Способ получения d-6 -пропил-8 l-метил меркапто или оксо метилэрголина или его солей

Номер патента: 976851

Авторы: Эдмунд, Николас

Скачать ZIP архив.

Текст

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветсиикСоциалистическихРеспублик 976851(б 1) М. Кл. С 07 О 67/02А 61 К 31/48 Госудерствеииый квмитет СССР оо делам извбретеиий и открытий(бз) УДК 547,945, .1.07(088,8) Дата опубликования описания 25.11.82 ИностранцыКорнфельд и Никол(72) Авторы изобретени еймс мунд Ка ША)(ИЕРКАПТО ИЛИ ОКСО) МЕТИЛЗРГОЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙк способу ных алкалоО-н-пропи ксо) метилгде У - атом кислорода или серы,В.т - н-пропилили его солей, обладающих ценной фармакологической активностью.Известны О-н-пропил"8 Р-метоксиметилэрголин и О-и"пропилр"метилмеркаптоиетилэрголинобладающие фармакологической активностью при лечении паркинсонизма, а такие являющиеся ингибитораии пролактина1 1. Изобретение относитс получения новых произво идоа спорыньи, а именно -8 Ы-метил (иеркапто или эрголина общей формулы Иностранная фирмали Лилли Знд Компани"(США) Цель изобретения - расширение ассортимента синтетических производныхряда алкалоидов спорыньи, обладающихценныии фармакологическими свойствами 5Цель достигается способому ОснОванным на известной реакции взаимодейст.вия 8-мезилоксипроизводного эрголинас натриевой солью метилмеркаптана илиметилатом натрия в среде дииетил 1 о фориаийда Г 2 3, заключающимся в тои,что О-н-пропил"8 Ы;мезилоксиметилэрголин подвергают взаииодействию снатриевой солью метилмеркаптана илис метилатом натрия с последующим вы" т 5 делением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известными.методами.При этом процесс проводят в ди"етилформамиде.0 Исходные соединения получают следусщим образом: лизергиновую кислоту,О-метиль-карбокси-эрголен,гидрируют над катализатором из благородного иеталла, таким как платиновый катализатор, для получения соот"3 97685 ветствующего О-метилр-карбоксиэрголина. Этерификация кислым метанолом дает соответствующее производное 8 Ь-метоксикарбонила, Затем это соединение М-деметилируют бромистым цианом(который замещает метил на группу СМ) с последующим восстановлением полученного 6"цианопроизводного цинком в ук;усной кислоте. Затем 8/-метоксикарбонилэрголин алкилируют в 6-м по ложении иодистым пропилом и получают соответствующий О-н-пропил-Йргметоксикарбонилэрголин.Полученный таким способом О-н-пропилр-метоксикарбонилэрголин под 5 вергают затем реакции с м-хлорнадбензойной кислотой, полученное промежуточное соединение обрабатывают смесью уксусного ангидрида и триэтиламина и получают О"6-н-пропил"8 Ы-метокси" 20 карбонил-эрголен. 8 осстановлением 7,8-двойной связи водородом вприсутствии .катализатора из тяжелых металлов,такого как платиновый катализатор, получают соответствующий 0-6" 2 -н-пропил"8 ф-метоксикарбонилэрголин. Далее метоксикарбонильную группу восстанавливают до оксиметильной группы алюмогидридом лития. Затем оксиметильную группу этерифицируют метансульфо нилхлоридом с получением соответствую-, щего мезилата.П р и м е р 1. Получение О-н-пропилр-метоксикарбонилэрголина.10 г О-н-метил-метоксикарбонил35 эрголина (метилдигидролизергат) растворяют в 300 мл двуххлористого метилена. Добавляют 10 г бромистого циана и полученную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слой сначала промывают разбавленной водой соляной кислотой для удаления непрореагировавшего исходного материала, а затем во 45 дой. Органический слой сушат, растворитель удаляют из него выпариванием. Получают О-циано-Яр-метоксикарбонилэрголин, плавящийся при 205-206 С.Снесь 10 г полученного 6-цианоэрголина, 50 г цинкового порошка, 400 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мп воды нагревают при температуре кипения с обратным:холодильником в атмосФере азота в течение 16,5 ч, Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выли-фф вают на лед. Разбавленный фильтрат подщелачивают добавкой 14 н.водной гидро- окиси аммония. Целочной фильтрат несколько раз экстрагируют хлороформом, экстракты объединяют и объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, за" тем сушат. После выпаривания хлороФорма получают О-метоксикарбонилэрголин.Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в 250 мл диметилформамида. Добавляют 7 г карбоната калия, затем 8,8 мл н -пропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 21 ч, после чего разбавляют водой. Разбавленную реакционную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат. После выпаривания растворителя получают О-н-пропил- метоксикарбонилэрголин в виде кристаллического остатка. Кристаллы промывают смесью эфира и гексана. Таким образом получают 5,6 г О-н-пропилр-иетоксикарбонилэрголина, т.