Способ получения производных имидазолина

Ц г,;1 тиотеМ о и и с Ъ.егИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(51) М.Е,л. С 07 д 49/34 осударственныи комитетСовета Министров СССоо делам изобретениеи открытий(5 Бюччетень2 47,781.785(088,8 а опубликования описания 13.02.76 2) Авторы изобрете Иностранцы н Бинон и Алекс А(Бельгия) Иностранная фирм Лабаз С, А,(Франция)ферна 1) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗОЛ 2 СН - Сили их где К ной цепью заключ вергают вИзобретение относится к способу получения новых производных имидазолина, обладающих физиологической активностью,Известны способы образования имидазолинового кольца на основе этилендиамина.Применяя известный способ образования имидазолинового кольца, синтезируют новые соединения, обладающие по сравнению с известными соединениями аналогичного строения улучшенными свойствами.Предлагаемый способ получения производных имидазолина формулы где К - низший алкил, содержащий1 - 4 атома углерода;Х - анион сильной кислоты;К имеет приведенные выше значения, в в среде низшего спирта, преимущественноэтанола, с выделением целевого продукта в виде соли или основания известными приемами.П р и м е р 1. Солянокислый 2- (2-этилбензо/б/фуран-ил) -метил 1 -Л-имидазолин 1 О А. Получение 2-этил-хлорметил-бензо/б/фур а на.В трехлитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, погруженным термометром и капельной воронкой, поме щают 100 г триоксана (1,1 моля) и1,5 л концентрированной хлористоводород,ной кислоты, Энергично перемешивают для эмульгирования реакционной смеси, добавляют по каплям 292 г (2 моля) 2-этилбен 2 о зо/б/фурана, причем температуру поддерживают в пределах 25 - 30 С. Реакцию проводят примерно 45 мин, после чего продолжают энергичное перемешивание 3,5 ч. Содержимое колбы переносят в трехлитровый аппарат для декантации, в котором отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют дважды суммарным количеством петролейного эфира (30 и 60), составляющим 600 мл. Органические фракции объединяют, промывают 30 два или три раза водой, затем водным ра3створом бикарбоната натрия до нейтральной среды раствора, После этого раствор высушивают над безводным сернокислым натрием, отфильтровывают, растворитсль удаляют при ученьшенОъ дав,еппи и в зсклОчепие извлекают под высоким вакуучом оставшийся 2- -этплбепзо/б/фурап.Сырой по степени чистоты остаток, представляющий собой 2-этпл-хлорметплбепзо/б/фуран имеет вес 345 г, что соответствует выходу 88,6% от теоретического. Продукт имеет т. кип. 92 - 99 С пр; остаточном давлении 0,4 мм рт. ст.Аналогично получают следующие соединения;2-и-пропил-хлорметплбензо /б/ фуран, т. кип, 90 - 98 С (0,15 мм рт. ст.);2-изопрошл -хлорметилбепзо /б/ фурап, т. кип. 97 - 102 С (0,5 мм рт. ст,);2-и-буи;-3-хлорметилбепзо /о/ фуран, т, кип. 104 - 124 С; (0,25 мм рт. ст.).Б. Получеше 2-этпл-циапометилбензо /б/ фуранаВ трехгорлую трехлитровую колбу, снабженную мешалкой, капельпо воронкой и погруженным термометром, помещаот 115 г (1,77 моля) порошкообразпого цианистого калия вместе с 8 г йодистого калия и 300 чл диметилформампда, 1( полученной суспепзии добавляют 344,2 г (1,77 моля) 2-этпл-хлорметилбепзо /б/ фурана в виде сырого по степени чистоты продукта, при перемешивании и при таком темпе подачи, чтобы температура реакционной среды сохранялась на уровне 50 С. Продолжаот перемешивать 18 ч при 20 С, после чего добавляют 1,5 л ледяной воды, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют три раза 250 мл бепзола, Органическую фазу промывают водой и высушивают над безводным серпокислым натрием. После фильтрования растворитель отгоняют при уменьшенном давлении и остаток очищают фракционной перегонкой.