Способ получения производных азепина или их солей12изобретение относится к способу получения новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. основанный на известной реакции циклизации диброми

Номер патента: 381221

Авторы: Низ, Эфирен, Обработку, Как, Галоид, Таких, Их

Скачать ZIP файл.

Текст

Смотреть

3 81221 ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Ссеа Советских Социалистических РеспубликТЕ исимь 1. Кл. С 07 с 1 41/О явле Комитет по делат аобретений и открыт при Совете Министре СССР.1973 та вторызобретени Иностранцынс Блаттнер и Вальте,СПОСОБ ЧЕНИЯ ПРОИЗВ ИЛИ:ИХ СОЛЕ 2 особу получе, обладающих ью. Основанный на ации дибромидов в агаемый способ поина общей формук спепина Вг ВггЧ Кт 0 М Н НЙ 2 4= алкил илн де водор аллил Х рмеити дород, хлорл; хлор, если Х,Х, - водород, е или трифторметтом, что совд водороли Х 1 -л,нение ли ор шей заключаетсяформулы Изобретение относится ния новых производных аз физиологической активност известной реакции циклиз присутствии аминов предл лучения производных азеп лы от патента-1.Ч.1971 ЧУ 165873 ЗФ 23-4) ликования описания 20 Л/ где К, - имеет те же значения, что и К кроме водорода, цли означает радикал, который при гидролизе может быть замешен водор адом,Х, и Х 2 немеют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы 1 хНЯ 2, где К 2 имеет вышеуказанное значение, получецное соединение, если К, - радикал, который путем гпдролиза может быть замешен водородом, гцдролизуют и выделяют целевой продукт известными приемамп.Обработку исходного бисбромметильцого соединения амином проводят в присутствии инертного растворителя, например углеводородов, таких, как бецзол или толуол, галоцдуглеводородов, таких, как хлороформ, низших спиртов, таких, как метанол или этанол, эфиров, таких, как серный эфир или диоксан, низ10 15 20 25 30 тцлецхлорид - ,этанол 35 40 45 50 55 шцх,кетонов, таких, как ацетон, метилэтилс;етоц или дцэтилкетон.Температура реакции 20 в 1 С.Для связывания выделяющегося бромистого водорода используют обычно избыток исходного амина.Примером радикала Кь замещаемого ца водород при гидролизе, являются, например, ацил, низший алканоил, предпочтительно с:в 4 атомами углерода, такой, как ацетил, аренкарбонил, такой, как бензоил, радикалы мо,нсфункциснальныхпроизводных угольной,кислоты, такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонцл цли фецоксикарбонил,Гидролиз можно проводить в присутствии гпдроокиси щелочного металла, например гидроокиси калия или натрия, предпочтительно прц температуре кипения реакционной смеси в высококипящем органическом растворителе, содержащем гидроксильную группу, например в этилецгликоле, диэтилецгликоле, низшем моцоалкцловом эфире такого гликоля, в низцем алканоле, таком, как метанол или этацол. Гидролиз можно проводить в кислой среде, например в спиртовом растворе соляной кислоты, в водном растворе бромистого водорода или в ледяной уксусной кислоте,Полученные производные азепица могут быть переведены в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами в растворителе, в котором образующаяся соль трудцорастворима, например в метаноле, эфире, ацетоне, метилэтилкетоне, смеси ацетонэтанолметанол - эфир, этанол - эфир или меП р и м е р 1. 20 г (0,088 моль) мелкоизмельчеццого З-хлорН-дибецз-Ь, -азепица в 600 мл 48%-ной бромистоврдородной кислоты нагревают 90 мин с обратным холодильником, охлаждают льдом, наблюдая частичное образование З-хлор-метилакридин-гидробромида. Охлаждая льдом, к полученной суспецзии порциями добавляют 450 мл концентрированного аммиака и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и экстрагцруют 300 м г 1 и. серной кислоты. 1:сли сырой продукт выпадает как сульфат, то после добавки воды он опять растворяется. Эфирный экстракт трижды промывают водой и присоединяют промывную воду к кислому экстракту. Водный кислый раствор обрабатывают активированцым углем, фильтруют и светло-желтый фи.