пл.20608 оСП .р и м е р 2. Получение О-б-н-,пропилр-метоксикарбонил-эргойена.Р3 г О-н-пропил" 8 р-метоксикарбонилэрголина растворяют в 150 мл двуххлористого метилена и раствор охлаждают до температуры от -25 до . -350 С, К нему добавляют 3 г хлорнадбензойной кислоты в 15 мл двуххлорис" того метилена по каплям. Реакционную смесь перемешивают в том же интервале температур 20 мин, после чего добавляют 1,0 мл уксусного ангидрида и 6,9 мл триэтиламина. Полученную ре. акционную смесь перемешивают в течение 90 мин в интервале температур от -30 до +50 С. Затем реакционную смесь разбавляют водным бикарбонатом натрия и полученную смесь экстраГируют двуххлористым метиленом. Экстракт двуххлористого метилена промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий О"Н-пропил"8 р-метокси-, карбонил-эрголен, полученный таким способом. Млороформный раствор остатка хроматографируют на 150 г флоризила с использованием хлороформа, содержащего 0"13 метанола, в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащиеОколо 0,5 г, О-н-пропилсЬокси" метилэрголина растворяют в 20 мп пи" ридина, Добавляет 0,5 мл метансупьфонилхлорида и полученную смесь пере" мешивают 90 мин при комнатной темпе-. ратуре. Затем реакционную смесь разбавляют 103-ной водной гидроокисью аммония, Щелочной слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт отделяют, промывают водой и насыщен" ным водным".хлористым натрием, затем 5 9768О-н-пропил-метокси карбонил-эрголен, как показывает тонкослойнаяхроматография, собирают, объединяюти из них выпаривают растворитель, Получает около 700 мл продукта, т.пп.193-1940 С, с разложением.Вычислено, 3: С 73,52; Н 7,14;И 9,03Найдено, Ф: С 73,68; Н 6,85,и 8,93. 1 оП р и м е р 3. Получение О-н-пропил)ь-метоксикарбонилэрголина.Около 420 мг О-н-пропил-метоксикарбонил-эрголена растворяютв 50 мл смеси диметилформамида и пе здяной уксусной кислоты в отношении1:2. Раствор гидрирует в аппаратеАдамса при давлении водорода около4,22 кг/см над катализатором из окиси платины, После поглощениярасчет Вного ) количества водорода гидрированную смесь Фильтрует и Фильтрат выливают на лед. Водную смесь подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммония, Полученную щелочную смесь экстрагируют этилацетатом, Этилацетатныйэкстракт промывают водой и насыщенным водным хлористым натрием, затем, сушат. После выпаривания этилацетатаполучают остаток, который содержит З 0два основных пятна на тонкослойнойхроматограмме, включающие два продукта реакции, ЯК- и 8-изомеры. Эфирный раствор осадка хроматографируютна 30 г Флоризипа с использованием ззпростого эФира в качестве подвижнойфазы. Первая Фракция элюента, как погказывает тонкослойная хроматография,содержит два основных пятна, тогдакак 2-6 Фракции - только одно пятно., еПервую Фракцию подвергают тонкослойной хроматографии с использованиемпростого эфира как элеента и Фракции,показавшие на ТСХ содержание О-н"пропилК-метоксикарбонилэргопина, 4 шобъединяют и растворитель выпаривают.Этот материал перемещается более медленно на препаративной пластинке ипосле разделения от более быстро перемещающегося слоя его объединяют с фракциями 2-6. Выпариванием растворителяиз объединенных Фракций получают О-Н"пропилгметоксикарбонилэрголин, имеещий следующий состав,Вычислено, Ж: С 73,053 Н 774 уИ 8,97.Найдено, Ж: С 72,80 Н 7,811й 8,72,Выход равен 0,14 г. 51 6П р и м е р 4, Получение О-Н- -пропилсЬ-оксиметилэрголина,Два гранма нераздельной смеси, содержащей О-Н-пропил-Яр-метоксикарбонилэрголина и его М-изомер, полученной способом по примеру 3, растворяют в 125 мл тетрагидрофурана. В нее добавляют 2 г аленогидрида лития по .частям и полученную смесь нагреваютпри температуре обратного холодильника 1,5 ч. Затем реакционную смесьохлаждает и избыток алюмогидрида лития разлагают добавкойэтилацетата,Добавляют 103-ную водную гидроокисьнатрия для разложения присутствующихметаллоорганических примесей и полученную смесь далее разбавляют водой.Щелочную водную смесь несколько разэкстрагирует смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты объединяют и объединенные экстракты промывает насыщенным водным хлористым натрием, затем сушат. Тонкослойная хроматография показывает присутствие в полученном остатке двух материалов, соответствующих О-н-пропилЫ-окси" метилэрголину и его 8 р-изомеру. Хло" роформный раствор остатка хроматографируот на 35 г Флоризиле с использованием хлороформа, содержащего 2"й метанола, в качестве подвижной Фазы. Фракции, показавшие на ТСХ содержа- ние идентичных материалов, объединяют, Получают 870 мг О-н-пропил-Яр-окси" . этипэрголина с точкой плавления 175- 176 С при объединении Фракций, содер" жащих по данным .ТСХ этот продукт.