Способ получения производных пурина или их солей

Скачать ZIP архив.

Текст

Союз Советских Социалистических Республик(51)М, К . С 07 0 473/34//А 61 К 31/505 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(ФРГ) 72) Авторы иэобретени Иностранная фирмаБерингер Маннхайм ГмбХ"(71) Заявите ПУРИН 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВИЛИ ИХ СОЛЕЙ ли водо упп собурина,в меацильная гр а родлей,емуся в том, чт Изобретение относится к спо получения новых производных пу которые могут найти применение дицине.Известен способ получения произ-водных пурина алкилированием пурина соответствующими алкилгалогенидами (1.Цель изобретения - синтез новых производных пурина, обладающих проти воаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием.Поставленная цель достигается что согласно способу получения пр изводных пурина общей формулыК 1 А или их со заключающ ние форму един М у тем,15 где А - галогехлор или бром,подвергают взаридино-пропилхл СИСН О Иг 06 С ивсл получе дующем ная 2 я ац или В и йф вмест азота образуют п е кольцо,Формулы груп" с атопериди",30 нием целевого продукта или снятиемацильной группы, или переведениемцелевого продукта в соль. мом ново где к" - водород или низша группа,й - во о о оксиэтилпреимущественноо 1 или группа - М да имодействию с 3-пипеоридом Формулы д. - ФЖ 1 Нчае, когда А - атом галогенаный продукт подвергают послевзаимодействию с соединениемй"Нй а с последующим выделей0 сусная кислота и ее нетоксичные соли),Предпочтительными являются следующие соединения:9- 3 в 4 в (2-хлорбензамидо) -пиперидино)-пропил-аденин9- ив (4-(3-хлорбенэамидо)-пиперндиио) -проп ил ) -аденин9- 13-4-(3-метоксибенэамидо)-пиперидино)-пропил -аденин09- 3-( 4 - (4-метоксибензамидо) -пи" перидино 1-пропил)-аденин9- 3-4-(2-ацетоксибензамидо)-пиперидино) -пропил)-аденин9- 3- 4-(3-метилбензамидо)-пиперидино)-пропил-аденин59- 13-(4-(бенэилбензамидо)-пиперидино 1-пропил-аденин9-3- 4-(4-цианобенэамидо)-пнперидино 1 -пропил-аденин9-13- 14-(этоксикарбонилбенэамидо)- ф -пиперидино -пропил)-аденин9- 3- 4-(4-карбоксибензамидо)-пиперидино 1-пропил)-аденинМЬ-этил-(3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-аденин Фармакологические приемлемые соли получают обычным способом, например нейтрализацией соединений формулы 1 нетоксичными минеральными или органическими кислотами, такими как соляная, серная, Фосфорная, бромистоводородная, уксусная, лимонная, яблочная, салициловая, молочная, мало- новая, малеиновая, или янтарная,Новые соединения Формулыи их соли могут применяться в жицкой и твердой форме для энтерального и парентерального введения. Для этого пригодны все обычные формы применения, в частности таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д В качестве инъекционной среды применяется преимущественно вода, которая может содержать обычные для инъекционных растворов добавки, такие как стабилизаторы, агенты растворения и буферы, Таковыми являются например, тартратный или цитратный буФерный раствор, этанол, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауквысокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости, Жидкие носители дляинъекционных растворов должны бытьстерильными и должны предпочтительнонаходиться в ампулах. Твердые носители, например крахмал, лактоэа,маннит,метилцеллюлоэа, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (как стеариновая кислота), желатин, агар-агар,фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные масла, твердые,высокомолекулярные соединения (какполиэтиленгликоль) для введения черезрот лекарственные формы могут содержать вкусовые и синтетические сахаристые вещества. 25 ЭО 35 40 Иь-Фенил- 3-(4-бенэамидо-пиперидиио)-пропил)-аденин6-пирролидино-(3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил)-пурин9- (3-(4-трифторацетамидо-пиперидино)-пропил)-аденин9-(,3-(4-бутирамидо-пиперидино) --пропил)-аденин9-(3-(4-циклопентакарбониламидо-пиперидино)-пропил)-аденин,а также их соли с Фармакологическипереносимыми кислотами.П р и м е р 1. 9-(3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил)-аденин.К раствору 0,8 г (0,035 моль)натрия в 125 мл иэопропанола добавляют 4,7 г (0,035 моль) аденина,нагревают в течение 10 мин с противотоком, охлаждают и добавляют 11,2 г(0,04 моль) 3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропилхлорида в 50 мл изопропанола. После перемешивания в течениеб ч с противотоком реакционную смесьупаривают в вакууме, переливают вхлористый метнлен, промывают 2 н.раствором едкого натра, затем водой,выпаривают и перекристаллиэовываютиэ этанола.Получают 7,1 г 9-(3-(4-бензамидопиперидино)-пропил -аденина (54 оттеоретического), т.пл. 213-214 С. Применяемый в качестве реагента 3- в (4-бенэамидо-пиперидино)-пропилхлорид получают следующим образом.Смесь 20,4 г (0,1 моль) 4-бензамидо-пнперидина, 15,7 г (0,1 моль) 1-бром-хлорпропана, 30,3 (0,3 моль) триэтиламина и 200 мл тетрагидрофурана нагревают в течение б ч с противотоком, Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют уксусным эфиром и экстракт выпаривают.Получают 13,0 г 3-(4-бензамидо-пи. перидино)-пропилхлорида (46,5 от теоретического), т.