Способ получения дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Номер патента: 1838307

Авторы: Питер, Роберт, Дэвид

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

или их фармацевтически приемлемых солей. являющихся антагонистами мускариновых рецепторов.Целью изобретения является разработка на основе известных методов способаполучения новых производных пиперидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкойтоксичности,ИзОбретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. (ЗВ,Я)-Дифенилметокси(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.Смесь (ЗВ,Я)-дифенилметоксипиперидина (2,67 г), 3,4-метилендиоксифенэтилбромида (2,29 г), карбоната натрия (2,10 г) ииодистого натрия (0,25 г) в ацетонитриле (50мл) нагревалась при кипячении с обратнымхолодильником в течение 68 ч, раэбавляласьэтилацетатом и водой, и слои разделялись. 20Органический слой промывался водой, сушился над сульфатом магния и упаривался.Остаток очищался с помощью хроматографии на кремнеземе (50 г) с использованиемв качестве элюента метиленхлорида, содержащего О - 5 ометанола. Соответствующиефракции обвединялись и выпаривались, давая целевое соединение в виде бледно-желтого масла (3,20 г, 77 о ),П р и м е р 2, (ЗВ,Я)Дифенилметокси- ЗО(З-метоксифенэтил)пиперидин.Данное вещество получалось, как описано в примере 1, с использованием 3-метоксифенэтилбромида вместо3,4-метилендиоксифенэтилбромида, Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (1,37 г, 68 о ).Найдено, о : С 80,5; Н 7,8; й 3,3.Сг 7 Нз 1 ИОгВычислено, О : С 80,0; Н 7,8; й 3,5, 40П р и м е р ы 3-19, Следующие соединения (ЗВ,Я-формы) получались при взаи м .о д е й с т в и и(ЗВ,Я)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидинавместо (ЗВ,Я)дифенилметоксипиперидина,Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,70 г, 78 о ). 55 Найдено, о : С 72,4; Н 6,2; й 3,0.С 27 Н 27 Р 2 ЙОЗВычислено,: С 71,8; Н 6,0; й 3,1. П р и м е р 21. 1(2-(Бензодиоксанил)атил)-(3 В, Я)ди-(4-фторметил)мета кси и иперидин.Данное вещество получалось взаимодействием (ЗВ,Я)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина и 6-(2-бромэтил)бензодиоксанасогласно процедуре, описанной в примере1. Целевое соединение получалось в видебесцветного масла, которое характеризовалось в виде гидрата (0,44 г, 51 о ).Найдено, О : С 70,0; Н 6,3; й 2,8С 28 Н 29 Р 2 ЙОЗ Н 20Вычислено, о : С 69,6; Н 6,4; И 2,9.П р и м е р 22, (ЗВ,Я)-Ди-(4-фторфенил)метокси-(3-метоксифензтил)-пиперидин.Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, иэ (ЗВ)-ди-(4 фторфенил)метоксипиперидина и3-метоксифенэтилбром ца, Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла(0,33 г, 38 о ),Найдено, О : С 73,9; Н 6,6; И 3,1,С 27 Н 29 Е 2 И 02Вычислено.: С 74,1; Н 6,6; й 3,2.П р и м е р 23, (ЗВ)-В,Я)-1-(2-метилфенил)-1-фенилметокси)-1-(4-метилфенэтил)пиперидин.Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, иэ (ЗВ)(В,Я)-1(2-метил фен ил)-1-фен илметокси)пиперидина и 4-метилфенэтилбромида. Целевое соединение получалось в вире бледно-желтогомасла (0,51 г, 70 о ) (а 3 о +19,7 (с, 1,16 в метаноле),Найдено, : С 84,1; Н 8,6; й 3,5С 28 НЗЗКОВь 1 числено,: С 84,2; Н 8,3; М 3,5,П р и м е р 24, (ЗВ)-(1-(2-трет-бутилфенил)-1-ф енилметокси 1-1-(4-метоксифенэтил)пиперидин, диастереомеры А и В.Смесь (ЗВ)-ИВ,Я)-1-(2-трет-бутилфенил)1-фенилметоксипиперидина (420 мг), 5-метоксифенэтилбромида (288 мг), йодистогонатрия (108 мг) и бикарбоната натрия(169 мг) в ацетонитриле (50 мл) нагреваласьс обратным холодильником в течение 16 ч,фильтровалась и выпаривалась. Остатокочищался с помощью хроматографии накремнеземе (10 г) с использованием дихлорметана и 0 - 4 ометанола в качестве элюента, Начальные фракции, содержащиепродукт, обьединялись и выпаривались, давая целевое соединение, диастереомер А ввиде бесцветного твердого вещества (300мг, 50 о ), т.пл, 117 С.Найдено, : С 83,1; Н 8,9; й 2,9,СмНЗ 9 ЙО 2Вычислено,: С 81,4: Н 8,6; й 3,1, 1838307Дальнейшее элюирование давало послеобъединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение, диастереомер В в виде бесцветного твердоговещества (253 мг, 43%), т,пл. 108 - 113 С,Найдено, %: С 79,8; Н 8,9; И 2,7С 31 Н 39802 0,5 Н 20Вычислено, %: С 79,8; Н 8,6; 1 ч 3,0.П р и м е р 25, (ЗВ,Я)-11 Н)-6,11-дигидродибензо(в.е)тиепин-илокси-(З-метоксифенэтил)пиперидинЦелевое соединение получалось с помощью взаимодействия (ЗВ,Я)-11 Н)-6,11 дигидродибензо(в,е)тиепин-илоксипиперидина и 3-метоксифенэтилбромида в соответствии с процедурой, описываемой в примере 1, Целевое соединение получалось ввиде бесцветного масла (0,12 г, 11%).