Получают 201,9 г 2-этил-цианометилбензо /б/ фурана, кипящего при 108 - 110 С прп остаточном давлении 0,1 мм рт. ст. Выход 61,6%. Продукт затвердевает и плавится при температуре около 30 С.Аналогично получают следующие соединения:2-и-пропил-цианометилбензо /б/ фуран, т. кип. 120 - 130 С (0,2 мм рт. ст,);2-изопропил-цианометилбензо /б/ фуран, т, кип. 104 - 107 С (0,2 мм рт. ст,);2-и-бутил-цианометилбензо /б/ фуран, т. кип, 135 - 148 С (0,5 мм рт. ст.).В. Получение этил- (2-этилбензо /б/ фуран-ил) -иминоацетата (хлорпстоводородная соль)В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, погруженным термометром и трубкой с барботером для газа, помещают 203,5 г (1,1 моля) 2-этил-цианометилбензо /б/ фурана вместе с 102 мл абсолютного этанола и 420 мл безводного эфира. РаО 15 20 25 30 и Г сгд 40 45 50 55 60 65 4створ охлаждают до - 15 С и прп перемешивании барботируют через реакционную смесь сухой хлористый водород в течение о ч, За все время проведения операции температуру поддерживают па уровне - 5"С. Добавляют дополнительно 420 мл эфира и раствору дают стоять 12 ч пр: 20 С. Вделивпуося в виде осадка хгорпстоводородпуо соль этпл- (2- -этплбепзо /о/ фурап-пл) - пмипоацетата цептрифу.ируот, промывают водой и высушивают. Таким путем получают 279,6 г продукта, плавящегося при температуре около 140 С (с разложением). Выход 95 оо.Применяя аналог;чнуо методику, из соответствующих 2-агкил-цианометилбезо /б/ фуранов получают седуощие соединения:этил - (2-четилбензо /б/ фуран-ил) -нмиоацетатгпдрохлорпд, т. кпп. 118 С;этпл - (2-и-пропилбепзо /б/ фуран-ил)- -пмнноацетатгидрохлорид, т, пл. 140 С;этпл - (2-пзопропилоензо /б/ фуран-ил)- -пминоацетатгидрохлорид, т. пл, 175 в 1 С;этил- (2-и-бутигбензо /б/ фуран-ил)-ичипоацетатгпдрохлорпд, т. пл. 122 в 1 С.Г. 2- (2-Этплбспзо /б/ фуран-ил)-четил- -Лпмпдазолпп в виде соляпокпслой солиВ литровую трехгорлую колоу, снабженную мешалкой с ьертикальпыч холодильником, помещают 75,5 г (0,282 моля) солянокислой соли этил- (2-этилбепзо /б/ фуран- -ил) -иминоацетата и 400 мл этапола. При перемешивании добавляют раствор 16,9 г (0,282 моля) этилендиамина в 100 мл этанола. Раствор перемешивают 1 ч при 20 С, затем нагревают 4 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток отверждают, растирая с безводпыч эфиром, цептрифугируют, перекристаллпзовыиа от пз пзопропилового спирта, затем пз этапола, Такич образом получают 44,8 г 2- (2-этилбензо /б/ фуран- -ил) -метил -Ыимидазолина в виде хлористоводородпой соли, плавящейся прп 193 в 1 С, Выход 60%.Применяя аналогичную методику, из соответствующих хлор истов одо родных солей этил - (2-алкилбепзо /б/ фуран-ил) -иминоацетата получают следующие соединения:2- (2-метилбепзо /б/ фуран-ил) -метил- -Ыимидазолингидрохлорид, т, пл, 25 - 278 С;2 - (2-к-пропилбензо /б/ фуран-ил) -метил -Л-имидазолипгидрохлорид, т. пл, 171 - 173 С;2- (2-изопропилбепзо /б/ фуран-ил) -мепл -Л-имидазолингидрохлорид, т, пл. 208 - 211 С;2 - (2-и-бутилбензо /б/ фуран-ил) -метил -Л-имидазолингидрохлорид, т. пл. 167 - 169 С.