чьтрат подщелачивают концентрированным аммиаком. Выделившееся основание обрабатывают эфиром, эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем гексане, добавляют активированный утоль, фильтруют и сгущают. Получают 3-хлор-метилакридин, т. пл. 117 - 118 С,22,7 г (0,100 моль) полученного производного акридина растворяют при нагревании в 120 мл 2 н. серной кислоты, охлаждают, разбавляют 120 мл ледяной воды, помещают в ванну из хлористого натрия и льда и при 9 С добавляют 29 мл (0,512 моль) холодного, как лед, ацетальдегида. Температура смеси повышается до 15 С, Сильно размешивая, охлаждают до 8 С и одновременно прикапывают охлажденный до 4 С раствор 144 г (0,520 моль) гептагидрата сульфата железа в 480 лл воды, а также 60 мл (0,450 моль) охлажденной до 2 С 75%-ной гидроперекиси трет-бутила.Скорость прикапывания регулируют такпм образом, чтобы температура в реакционном сосуде была 10 - 13 С. После добавления половины обоих реактивов на стенке сосуда образуется корка, которую удаляют. По окончании прикапывания размешивают 15 мин, причем температура в реакционном сосуде снижается до 3 С. Г 1 олученную коричневую суспензию экстрагируют метиленхлоридом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 72 мл теплого абсолютного бензола, ох лаждают, фильтруют через колонку с 52 г силцкагеля, элюируя 320 мл абсолютного бензола, и выпаривают элюат, Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир - гексан и получают метил- (3-хлор-метилакридац-ил) -катон, т. пл. 116 - 118 С.27,4 г (0,10 моль) полученного кетона растворяют в 500 мл метанола, охлаждают до 10 С, при размешивании в ледяной ванне в течение 10 мин порциями добавляют 19,1 г (0,500 моль) боргидрида натрия, перемешивают 1 час при 5 С и концентрируют в вакууме до 70 г. При добавлении 66 мл воды и затравочных кристаллов после охлаждения льдом начинается кристаллизация. Охлаждая льдом, медленно прибавляют 100 мл воды и выдерживают 1 час при 0 С, Кристаллы отделяют ца путче, промывают водой до нейтрализации и сушат в вакууме над гидроакисью калия. Полу чают 27,4 г сырого З-хлор-а, 9-дц метил- акриданметанола,В охлажденную до комнатной температуры смесь 200 мл концентрированной сернои кислоты и воды (10: 1 по объему), сильно размешивая, в течение 15 мин вносят 27,4 г (0,100 моль) полученного гидроксисоедцнеция. При постепенном растворении гидроксисоедицения раствор нагревается до 30 С. Через 90 мин после начала добавления образуется прозрачный раствор, который перемешивают 45 мин. Затем раствор выливают на смесь 800 г льда, 1 л воды и 500 мл метиленхлорида. От. деляют органическую фазу, экстрагируют водную фазу метилен хлор идом, объединенные метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в абсолютном бензоле, бензольный раствор выливают ца 55 г силикагеля, отфильтровывают его на нутче, промывают омесью абсолютный бецзол - этилацетат (10: 1) и фильтрат выпаривают в вакууме, Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир - гексан и получают З-хлор, 1-диметилН-дибенз-Ь,Д-азепиц, т. пл. 137 - 139 С.10,0 г (0,039 лсоль) получеццого производного азепица кипятят 10 ссин в 100 м,г ацетацгидрида с обратным холодильником, отгоняют избыток ацетацгидрида в вакууме при 80 С, оставшееся красное масло растворяют в абсолютцом бецзоле и хроматографируют ца колоцке со 120 г силикагеля. Колонку промывают 300 мл абсолютного бецзола и элюируют смесью абсолютный бензол - этилацетат (10: 1), При выпаривании элюата в вакууме получают 11,3 З-хлор-ацетил,11-диметцл - 5 Н- дибецзсг, Д-азепина,К раствору 11,3 г (0,38 моль) полученного азепица,в 110 мл четыреххлористого углерода добавляют 13,7 г (0,077 моль) Х-бромсукцицимида, Освещают полученную суспецзию лампами мощностью 200 вт и кипятят 1 час с обратцым холодильником. После охлажде,ция фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, раст 1 воряют остаток в бензоле, отфильтровывают сук 1 циыимид и,выпаривают филь- трат в ва 1 кууме. Остаток распворяют в эфире, эфирный раствор обрабатывают активироваццым углем, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 18 г аморфного 3-хлор-ацетил,11- биобром 1 метилНдибецзЬ, -азспина.