НайдЕНО, %: С 75,4; Н 6,8; 1 ч 2,8С 28 Н 31 Й 02Вычислено, %: С 75,5; Н 7.0; М 3,1.П р и м е р 26, (ЗВ)-Дифенилметокси(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, с использованием (ЗВ)-дифенилметоксипиперидина,ар 5 - 3,3 (с=1,5 в зтаноле), вместо (ЗВ,Я)дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветноготвердого вещества после перекристаллизации из гексана (1,25 г, 78%), т,пл; 52 - 55 С,а 0+22,5(с=1,5 в этаноле),Найдено, %: С 78,4; Н 7,2; М 3,3.С 27 Н 29 М 03Вычислено, %: С 78,0; Н 7,0; 1 ч 3,4.П р и м е р ы 27 - 46. Следующие соединения (В-формы) были получены реакц 2 ией(ЗВ)-дифенилметоксипиперидина, ао53,0 (с=1,5 в этаноле), с соответствующимиагентами, как описано в примере 1 (см,табл, 2),П р и м е р 47, (ЗВ,Я)-Дифенилметокси 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидинийфумарат.Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) втеплом этаноле (15 мл) добавлялся к раствору (ЗВ,З)-дифенилметокси-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (см,пример 1), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающееся в результате твердое веществособиралось, промывалось простым эфироми сушилось, давая целевое соединение ввиде бесцветного твердого вещества (3,12 г,78%), т.пл, 171 - 173 С. Найдено, %: С 70,4; Н 6,4; 1 ч 2,6С 27 Н 29 МОЗ С 4 Н 404Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; 1"ч 2,6,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 48. (ЗВ)-Дифенилметокси- (3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидиний фумарат,Названное в заголовке соединение получалось, как описано в пример 47, с использованием (ЗВ)-дифенилметокси-(3,4- метилендиоксифенэтил)пиперидина (см. пример 26) вместо (ЗВ,Я)-дифенилметокси-(3,4-метил ен ди о к с и фе н эти л) и и пе р иди на, Названное соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 75%), т.пл. 167 - 169 С,Найдено, %; С 70,0; Н 6,3; М 2,5 С 27 Н 29 ЙОЗ С 4 Н 404Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; М 2,6, П р и м е р 49. (ЗВ,Я)-Дифенилметокси-(3-метоксифензтил)пиперидинийфума рат.Названное в заголовке соединение получалось, как описано в примере 47, с использованием (ЗВ,Я)-дифенилметокси- (3-метоксифенэтил)пиперидина (см. пример 2) вместо (ЗВ,Я)-дифенилметокси-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина, Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (1,80 г. 50%), т.пл. 148 - 150 .Найдено, %: С 71,6; Н 6,7; К 2,7 С 27 Н 31 МО 2 С 4 Н 404Вычислено, %: С 71,9; Н 6,8; М 2,7.Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом,Самцы морских свинок умерщвля 1 отся, и подвздошная кишка, трахея, мочевой пузырь и правое предсердие удаляются и суспендируются в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при 32 С, аэрируемом 95% 02 и 5% С 02. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузыря и трахеи регистрируются с использованием изотонического (подвздошная кишка) или изометрического датчика (преобразователя) (мочевой пузырь и трахея). По изометрически регистрируемым сокращениям выводится частота сокращения самопроизвольно пульсирующего правого предсердия.Кривые дозо-ответной реакции по отношению к ацетилхолину (подвздошная кишка) или карбахолу(трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие) определя ются с использованием времени контакта 1 - 5 мин для каждой дозы агониста до тех пор, пока не будет достигнута максимальная ответная реакция. Ванна с органом осушается и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединения. Испытываемому соединению дают возможность достичь равновесия с тканью в течение 20 мин, 1838307".,кривая доза агониста - ответная реакция ъовторяется до тех пор, пока не будет получена максимальная ответная реакция. Ванна с органом дренируется и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединения, и описанная выше процедура повторяется. На каждой ткани обычно оцениваются четыре концентрации испытываемого соединения.Концентрация испытываемого соединения, которая вызывает удвоение концентрации агониста для получения первоначальной ответной реакции, определяется (рА 2 величина - АгопаКзйапа апд Яс 1 д (1959). - Вгт.,РЬагеасо., 14, 48-58). С использованием описанных выше аналитических приемов определяется селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.