пл. 128-130 С.Соответствующим образом получают применяемые в следующих примерах за" мещенные ациламидопиперидинпропилхлориды.П р и м е р 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получают следующие соединения.Результаты представлены в табл.1.П р и м е р 3. 9-(,3-(4-цианнамоиламидо-пиперидино) -пропил -аденин.К смеси 6,2 г (0,02 моль) 9- 3-(4- -амино-пиперидино)-пропил)-аденина и 100 мл 1 ы, раствора едкого натра по каплям добавляют 3,7 г (0,022 моль) хлорангидрида коричной кислоты, пере" мещивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и перекристаллиэовуют из изопропанола.Получают 3,2 г 9-3-(4-цианнамоиламидо-пиперидино)-пропил)-аденина (39 от теоретического) с т.пл.217- 219 С.32 Применяемый в качестве реагента 9- ЕЗ-(4-амино-пиперидино)-пропил 3 -аденин можно получить следующим образом.Смесь 32,0 г (0,085 моль) 9-ЕЗ- -(4-бензамидо-пиперидино)-пропилД" -аденина и 500 мл 5 н. соляной кислоты нагревают с противотоком в те-. чение 6 ч. Смесь охлаждают, промывают простым эфиром, устанавливают щелочную среду и экстрагируют хлорис" о тым метиленом. Экстракт упаривают, После перекристаллизации остатка из изопропанола получают 14,6 г 9-3- -(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина (62 от теоретического) с т.пл,140- 142 С (гидрохлорид с т.пл. 318- 320 С).П р и м е р 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают следующие соединения.Результаты представлены в табл,2. 20П р и м е р 5. 9- 3-(4-(4-аминооензамидо)-пиперидино-пропил-аденин.Смесь 3,0 г (0,007 моль) 9-(3-4- в (4-нитробензамидо)-пиперидино(-про пил-аденина, 50 мл метанола, 25 мл тетрагидрофурана и 1 г никеля Ренея гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар. После этого реакционную смесь у Фильтруют, выпаривают и остаток растирают с уксусноэтиловым эфиром. По 9-(3-(,4-(2-фторбензамидо) -пиперадинопропнл -аденин изаденина и 3- 4-(2-Фторбенэамидо)-пиперидино)-пропилхлорида 9- 13- 4-(4-фторбензамидо)-пиперидино-пропил 3-аденина изаденина н 3-(4-(4-Фторбензамидо)-пиперидино)-пропилхлорида 9"(3- (4"(2-метоксиоензамидо)-пиперидино 3-пропил-аденин иэаденина и 3- 4-(2-метоксибензамидо)-пиперндино 3-пропилхлорида 9- 3- 4-(Ц -бутокснбенэамкдо-пиперидино 3-пропил.-аденин изаденина и 3- 14-(4-М -бутоксибензамидо)-пиперидино 3-пропилхло"рида лучают 2,4 г 9-3-(4-(4-аминобензамидо)-пиперидино,)-пропил-аденина (86 от теоретического) с т.пл. 247- 248 фС.П р и м е р 6. й -Н-бутил-Г 3- -(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)- -аденин.К раствору 12,0 г (0,03 моль) 6- -хлор"9-3-бензамидо-пиперидино)-пропил 3-пурина в 100 мл Н -пропанола добавляют 50 мл М -бутиламина и нагревают в течение 6 ч с противотоком. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют уксусноэтиловым эфиром. После испарения растворителя и пере- кристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира получают 6,8 г К -й-бутилф-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-аденина (52 от теоретического) с т,пл, 190-192 С,П р и и е р 7. Хлоргидрат 9-(3- - 4-(4-трет-бутилбензамидо)-пиперидино 3-пропил -аденина.Суспензию 1,0 г 9-13- 4-(4-бутилбензамидо)-пиперидино 1-пропил)-аде.нина в 10 мл этанола обрабатывают избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. При добавлении эфирного раствора получают 0,95 г 9-13-(4-(4"трет-бутилбензамидо)-пипвридино 1-пропил )-аденина гидрохлорида (87 от теоретического) с т.пл. 285- 287 С.29 где А - галоген, преимущественнохлор или бром, или группак"40 Формула изобретения Вниипи Заказ 7278/92 Тираж 443 подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 9- 3 - (4-и ив ало илами но-и ип еридино)-пропил )-аденин иэ 9 - 3-(4-амино-пиперидино)-пропил 1-аденина и хлорангидридатриметилуксусной кислоты Способ получения производных пурина общей формулыц,щщ- М,где й" - водород или низшая алкиль ная группа;й - водород, оксиэтилъная группа или В" н В 2 вместе с атомом азота образуют пипери" диновое кольцо;ВЗ - ацильная группа или водород, или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы, где й и й имеют укаэанные вьйВе эна 2чения,подвергают взаимодействию с З=пиперидино-пропилхлоридом формулы45Йод С 4 гйб. - ФОГ/где й имеет указанные выше значения,и в случае, когда А - атом галогена,0 полученный продукт подвергают последующему взаимодействию с соединениемл 2формулы Нй; 2, где й и й имеютукаэанные вьпае значения, с последую 55 щнм выделением целевого продукта илиснятием, ацилъной группы, или переведением целевого продукта в соль.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Гетероциклические соединения.Под.ред. Р.Эльдерфильда. М., фМир",1969, т,8, с. 288-289.

Смотреть

Заявка

2713599, 26.01.1979

Заявитель

ВАЛЬТЕР-ГУНАР ФРИБЕ, МАКС ТИЛЬ, АНДРОНИКИ РОЭШ, ОТТО-ХЕННИНГ ВИЛЬХЕЛЬМС, ВОЛЬФГАНГ ШАУМАНН

МПК / Метки

МПК: C07D 473/34, A61P 37/08, A61K 31/52

Метки: солей, производных, пурина

Опубликовано: 23.08.1981

Код ссылки

<a href="http://patents.su/6-858568-sposob-polucheniya-proizvodnykh-purina-ili-ikh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных пурина или их солей</a>

Похожие патенты