Растворитель выпаривают из объединен" ных Фракций, Доугие Фракции, показавшие на ТСХ содержание второго компонента, тоже объединяют и получают 110 мг О-н-пропилК-оксиметилэрго" лина с:точкой плавления 134-1350 С пос. ле перекристаллизации из смеси прос". того эфира и гексана.П р и м е р 5. Получение О-б-И" -пропилЫгмезилоксиметилэрголина.9768 сушат. Выпариванием растворителя по" лучают остаток, содержащий О-н-пропил"8 о-мезилоксиметилэряолин как ос" новной ингредиент. Фракции, показавшие на ТСХ содержание О-н-пропилс(;мезилоксиметилэрголина, объеди" няют, растворитель выпаривают из объ" единенного экстракта. Перекристаллизацией полученного остатка получают 500 мг О-б"11-пропил"8 сЬмезилоксиметил 16 эрголина, точка плавления около 95 С.Вычислено, Ф: С 62;96; Н 7,23; М 7,73.Найдено, : С 62,82; Н 7;24; М 8 00. П р и м е р 6. Получение О"6- -н-пропил-Ъ-метилмеркаптометилэрголина.20 Раствор готовят из 470 мл О-б-н-прапилс-метилоксиметилэрголина и 10 мл диметилформамида. Этот раствор медленно добавляют к раствору натриевой соли метилмеркаптана, приготовленного из 1 мп метилмеркаптана и 520 мг гидрида натрия в 25 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной. температуре в атмосфере азота 4,5 ч. Тонкослойная хроматография пробы реакционной смеси показывает единственное пят но со значением В более низким, чем у исходного материала. Реакционную смесь разбавляют водой и водную смесьзф несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют, объединяют и объединенные экст. , ракты промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого нат- фф рия . Объединенные экстракты сушат, растноритель удаляют из них выпариванием. Полученный остаток растворяют в простом эфире и эфирный раствор фильтруют через Флоризил. Метансуль-,фф фонатную соль получают растворением остатка в 25 мл метанола. Иетанольный раствор, содержащий эквивалентное Количество метансульфокислоты, доравляют к первому раствору и охлажда-фф ют. Затем смесь разбавляют простимэфиром и соль метансульфокислоты выпадает в осадок. Метансульфонат 0- -6-н-пропилоЬ метилмеркаптометилэрголина имеет точку плавления 206" И 208 С., с разложением. Выход составляет 200 мг. Получают также и вторую фракцию с выходом 220 мг. 51 8Вычислено, Ж: С 58,5; Н 7,36; й 6,82; В 15,62.Найдено, Ж; С 58,71; Н 7,14; И 6,78;15,35.О-й-пропилЫ-метоксиметилэрголин может быть получен при замене натриевой соли метилмеркаптана на ме" тилат натрия в описанном выше примере. Свидетельством полезности соеди" нений согласно изобретению при лечении синдрома Паркинсона может служить то, что они оказываются эффективны в тесте на крысах, у которых вызывают бовреждения двигательной функции с использованием б-оксидопамина., В этом эксперименте используют крыс с повреждением неостриатума, вызванным по способу, описанному Унгерштеднтом и Арбутноттом в Вга 1 п йез 24, 485 (1970). Соединение, обладающее вызывающим агонию допаминным действием,. заставляет крыс двигаться по кругу в сторону, противоположную поврежденной стороне. После окончания латентного. периода, который различен у различных соединений, считают число поворотов в течение 15 мин. Иетилсульйонат О-б"Н-пропил"8 Ы-метилмеркаптометилэрголина вызывает в среднем на поврежденную крысу 98 оборотов при внутриперитональной дозе 0,1 мг/кг и 90 оборотов при дозе 0,05 мг/кг. 1004 крыс проявляют вращательное движение при, обеих дозах, Соединения согласно изобретению могут быть также полезны как ингибиторы пролактина и, как таковые, могут применяться при нарушениях лактации, таких как послеродовая секреция молока и галакторея. Свидетельством полезности соединений согласно изобретению в лечении заболеваний, при которых желательно снизить уровень пролактина, может служить следующая процедура, показыва. ющая ингибирование пролактина.Взрослых аамцов крыс линии 5 ргацце " Ооцо 1 у, весивших около 200 граммов, поселяют в помещении с кондиционированием воздуха и контролируемым световым временем ( освещение с б ч утра до 8 ч вечера) и вдоволь кормят лабораторной пищей и водой. Каждой крысе вводят внутрибрюшинно инъекции 2,0 мг резорцина в водной суспензии за 18 ч о введения производного эрголина.