Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 пиридо1, 2 пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей

Номер патента: 1068037

Авторы: Людо, Жозефюс

Скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 3(53) С 0 ИОАН ЕН И ПАТЕНТУ ное 4 Н-пиридо(1,2- -она общей Формулы имидинАЖ - На 1 О где В" - ВЗ и А 1 К ния; На 1 - хлор, бр подвергают взаимод водным,пиперидинаэан зна мили иодействию собщей форм прои улы одириФорА 1 К -водород, низшипа в положени гдеокси 2,3 ил пи У о га в Принака28.03значенияАгщенный оми из чиили алко29.09 Идр водород г - незамеще нный одним ил из числа гал его алкила и их Фармацевт отно-аддапти ю ц и й с явменил или заме заместителянизшего алкиламещ лями ьизш иликисл ч а з й, о т л ипроизвод енны ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпо делАм изОБРетений и ОткРытий(72) Людо Эдмон Жозефин Кеннис,.Жозефюс Каролюс Мертенс (Бельгия)-А)ПИРИМИДИН-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ,(57) 1. Способ получения произных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 Н- до(1,2-а)пиримидин-она обще мулы ридинового цикла;и В 2 - независимо другодород, низший алкил или ли низший алкил; алкилен;ный фенил или заи двумя заместитеоида, оксигруппы,. и алкоксила, тиенил чески приемлемых ных солетем, что 1 04 А 61 К 31 505 где В и Аг - указанные эначеНия,в присутствии основания в инертноморганическом растворителе предпочтительно при кипячении с последующимвыделением целевого продукта в видеоснования или кислотно. -аддитивнойсоли,2, Способ получения по п. 1 3-2/4-(4-Фторбензоил)-1-пиперидинил/этил-метилН-пиридо(1,2-а)пиримидин-она или его Фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивныхсолей, о т л и .ч а ю щ и й с я тем,что 3-(2-хлорэтил)-2-метилН-пиридо(1,2-а)пиримидин-онподвергаютвзаимодействию с гидрохлоридом 4-фторфенил (4-пиперидинил)метанолас последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли. оритет. по прм:,80 при В,В 1-ВЗ А 1 Е -вУ неэамещенныйдним или двумясла галоида,ксила, тиенил,где Н - водород,.низший алкил илиоксигруппа в положении 2,3или 4 пиперидинового цикла; Р и й - независимо друг от другагводород, низший алкил илигалоид;Р - водород или низший алкил;3401 - алкилен с 1-4 атомами Углерода;М - незамещенный Фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида,оксигруппы, низшего алкила или алкоксила, тиенил, или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных,. солей производное 4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-она общей Формулы где Н" - Б 3 и А 1 Х - укаэанные значения;Ка 1 - хлор, бром, или йод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формУлы(111) ЩЯ с - Л 7 где Б и Аг - указанные значения,в присутствии основания в инертном Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо(1,2-а)пиримидин-она, обладающих ценными свойствами антагонистов серотонина, которые могут найти применение в медицине,Известна реакция алкилирования аминов З-галоидН-пиридо(1,2-а)пиримидин-онами с образованием соответствующих 3-аминопроизводных (1 3.Цель изобретения - способ получения новых производных пиридо(1,2- -а)пиримидин-она, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)- -4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-она общей Формулы45 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 органическом растворителе предпочти"тельно при кипячении с последующимвыделением целевого продукта в видеоснования или кислотно-аддигтивнойсоли,Предпочтительно получение 3-12-/4-/4-(4-фторбензоил ) - 1-пиперидинил/этил-метилН-пиридо(1,2-а)пиримидин-она и его фармацевтическиприемлемых кислотно-адГитивных солей иэ 3-(2-хлорэтил )-2-метилНпиридо(1,2-а)пиримидин-она и гидрохлорида (4-Фторфенил,(4-пиперидинил)метанона.Используемый термин "галоид" включает фтор, хлор, бром и йод, "низший алкил" - неразветвленный илиразветвленный алкил с 1-б атомамиуглерода.