Раствор 17,4 г (0,036 моль) полученного соединения в 350 мл абсолютного бецзола охлаждают, в течение 20 мин, размешивая, прцкапывают 110 мл (0,051 моль) 21%-цого бецзольцого раствора этиламица, размешивают еще 10 мин и фильтруют через очищенную диатомитовую землю. Избыток этиламица в фильтрате выпаривают в вакууме, оставшийся бецзольцый раствор экстрагируют 1 ц. соляцой кислотой, обрабатывают экстракт активироваццым углем, фильтруют и подсцелачцвают коццецтрироваццым раствором едкого кали. Сырое основание выпадает в виде масла, кото. рое экстрагируют эфиром, эфирцый экстракт промывают водои до нейтрализации, сушат цад карбонатом калия и выпаривают в вакууме. Получают 10,9 г сырого 2-этил-хлор- ацетил 1,2,3,8-тетрагидрссдибенз- Ь, ) -пирроло,4-с 1-азепица.К раствору 0,9 г (0,032 моль) получеццого соединения в 50 мл абсолютного этацола добавляют 40 лсл 20%-цого этацольцого раствора едкого кали, кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают 6,16 г оранжевого кристаллического продукта. К фильтрату добавляют 1 г порошксобразгсого едкого кали, кипятят 1 час, отгоняют 70 м,г этацола и охлаждают. Выпадает еще 1,53 г сырого продукта, который отсасывают. Маточцый раствор разбавляют водой, обрабатывают эфиром, эфирный раствор экстрагируют 2 ц. соляной кислотой, соляцокислый экстракт обрабатывают активироваццым углем, фильтруют и подщелачивают фильтрат коццецтрированным раствором едкого кали. Выделившееся основание обрабатывают эфиром, оргацическую фазу сушат цад карбоцатом калия и выпя ривяют В Вал уме. После кристаллизации остатка цз небольшого колцчестга эфира цолучают егце 1,25 г продукта реакции, Соедццеццые продукты перекристяллпзовывают из бецзола и получают 2-этил-б-хлор, 2, 3, 8 тетраг 11 дродибецзсг, пирроло,4-с-Язепиц,т. пл. 193 - 195 С.7,57 г (0,025 моль) получеццого основаниярастворяют в 300 лсг теплого метцлецхлорцда, добавляют 5,1 мл 5,2 и. абсогцотцого этацольного раствора соляцой кислоты, отсасывают гцдрохлорцд, промывают эфиром ц сушат в вакууме, т. пл. 238 - 240 СП р ц м е р 2. 22,8 г (0,100 моль) 2-хлорметилакрцдцца в 35 м,г 2 и. соляной кислотыц 65 мл ледяной воды обрабатывают 7,2 мл(0,128 моль) ацетальдегида, 15 лс,г (0,114 моль)75%ной гидроперекцсц трет-бутила си раствором 36 г (0,130 мо,гь) гептагцдрата сульфата железа в 120 мл воды, Получают 13,20 г(0,013 моль) боргидрида натрия и размешивают 1 час прц комнатной температуре. Реакциоццую смесь осторожно выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток 100 .1 сл метилецхлорцда, прибавляют немного безводногосульфата магния, фильтруют и выпариваютфильтрат в вакууме. Получасот 3,18 г сырого2-хлор-а, 9-дцметил-акридацметацола.Если полученное соединение применяют цс35сразу, то его храпят при 0 С.15,1 г (0,055 моль) полученного гидроксцсоедицецця размешивают со смесью 300 м.гкоццецтрироваццой серной кислоты ц воды(10:3 по объему) при комнатной температур;4 Й до ОорязОВяцця рястВОря рязмешиВяют егце30 мин и, размешивая, вносят в Омесь 700 лс,г50%-ного раствора едкого кали ц 2 кг льда.Получешгую суспецзшо разбавляют водой, экстрагцруют эфиром, промывают эфирцый экст 4- ракт водой, сушат цад сульфатом магния ивыпаривают в вакууме, ПерекристаллизовыВают Остаток из смеси эфир - гексац иссолучают 11 Л 7 г 2-хлор,11-диметилН-дибецз 1 Ь, -Язеп.сца, т. пл. 137 - 138 С.Ацалэгцсцо прцсмеру 1, 13,11 г (0,051 лсоль 1получеццого соедицеция кипятят 15 лсин с обратным холодцльциком в прцсутствии 100 млацетацгидрцда ц получеццый сырой продуктпропускают через силцкагель, выделяя 14,66 г2-.слор-ацетцл,11 дцметцл Н- дибецз- Ь,-Язепин а,13,50 г (0,045 моль) получеццого сырогопродукта ацялогцчцо примеру 1 обрабатывают17,7 г (0,091 лсоль) М-бромсукццццмцда, обраО зуюгцийся сырой продукт пропускают через150 г сцлцкагеля, элюируя Оцачала абсолютцымбецзолом побочный продукт, а затем смесьюабсолютного бецзола ц этилацетата (1 О: 1) целевой продукт. Элюат выпаривают в вакуумеи получают 20,74 г чистого желтоватого аморф 65 цого 2-хлор-ацетил,11-бисбром метилН20 25 зо 35 40 45 50 55 5 О 55 дибепз-Ь, -азепина.