елью введения резорцина является под976851 12 тилэрголина общей формулы тизе09.79 принятые 1. Па кл. С 07 2, Па кл. 260 11Введение рег оз предпочтительно. Если используют парентеральное введение, то инъекция предпочтительно вво" дится подкожно с использованием соответствующей фармацевтической формы. Ф Другие виды парентерального введения, такие как внутрибрюшинное, внутримы" шечное или внутривенное, одинаково эффективны. В частности, при внутривенном или внутримышечном введении 1 в применяют водорастворимую фармацевтически приемлемую соль. Например, соединение указанной формулы, в осо" бенности в виде кислой аддитивной со" ли, такой как соль метансульйокислоты,1 ф например, может быть смешано с подходящим разбавителем, таким как маннит, сахароза или тому подобным в количестве 0,5 мг и растворено в подходящем растворителе, таком, как, например, 20100 ил солевого раствора, Такойсотстав может быть введен внутривенно объекту, например, по каплям в течение 2 е 6 ч. По выбору активное соединение указанной формулы монет быть 2 фсмешано с обычно используемыми разба. вителями и введено внутримышечно в дозе от 0,01 до 0,5 мг 2-4 раза в деньформула изобретенияСпособ получения Э-бен-протпил" 8 А"метил-(меркапто или оксан ) .ме- ф где У " атом кислорода или серы;К-н -пропил,или его солей., о т л и ч а ю щ и й с/ тем, что 2 -б-н-пропилЫ.-мезилоксиметилэрголин подвергают взаимодейст" вию с натриевой солью метилмеркаптана или с метилатом натрия с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят в диметилформамиде. Источники информации, во внимание при экспе тент США У 4166182 т О 457/02, опублик. 28 тент США У 3901894, 285.5, опублик. 1975, Составитель И. ФедосеевРедвактоо И. Лукач Техреа Ж.Кастелевичедвае в Ь еа в е ув е е в ав а е е Ф а 8а а е в т авЗаказ 9025/80Тираж 445ВНИИПИ Государственного комитетпо делам изобретвний и откры113036 Москва Н"35 Раушская нате тат ттта тЬАт т а ттАеГе тт 3 тФилиал ППП "Патент , г. Ужгород, ул оввектор 0 БилаПодписноеСССРй8. 4/Проектная,976851 1 О Пролактин сыворотки, нг/мл Процент ингибированияпролактинасыворотки Знацение уровня р Внутрибрюшин"ная доза Обработка Контроль 500 1 7 7+2,6 17,7+2,6 17,7+2,6 1,9+0,5 1,6+0,3 ц,6+,7(0,001 (0,001 ( 0,001 50 держание неравномерно повышенногоуровня пролактина. 0 -6-н-пропилЙ-метилмеркаптометилэрголин растворяют в 103-ном этаноле в концентрации 10 мкг/мл и инъецируют внутрибрюшинно в дозах 5, 50 и 500 мкг/кггруппам крыс по 10 зверьков в каждой,Контрольная группа из 10 крыс самцовполучает эквивалентное количество103"ного этанола, Через час после вве.10дения крыс умерщвляют обезглавливанием и 150-микролитровые пробы сыворотки оценивают на содержание пролактина. Результаты. оценивают статистически с использованием теста 1 Стьюле 15на для расчета значения уровняи р - для изменения уровня пролактина,Соединения согласно изобретению снижают также кровяное давление у крыс со спонтанной гипертонией и поэтому35 потенциально полезны для лечения гипертонии у млекопитающих,При применении соединения согласно изобретению для подавления секреции пролактина или лечения болезни Паркинсона, или для других Фармакологических целей эрголин или его Фармацевтицески приемлемую соль кислоты готовят и вводят лицам, страдающим паркинсонизмом, или при необходимости снизить45 уровень пролактина. Производные эрго- лина обыцно готовят для парентерального введения или через рот в количестве от 0,01 до 3 мг/кг веса млекопитающего. Для 0-6-н-пропилЬ-метил 50 меркаптометилэрголина предпочтительны дозы в пределах от 0,01 до 0,05 мг/кг.Такие дозы обычно вводят от 1 до1 1 раз в.день. Активные соединения эрголина, в частности нетоксичные Фар 55 мвцевтически приемлемые кислые адитивные соли, особенно пригодны дляведения через рот и предпочтительно Разница между содержанием пролактина у крыс, обработанных соединением согласно изобретение, и содержанием пролактина у контрольных крыс, разделенная на содержание пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции. пролактина, определяющий соединения согласно изобретению. гЭти проценты ингибирования для метил- сульйоната Р-н-пропило-метилмеркаптометилэрголина представлены в таблице. В таблице в графе 1 показаны применяемые дозы, в графах 2 и 3 дано содержание пролактина в сыворотке конт- рольных и обработанных крыс в нг/мл; в графепоказан процент ингибировэния и в графе 5 - значение уровня пролактина р. гото вят ся в Фор мах, удобных для та кого введения, а именно в Форме таблеток, суспензий, в желатиновых капсулах или тому подобных. Лекарства готовят смешением соединения с подходящим зксипиентом, носителем, разбавителем, вспомогательными веществами итому подобными, Примеры обычно инкорпорируемых раэбавителей, эксипиентови носителей включают декстроэу, крах-,мал, сахарозу, кукурузное масло, сорбит, маннит, пропиленгликоль, силикат кальция, этиллактат, метилокси"бенэоат и тому подобные. Типичные Фор"мы для введения через рот, например,включают соединение указанной Формулы, предпочтительно его нетоксичнуюФармацевтически приемлемую кислотуаддитивную соль, в колицестве от 0,01до 0,5 мг, смешанную с обычными но"сителями, такими как порошок крахма"ла или дестроза, по 200 мг .каждого.Такие составы могут быть спрессованы в таблетки или инкапсюлированы в пустые телескопическиекапсулы для обычного введения через рот.