В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений (1 ) могутбыть использованы соли таких неорганических кислот, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная,азотная, Фосфорная; таких органических кислот, как уксусная, пропионовая, молочная, гликолевая, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная,салициловая, метансульфоновая, ь-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 4-амино-оксибензойная.В качестве инертного органического растворителя может быть использован низший алканол такой,как метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород такой, как бенэол, метилбензол, диметилбензол; простой Эфир такой, как1,4-диоксан,1,1 -оксибиспропан; кетон такой, как 4-метил-пентанол;И,Б-диметилформамид, нитробензоли им подобные соединения. В процессе взаимодействия в качестве оснЬвания могут быть использованы, например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, или кислого карбоната. Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натрия или иодида калия, может быть добавлено в качестве уокорителя реакции,Некоторые из используемых исходных продуктов являются известнымисоединениями, другие могут быть получены в соответствии с известнымиметодами получения аналогичных соединений,Промежуточные продукты Формулы (ц)могут быть получены путем замещениягидроксильной группы соответствующихспиртов 1 У на галоид, например, врезультате реакции спиртов (1 Х ) стионилхлоридом, сульфурилхлоридом, 1068037пентабромидом фосфора, фосфорилхлоридом 25 Спирты 1 У, используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены путем циклизации соответствуюОщего 2-аминопиридина у с соединениему)ОО, С - 1.3 /15АЦс - 01где В , А 1 К и Ь имеют указанные зна 3чения, а ЙЬ представляет собой водород или Б и Ь, взятые вместе обраЬзуют связь.Соединения, характеризуемые формулой 11 ) и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные: соли обладают ценными фармакологическимисвойствами. Они являются очень эффективными антагонистами серотонинаи могут быть использованы при лечении различных заболеваний, которыевызваны избыточным выделением серотонина. Активность соединений формулы 11 ) как антагонистов серотонинаподтверждается результатами, полученными в следующих тестах.Тест 1. Антагонистическая активность по отношению к серо тонину на каудальной(хвостовидной ) артерии укрыс.В опыте используют каудальные артерии, взятые у самцов весом 210 - 40235 г, Две спиральные полоски длиной5-6 см и шириной 2 мм получают изкаждой артерии, закрепляют вертикально в ванне емкостью 100 мл и заполненной оксигенированным раствором 45Крепса-Хензелейта (КгеЬе-Непве 1 е 1 С).Субмаксимальные сокращения артериальных полосок вызывают путем добавления доэ серотонина (40 нг на мл ) вванну в течение 2 мин и с интервалом10 мин после каждого добавления.Амплитуда сокращений измеряется дои 5 мин после добавления препарата.После отмывки от серотонина триждыдобавляют исследуемый антагонист стем, чтобы проверить сохранилосьили нормализовалось сокращение. Втаблице показана величина ЕД о внг/мл для ряда соединений, характеризуемых формулой (1 ) и промежуточных соединений (УПв укаэанном выше опыте, Значение ЕД 50 обозначаетминимальные концентрацйи препаратов,кОторые снижают амплитуду сокрацений на 50 по отношению к нормальному значению, 65 Тест 2. Эффективноств при желудочных заболеваниях.Соединение. 