П р и м е р 2, 2- (2-Этилбензо /б/ фуран- -3-ил) метил -Д-имидазолин13,3 г 2- (2-этилбензо /б/ фуран-ил) -метил -Л-имидазолина в виде его хлористоводородной соли, приготовленного, как описано474145 15 р 21,0Л 30 Составитель Г. ЖуковаТехред Т. Миронова Редактор Е. Хорина 1 оорсктои О, Торина Заказ 6 Ц 8 Изд. ЛЪ 1513 Тираж 5291 ЦИИПИ Государственного комитета Совета Министров ГГГ 1но делам изобретений и открытииМосква, Ж.З 5, Раушскан наб, д. 4,5 Подои исс МОТ, Загорский филиал 5в примере 1. расгортпот 50 Ми воды и по,гучецпый рас 1 ор подщслачпают 20 м.1 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Образовавшийся осадок отделяют цецтрифугировапием и переносят в эфир, Этот раствор высушивают цад безводным серпокислым натрием и удаляют эфир. Образовавшийся осадок очищают кристаллизацией из смеси гг-гексапа с бецзолом, Таким путем получают 2- (2-этилбецзо /б/ фурап-ил)- -метил -Л 2-имидазолиц в виде свободного основания, плавящийся прп температуре 118 - 120 С. Выход 90%,Полученное указапцым способом основание превращают в щавелевокислуго, серпокислую и бромистоводородпую соли, как описано ниже.Щавелевокислая соль. 2,28 г 2- (2-этилбецзо /б/ фуран-ил) -метил -Ыимидазолица растворяют в безводпом этиловом эфире и полученный раствор подкисляют эфирным раствором безводной щавелевой кислоты. Выпавшую в виде осадка щавелевокислую соль отделяют цецтрифугировацием и очищают кристаллизацией из метилового спирта. Таким путем получают 1,98 г 2- (2-этилбецзо /б/ фурац-ил) -метил -Лв-имидазолица в виде щавелевокислой соли, плавящейся прп 230 - 235 С с разложением. Выход 62%.Серпокислая соль, 2,28 г полученного имидазолипа в виде свободного основания растворяют в безводном этиловом эфире и получеццый раствор подкисляют эфирным раствором коццетрировапцой серной кислоты. После очистки сырой (по степени чистоты) серпокислой соли путем кристаллизации из изопропапола получают 2,3 г 2- (2-этилбецзо /б/ фурап-ил) -метил -Лв-имидазолина в виде серцокислой соли, плавящейся прп 176 - 179 С. Выход 71%.Бромистоводородная соль. 2,28 г полученного имидазолица в форме свободного основания растворяют в безводном этиловом эфире и через получецпьгй рпстг ор пропускают в виде пузырько сухуго ором 1 сговодородпую кислоту. Полученную сырую (по степени чистоты) соль очищают кристаллизацией пз изо пропацола. Получают 1,70 г 2- (2-этплбепзо /б/ фурап-пл) -метил -Л-пмидазолипа в виде бромистоводородцой соли, плавящейся прп 203 - 206 С. Выход 55%,10 Предмет изобретения 1. Способ получения пропзводцых имидазолппа формулы 20плп их солеЙ,где К - алкпл с прямой плп разветвленной цепью, содержащий 1 - 4 атома углерода,от,гичающийсл тем, что этплецдиамггш25 подвергают взаимодействию с солью алкпл-(2-алкплбензо /б/ фурац-пл) -пмпцоацетатаформулы где Йг - низший алкил, содержащггй 1 - - 4 атома углерода;Х - агпгоц сильггой кислоты:Я имеет прпведеццые значения,в среде низшего спирта с выделением целевого продукта в виде соли плп основан гя известными приемамп.2. Способ по и, 1, от.ганаощиг 1 с;г тем, что в качестве низшего спирта применяют этаоп.