Смотреть

Заявка

2984351, 01.10.1980

Заявитель Э СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-6-н-ПРОПИЛ-8о1-МЕТИЛ МЕТИЛЭРГОЛИНА Изобретение относится к способу получения новых производных алкалоидов спорыньи, а именно D-6-н-пропил-8€. -иетил метилэрголина общей формулы Д, СИ2-1Г-СНз где У атом кислорода или серы, R. н-пропил или его солей, обладающих ценной фар. макологической активностью. Известны 0-6-Н пропил-8(-метоксиметилэрголин и 0-6-н-пропил-8 метилмерклптометилэрголин обладающие фар макологической активностью при лечении паркинсонизма, а такхсе являющиеся ингибиторами пролактина 1

ЭДМУНД КАРЛ КОРНФЕЛЬД, НИКОЛАС ДЖЕЙМС БЭК

МПК / Метки

МПК: C07D 457/02, A61P 25/16, A61K 31/48

Метки: l-метил, пропил-8, меркапто, метилэрголина, солей, оксо-2

Опубликовано: 23.11.1982

Код ссылки

<a href="http://patents.su/6-976851-sposob-polucheniya-d-6-propil-8-l-metil-merkapto-ili-okso-metilehrgolina-ili-ego-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения d-6 -пропил-8 l-метил меркапто или оксо метилэрголина или его солей</a>

Похожие патенты