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-л-метилбенэолэтанамина и формальдегида, представляет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение ваэоактивных аминов таких, как например, гистамин и серотонин из эндогенных источников, У крыс, которым вводят соединение 48/80, наблюдаются значительные изменения в крови в различных сосудистых слоях, цианоз (синюха ) ушей и конечностей наблюдается в течение 5 мин после инъекции соединения. Крысы погибают от шока спустя 30 мин, Шок с последующим смертельным исходом можно избежать, если крысам предварительно ввести классический Н 1 антагонист, Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не подавляется, Таким образом, крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока Н 1 антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной активности желудочной железы: значительная очевидная аутопсия, обнаруживаемая по вздутию живота и сильным ярко-красным пятнам на всей слизистой оболочке, соответствующим участкам разрушенных желез. Ряд известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин; цикасерин, пипамперон, спиперон, пизотифен, метерголин полностью препятствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, также как и заболеваниям, связанным с железами живота и анормальным вздутием живота. Самцы крыс породы "Вистар" (Ч 1 яСаг), рожденные от родителей, состоящих в родстве между собой, Весбм 220-250 г выдерживают беэ пищи в течение 16 ч, воду полУчают без ограничения. Испытуемые соединения вводят в виде раствора или суспензии. Контрольная крыса и "чистая" крыса получают испытуемое соединение. Спустя час 5-/4-дифенилметил )пи пераэинилметил/-1-метилН-бензимидазол-метанол вводят подкожно всем крысам в количестве 2,.5 мг/кг. Спустя 2 ч после орального введения 9 спытуемого соединения вводят соединение 48/80 непосредственно перед введением растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/млвнутривенно всем крысам ( доза 1 мг/кг), эа исключением "чистых" крыс. Спустя 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крысы обезглавливают, извлекают желудки. Далее желудки исследуют на разбухание и содержимое кровь, жидкость, пища и тщательно1068037 промывают. Микроскопические поражения оценивают по шкале от 0 до ,при этом 0 соответствует полному отсутствию видимых поражений и наиболее высокая оценка соответствуеткрасным сильным пятнам, покрывающимболее половины поверхности железы.Вторая половина таблицы относитсяк соединениям, характеризуемым формулой (1 и промежуточным соединениям, характеризуемым Формулой ( УПи,дозам ,в мг/кг ), при которых вздутие живота так же, как и заболевания в области желудочной железы,полностью отсутствуют у 50 исследуемых крыс,Соединения, характеризуемые фор-мулой (1), полностью препятствуютпоражению органов или тканей, которое вызывается избыточным выделением серотонина; они также блокируютвызванные серотонином сокращениябронхиальных тканей и кровеносных А 3. )с Каудальная артерия Желудочное заболевание 0,32 (0,63 0,31 0,63 0,016 6 Н, 4 Г С Н,4 г С 6 Н 4 4 2,5 2,5 ОН 6 б 0,63 Н 1,3 0,16 0,63 1,25-СН 2 ОН С 6 Н 4 4 Р 60в присутствии 10 ч. 10 катализатора - палладия на активированномугле, После поглощения рассчитанногоколичества водорода катализатор ото Фиьтровывают и Фильтрат упаривают.-сн2 Пример 2, Смесь 70 чс.- -/-1- (Фенилметил )-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацетонитрила и 800 ч, метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре сосудов (артерий и вени, следовательно, соединения могут быть использованы для лечения гастроинтестинальных язв, йронхиального спазма,геморроя и подобных заболеваний, 5 которые вызваны гиперемией.А. Получение промежуточных продуктов.П р и м е р 1. К перемешиваемойсмеси 80 ч. метилата натрия и 160 ч.10 метанола добавляют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по каплям 66 ч,1-(фенилметил 1-4-пиперидинона. После завершения добавления полученную смесь кипятят при перемешивании 15 в течение 1 ч, затем реакционнуюсмесь охлаждают и упаривают. Остаток перегоняют, получают 70 чс(-/1- (Фенилметил )-4-пиперидинилиден/- -2-тиофенацетонитрила, Рн алогичнымобразом получают 4-метил-д.