2,3-ангидро - 1,2,3/5 -5-азидо,2,3- циклогексантриола в 3 мл ппридина добавляют 280 мг тозилхлорида, Течение реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии с использованием смеси 50: 50 этилацетата - петролейного эфира при обнаружении в ультрафиолете. Реакцшо заканчивают после 12 час и проводят экстракцию хлороформом. Прп этом получают 192 мг очень вязкого светлого масла, которое затем очищают методом тонкослойной хроматографии,Таким способом получают 1 У,-2,3-ангидро- азидо - 1-0-тозпл - 1,2,3/5 - цпклогександиол; сР=+-35 С (с=1,28 лороформ).Сз Н 15 О 4 8 1 М 3.Вычислено, о/о: С 50 А 7; Н 4,89; К 13,58;10,37.Найдено, о/О. С 50,26; Н 4,90; Х 13,33; 8 10,39.Б. Получение 11,-5-азидо,0-тозил,2/3,5- циклогсксантрпола (формула П).К раствору 150 мг 11.-2,3-ангидро-азидо-0-тозил,2,3/5-цпклогексантриола, приготовленную согласно вышеописанному способу в 2 мл 1,2-диметокспэтана, добавляют 2 мл 1,5 н. водного раствора серной кислоты, Реакционную смесь нагревают в течение 150 мин, протекание реакции контролируют прн помощи тонкослойной хроматографии с использованием в качеств=. растворителя смеси 7:3 этилацетата - петролейного эфира. Затем реакционную смесь олаждают до 0 С, и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия. После этого смесь экстрагпруют этилацетатом, получая прп этом 102 мг маслообразного продукта, несколько загрязненного окрашенными примесями, которые становятся видимыми при использовании тонкослойной хроматографии.Таким образом получают 1 Е-азидо-0-тозил,2/3,5-циклогексантрпол с выходом 64 О/о.Наличие двух гидроксильных групп было подтверждено методом Я. М, Р. после дейтерирования продукта.С. Получение 1.0- 1,3,5/2 -1,5-диазидо,3- циклогександиола (формула 1).К смеси 50 мг азида натрия и 2 мл И,1 Ч- диметилформамида добавляют 100 мг 1 У,-5- азпдо-0-тозил,23,5-цпклогсксантрола, полученного согласно вышеописанному способу. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и получающийся коричневый раствор выливают в ледяную воду, Смесь экстрагпруют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и суСоставитель Т. ВласоваРедакгор Л. Герасимова Техред И, Карандашова Корректор Е, Хмелев каз 439/12ЦНИИП Изд, Ы 218 Тираж 589 И Государственного комитета Совета Министро по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5писное шографив, нр. Сапунова, 2 шат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при частичном вакууме и выделяют 30 мг коричневого масла, из которого получают конечный продукт после обесцвечивания активированным углем и кристаллизации в смеси хлороформ - петролейный эфир.Таким образом получают 23 мг 10-1,3,5/2- 1,5-диазидо,3-циклогександиола в виде кристаллов, плавящихся при 61,5 - 63,5 С. Формула изобретения1, Способ получения производных циклогександиола общей формулы 1 ОНгде К и Кз - одинаковые группы Кз или КИ или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 де Кз в груп Из, если К 4 в водор, или з в водор, если К 4 в алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа, Кз - алкилсульфонил- или арилсульфонилгруппа, нагревают с азидом щелочного металла в присутствии растворителя и полученный диазид5 формулы 1 выделяют и/или подвергают восстановлению в растворителе в присутствиикатализатора до соответствующего диаминоциклитола формулы 1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде10 или в виде соли.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве растворителя при нагреваниисоединения общей формулы 11 с азидом щелочного металла используют М,Х-диметил 15 формамид или гексаметилфосфотриамид.3. Способ по пп, 1 и 2, отличающийсятем, что в качестве азида щелочного металлаиспользуют азид натрия.4. Способ по п, 1, отличающийся тем,20 что в качестве растворителя при восстановлении диазида общей формулы 1 используютметанол, этанол, изопропанол или гексаметилфосфотриамид.5, Способ по пп. 1 и 6, отличающийся25 тем, что в качестве катализатора используютникель Ренея, окись платины или палладийна активированном угле,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:30 1, Патент США 3496196, кл. 260 - 349,1970.2. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, ч, 1, М., Мир, 1973, с. 477 (прототип).