Активность против вызванного агонистом бронхостеноэа, сократимости кишки или мочевого пузыря по сравнению с изменениями сердцебиения определяется на анестеэированной собаке. Активность при оральном назначении оценивается на находящейся в сознании собаке путем определения действия соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.Связь соединений с другими холинэргическими участками оценивается на мышах после внутривенного или интраперитонального назначения, Так определяется доза, вызывающая удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующая на 50 слюноотделение и треморные ответные реакции на внутривенное введение окстотреморина.Результаты испытаний приведены в табл, 3-5,Табл, 3 демонстрирует эффективность отбора настоящих соединений и чго в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке, а также тканевой селективности для подвэдошной кишки, предсердия, как определено методом испь 1 таний, описанным на с. 12,В табл, 4 приведены данные сравнительных испытаний для отбора настоящих соединений и некоторых близких по структуре известных соединений Я Активность и чго в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвзошнои кишке и тканевую селективность для подвздошнои кишки, предсердия определяют методом испытания, приведенным на с. 12,Антигистаминовую активность и ч 1 го также устанавливают в подвэдошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытания. за исключением того, что в 10 15 20 25 30 35 40 45 50 качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином, причем результаты вновь выражают в значениях рА 2,Табл, 5 демонстрирует результаты экспериментов по определению активности и чего в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвэдошной кишке и тканевой селективности для подвздошной кишки и предсердия вместе с антигистаминовой активностью в подвздошной кишке для производных метиодида продуктов примеров 32 и 49 изобретения, МетоДы испытания аналогичны описанным в табл. 4.Из приведенных данных следует, что полученные соединения 1 являются сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов, кроме того они не проявляют никакой противогистаминовой активности,Соединения в соответствии с изобретением имеот низкую токсичность. Продукт примера 32 подвергали 32-дневнойтоксикологической проверке на крысе и собаке, не было обнаружено никакого серьезного отрицательного воздействия на организм животных,ф о р мул а и зоб рете н ия Способ получения дизамещенных производных пиперидина общей формулы; в,о,-н-сн,снр,в (ЗВ,Я)- или (ЗВ)-форме, где В 1 - группы формулы г у у н т х н ", фиии 2 нЯ1 с1 1 где У - одинаковые или различные, водород, галоид или С 1-С 4-алкил, Х - -СН 2-3-, В - группы общей формулыи 2 Я или .ПВ где В 2 и Вз - каждый независимо водород, С-С 4-алкил, гидрокси, С 1-С 4-алкокси, галоид, нитро, циано, сульфамоил,-СО(С 1 - С 4-алкил), -С 02(С 1-С 4-алкил), или -КН 302(С 1-С 4-алкил),или В 2 и Вэ - вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют группу Ъ(СН 2)0-, где в=1 или 2, -0(СН 2)2 или -(СН 2)з-,или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное пиперидина общей формулы в (ЗВ,Я-)- или (ЗВ)-форме,1838307 10 0 - хлор, бром, йод или метансульфонилоксигруппа,в присутствии акцептора кислоты и иодистого натрия или калия, с последующим выде лением целевого продукта в свободномвиде или в виде фармацевтически приемлемых солей. ОСН 2 СН 2 й,Таблица 1 10 При- мер Охарактеризованная форма Н Свободное ос 63,3 (62,8 5,8 5,7 2,7 2,8) 77,8 (77,9 3,5 3,2) 7,8 7,7 72,6 То же 6,8 6,8 6,5 02 6,9 6,8 6,8 6,7) 5,4 5,0 О 6,6 6,8СО 2 ме арактеризовано ЯМ ми см. ниже,4 Н 36) где В 1 имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Й имеет указанные значения,нова ние, т,пл. 108-109 С Свободное основание18 1838307 Продолжение табл. 4 П р и м е ч а н и е: 1. Пример 16, 32,45, 49, 61 и 83 - иэ описания - изобретения. 2. Никакого эффекта - обозначает, что нет антигистаминового воздействия на подвздную кишку вплоть до указанного уровня дозировки. абл Составитель И. Бочароваехред М. Моргентал Патрушева оррект дактор Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагар Заказ 2900 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5

Смотреть

Заявка

4614534, 07.07.1989

Пфайзер Инк

ДЭВИД ЭЛКЕР, ПИТЕР ЭДВАРД КРОСС, РОБЕРТ МАЙКЛ ВОЛЛИС

МПК / Метки

МПК: C07D 403/06, C07D 401/06

Метки: солей, дизамещенных, производных, приемлемых, фармацевтически, пиперидина

Опубликовано: 30.08.1993

Код ссылки

<a href="http://patents.su/9-1838307-sposob-polucheniya-dizameshhennykh-proizvodnykh-piperidina-ili-ikh-farmacevticheski-priemlemykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей</a>

Похожие патенты