-/1-(фенилметил )-4-пиперидинилиден/бензола"цетонитрил. С 6 Н 4 4 гСбн 2 СНЗ6 46 4С 6 Н 4 4б 4С 6 Н 4 4 Е45 В результате получают 70 ч, 1-(фенилметил)-Ы-(2-тиенил)-4-пиперидинацетонитрила.Аналогичным способом получаютди-О(-(4- метилфенил -4-пиперидинацетонитрил. 5П р и м е р 3. К смеси 74 ч ди-Ы- (4-метилфенил) -4-пиперидинацетонитрила, 95,4 ч. карбоната натрия,нескольких кристаллов иодида калияи 1840 ч, 4-метил-пентанона добавляют порциями 39,21 ч. (хлорметил )бензола, После окончания добавленияполученную смесь кипятят при перемешивании в течение 24 ч, Реакционнуюсмесь далее охлаждают и к ней добавляют 400 ч, воды. Органический слойотделяют, сушат карбонатом калия,фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в простомэфире и полученный раствор насыщаютгазообразным хлористым водородом.Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат, получают 68 ч ди-с-(4-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетонитрила гидрохлорида с т. пл. 212-213 С.П р и м е р 4. К перемешиваемойсмеси 29,6 ч.1-(фенилметил )-Ы- (2-тиенил )-4-пиперидинацетонитрила и100 ч.диметилсульфоксида добавляютпорциями 4 ч 60 гидрида натрия.После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи.Реакционную смесь выливают в воду,выпавший осадок продукт отфильровывают и экстрагируют хлороформом.Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получают 10 ч.(,35 Ъ) /1-(фенилметил )-4-пиперидинил/(2-тиенил )метанона с т, 40пл. 100,5 С. Аналогичным образомполучают (4-метилфенил)/-1-(Фенилметил )-4-пиперидинил/метанонст.пл. 83,9 сС,Пример 5. К 5 ч, магния добавляют 2,18 ч, 1,2-дибромэтана и несколько кристаллов иода, Далее добавляют по каплям раствор 28 ч, 4-хлор-метилпиперидина в 180 ч. тетрагидрофурана, при этом реакцион ную смесь нагревают до 70 С, После охлаждения добавляют по каплям раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагидрофурана, После завершения добавления перемешивание 55 продолжают еще в течение 1 ч при кипячении. Реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 75 ч. хлорида аммония в воде. Продукт экстрагируют диизопропиловым эфиром, Экс тракт промывают водой, сушат, Фильтруют и упаривают, получают 35 ч. (3-метилфенил )(1-метил-пиперидинил )метанона в виде маслообразной жидкости65 Пример 6. К 7 ч. магниядобавляют по каплям раствор 50 ч, 1- -бром-метилбензола в 140 ч, простого эфира и полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 15 мин, Реактив Гриньяра охлаждают до 10 С и добавляют по каплям к раствору 30 ч, 1-(Фенилметил)-4-пиперидинилкарбонитрила в 70 ч, простого эфира. После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь подвергают разложению раствором 40 ч, хлорида аммония в 400 ч, воды, Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют . и упариаают, получают 31 ч. (2-метилфенил )/1- (фенилметил )-4-пиперидинил/метанона в виде маслообразной жидкости.Аналогичным способом получают ( 4-фторфенил )/4-метил-(фенилметил) -4-пиперидинил/метанон в виде масло- образной жидкости.П р и м е р 7К перемешиваемому и охлаждаемому до 10-15 С реактиву Гриньяра, полученному из 13,5 ч. 4- .-хлор-метилпиперидина и 2,4 ч. магния в 68 ч. тетрагидрофурана, добавляют по каплям раствор 10 ч. 4-бромбензонитрила в 22 ч,тетрагидрофурана. После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при температуре дефлегмирования. Полученную реакционную смесь подвергают разложению, вливанием ее в раствор50 ч. хлорида аммония в 250 ч. воды.Полученный продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на колонке ссиликагелем с использованием в качестве элюента смеси из трихлормета.на и метанола (95/5 об.ч.), Чистыефракции собирают и элюент упаривают,получают 10 ч,(4-бромфенил) в (1-метил-пиперидинил)метанона,П р и м е р 8. Смесь 12 ч. этилкарбохлорида, 31 ч. (2-метилфенил )- -/1-(фенилметил )-4-пиперидинил/метанона и 270 чдиметилбензола при перемешивании кипятят в течение 4 ч,далее реакционную смесь упаривают,остаток;растворяют в хлороформе. Полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 20 ч, этилв (2-метилбензол )-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости,П р и м е р 9. По методике примера 8, используя молярные количествасоответствующих исходных материалов,получают: этил-(2-тиенилкарбонил) -лат; этил 4-(4-фторбензоил )-4-метил-пиперидинкарбоксилат,П р и м е р 101 перемешиваемой смеси 35 ч, ( 3-метилфенил )(1"метил-пиперидинил)метанона, 1 ч.карбоната натрия и 225 ч. диметилбензоила добавляют по каплям 22 ч,этилкарбохлорида при температуре20 С, После завершения добавлениякипятят при перемешивании в течение б ч. Реакционную смесь выпаривают, получают 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.Аналогичным образом получают. этил-(4-бромбензоил )-1-пиперидинкарбоксилаж.П р и м е р 11. Смесь 103 ч,этил-(4-метилбензоил )-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч., 48 раство-ра бромистоводородной кислоты 20перемешивают и кипятят в течение3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при охлаждении в ледянойванне, Выпавший в осадок продуктотфильтровывают, промывают водой и 25ацетоном,получают 91 ч. (86) (4-метилфенил)(4-пиперидинил)метанонгидробромида с т, пл. 300 фС.П р и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают: (3-метилфенил)(4-пиперидинил)метании гидробромид;(4-бромфинил) (4-пиперидинил)метанонгидробромид; (2-метилфенил)(4-пиперидинил)метанон гидробромид; (4-пиперидинил )(,2-тиенил)метанон гидробро" 35мид; (4-фторфенил) (4-метил-пнперидинил метанон гидробромид.П р и м е р 13. 1( смеси 155 ч,1-фтор-метоксибенэала, 75 ч. хлорида алюминия и 650 ч. 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляютпорциями 118 ч. 1-ацетил-пиперидинкарбонилхлорида, После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при 40-50 фС,Полученную реакционную смесь выливают в смесь из толченого льда исоляной кислоты, затем экстрагируюттолуолом, Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергаюточистке путем жидкостного хроматог Црафирования при высоком давлениина силикагеле с использованием вкачестве элюента смеси хлороформа,гексана и метанола (47,5:47,5:5объемных). Полученную Фракцию (Аизомер ) собирают и элюент упаривают, получают 1-ацетил-(2-Фтор-метоксибензоил)пиперидин, Вторую фракцию В-изомер ) собирают и элюент упаривают, получают 40 ч, (25) 1-ацетил-(4-фтор-оксибензоил) пиперидина.Смесь 40 ч. 1-ацетил 2-(4-фтор- -2-оксибензоил)пиперидина и 150 ч. б Н соляной кислоты перемешивают и кипятят в течение 3 ч, затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт от фильтровывают, промывают ацетоном и сушат, получают 29 ч. (87) (4- -фтор-оксифенил) (4-пиперидинил )ме танона гидрохлорида, т.пл. )300 ОС.П р и м е р 14, К перемешиваемой смеси 4 ч. 60 гидрида натрия и 180 ч. толуола добавляют по каплям 12 ч, этил-оксобутаноата при ком" натнОй температуре, Далее добавляют 1 ч, 1, Ч, Б-тридецилметиламмония хлорида и смесь нагревают до 40 С. При этом температуре медленно добавляют 25 ч. /1-(3-хлорпропил)- -4-пиперидинил/(4-хлорфенил)метанона в 45 ч, толуола. Полученную смесь нагревают до кипения и перемешива" ние продолжают при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 24 ч. этил-с(-ацетил-(4-фторбензоил )-1-пиперидинпентаноата,Б. Получение целевых соединений(Ц.П р и м е р 15. Смесь 5 ч. 3-(2- -хлорэтил )-2-метилН-пиридо/1,2-а/пиримидин-она, 4,9 ч, (4-фторфенил) (4-пиперидинил )метанона гидрохлорида, 5 ч. карбоната натрия и 160 ч.4-метил-пентанона кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают, промывают водой и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и и упаривают. Остаток очишают путем хроматографирования на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из хлороформа и метанола (92:8 объемных ). Чистые фракции собирают и элюент упаривают, Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают 3 части 3-(2-/4-4 -фторбензоил)-1- -пиперидинил/этил )-2-метилН-пирйо до/1,2-а/пиримидин,-4-она с т.пл,130 С,П р и м е р 16, Аналогично примеру 20, применяя эквивалентные количества соответствуюших исходных материалов, получают12 106 8037 1. пл., С Аг Основаниеили соль 39,С Н 4 4 СН нов 53,6 4 ОСН Н снование 137,6 3 С Н 2 ОН Н Н 138,9 б-СН3Н 61,5 1/2 Н К - Б С - Я 11 О Основани или сольпл144,1 123,5Основание 169,8-СН П р и м е р 17, Смесь 5 ч, 3- - (2-хлор эти л )-2-метилН-пиридо/1, 2- -а/пиримидин-она, б ч, фенил (4- -пиперидинил ) метанона гидробромида, 8 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 240 ч, 4-метил-пента- нона при перемешивании кипятят в течение 24 ч с использованием водного сепаратора. Полученную реакционную смеоь фильтруют.в горячем виде и фильтрат упаривают. Полученныйтаток очищают на хроматографичесй колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола 90:10 объемных )Чистые фракции собирают и элю ент упаривают, Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают б ч. 3-/2- 4-бензоил-пиперидинил)этил/У 2-метилН- -пиридо/1,2-а/пиримидин-она с т,пл, 122,2 о С.П р и м е р 18. Используя методику примера 16 и применяя экви- валентные количества соответствующих исходных материалов, получают14 13 1068037 Продолжение таблицы Основаниеили соль Аг Т.пл. 7-С 1 7-СН3 СН,4- Г С Н;4-Г С 6 Н 4 3-Г-СН -СН -СН Н г г г 1Составитель А.ОрловТехред О.Неце Корректор И.Муска Редактор А,Долинич Заказ 11239/59 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 П р и и е р 19 Е перемешиваемому раствору 2 ч. 3-/2-/4- 4-фторбензоил )-2-пиперидинил/этил/-2-метил. -4 Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-она в 32 ч, ацетона добавляют раствор 0,59 ч. (Е) -2-бутендионовой кислоты в 16 ч. ацетона. Получаемый продукт кристаллизуют, отфильтровывают, сушат и получают 2,1 ч, (82) 3"(2-/4- (4-фторбензоил-пипериди-.40 нил/этил -2-метилН-пиридо/1,2-а/пиримидин-он (2)-2-бутендиоата (1:1, т, пл, 180,2 ОС.Аналогичным способом получают (+ )-3- 1-2/4- (4-фторбензоил) -1-пиперидинил/этил-метилН-пиридо/1,245 -а/ниримидин-он/ н, н),Е"/2,3- "диоксибутандиоат (1:1 ), т.пл,155,3 С П р и м е р 20, Смесь 24 ч.этил-Ы-ацетил-(4-фторбензоил )- з 0 -1-пиперидинпентаноата,)0 ч, 2-пиридинамина, б ч, полифосфорной кислоты перемешивают при 160 о С, при этом имеет место интенсивная реакция (температура повышается до210 С). Реакционную смесь смешиваютс 2 н. раствором гидроокиси натрия иоставляют отстаиваться в течениеночи. Полученный продукт экстрагируют хлороформоМ при перемешивании. Полученный экстракт промываютводой, сушат, фильтруют и упариваютМаслообразный,остаток очищаютна хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформа иметанола (95:5 объемных ) насыщенной аммиаком. Чистые фракции собирают и элюЕнт упаривают, Образовавшийся остаток переводят в ацетоне в гидрохлорид Полученную сольотфильтровывают и кристаллизуют изацетонитрила, получают 4,2 ч, 3-/3-/4-(4-фторбензоил)-1-пнперидинил/пропил-метилпиридо/1,4-а/пиримидин-13 Н )-она дигидрохлоридамоногидрата с т,пл, 217,8 С,

Смотреть

Заявка

3261927, 24.03.1981

Жансен Фармасетики Н. В

ЛЮДО ЭДМОН ЖОЗЕФИН КЕННИС, ЖОЗЕФЮС КАРОЛЮС МЕРТЕНС

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519, A61P 11/08, C07D 471/04

Метки: 3-(1-пиперидинилалкил)-4, приемлимых, солей, фармацевтически, пиридо(1, производных, кислотно-аддитивных, пиримидин-4-она

Опубликовано: 15.01.1984

Код ссылки

<a href="http://patents.su/8-1068037-sposob-polucheniya-proizvodnykh-3-1-piperidinilalkil-4-pirido1-2-pirimidin-4-ona-ili-ikh-farmacevticheski-priemlimykh-kislotno-additivnykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 пиридо1, 2 пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей</a>

Похожие патенты