Разхгешивая, 100 мл (0,32 яголь) 10 О/о-ного бепзолього метиламина в течение 10 мин вкапывают в раствор 19,0 г (0,040 моль) полученного соединения в 200 мл абсолютного бензола и охлаждают льдом (температура не выше 20 С). Затем размешивают 30 мин, отделяют на путче соль и выпаривают фильтрат в вакууме, Остаток растворяют в эфире, экстрагпруют эфирный растворп, соляцой кислотой, подщелачпвают соляпокислый экстракт концентрированным раствором едкого кали и экстрагируют выделившееся основание э(гиром. Эфирный экстракт сушат пад карбонатом калия, выпаривают в вакууме и получают аморфный желтоватый 2-метил-хлор-ацетил, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-Ь, -пирроло,4-с 1-азекин, который надо хранить,на колоду пол азотом.К раствору 6,63 г (0,020 лголь) полученного соединения в 50 ял аосолютного этанола добавляют 4,60 г едкого кали, кипятят 5 час под азотом и с обратным холодильником, охлаждают до 0 С, выделившиеся оранжевые кристаллы (4,61 г) отсасывают, промывают небольшим количеством холодног:д, как лед, этапола и сушат. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в эфцре, эфирный раствор экстрагируют 2,н, соляной кислотой н подщелачивают экстракт концентрированным раствором едкого кали. Выделившееся свободное основание растворяют в метилен. хлориде, сушат раствор пад карбонатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (0,66 г) соединяют с первой фракцией кристаллов и растворяют в бензоле, обрабатывают активированным углем, фильтруют и сгущают. Получают 5,03 г 2-метил-хлор, 2, 3, 8-тетратилродибенз-Ь, Дчпирроло,4-г/-азепина, т. пл. 210 - 212 С.5,35 г полученного основания растворя 1 от в 200 мл метиленхлорида, охлаждают и, размешивая, добавляют 3,60 м г 19,5 О/о-ного этапольцого раствора соляной кислоты.После охлаждения льдом выделяют гидрохлорид, промывают его небольшим количеством метиленхлорида, сушат и растворяют в этаноле. Этапольный раствор обрабатывают активированцым углем, сгущают и сушат полученные кристаллы при 100 С/0,01 мм. Выделяют красноватый гидрохлорнд, т. пл, 230 - 241 С.П р и м е р 3, 10,0 г (0,038 яо гь) 3-трифторметил-метилакридина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 150 1 гг 0,05 и. серной кислоты, охлаждают до 10 С, добавляют 11 я,г (0,195 доль) ацетальдегида и охлаждают до 10 С. Размешивая, в течение 20 лик одцовремеццо прикапывают раствор 55 г (0,198 мо,гь) гептагидрата сульфата железа в 180 мл воды и 23 мл (0175 яо.гь) 75 О/.-ной гидроперекиси трет-бутила, размешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют 1 л Воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают до нейтрализации водой,10%-ным раствором карбопата натрия и водой, сушат пад сульфатом магния и выпаривают в вакууме Остаток растворяют в абсолютном бензоле, фильтруют через колонку со 140 г силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 мм) и промывают абсолютным бензолом. Фильтрат выпаривают в вакууме и перекристаллпзовывают остаток из гексана. Получают желтоватый метил - (3 - трифторметил-метилакридан-ил)- кетон, т. пл. 125 - 126 С.К раствору 5,0 г (0,016 лголь) полученного кетона в 50 лгл метанола добавляют 0,760 г (0,020 моль) боргидрида натрия и размешивают 1 час при комнатной температуре, осторожно выпаривают в вакууме и растворяют остаток в 100 ял метилепхлорида. К раствору добавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Получают 5,12 г сырого 3-трифторметил-а, 9-диметил-акриданметанола, 5,00 (0,016 1 гогь) которого добавляют к охлажденной смеси 50 я,г концентрированной серпой кислоты и воды (10: 1 по объему). Полученную суспензию размешивают 30 миц. Образующийся красный раствор размешивают 30 мин, выливают в смесь 130 лг,г 50 О/,-ного раствора едкого кали и 800 г льда, разбавляют для растворения выделившегося сульфата калия, экстрагируют полученный раствор эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем гексане, горячий раствор обрабатывают активироваццым углем и фильтруют, Фцльтрат сгущают и выделяют 3,07 г (650/о) З-трифторметил,11-диметилНл 11 бенз- Ь, / -азепина, т. пл. 153 - 155 С.17,0 г (0,0588 моль) полученного соединения и 116 мл ацетавгцлрида кипятят 0,5 час с обратным холодильни 1 ком, сгущают раствор 1 в вакууме, растворяют остаток в 30 мл толуола и выпарнва 1 от ра 1 створ в вакууме. Для,полного удалеция ацетангнлрила этот процесс повторяют. Получают 3-трифторметнл-ацетил - 10,11-днметил - 5 Н - дибенз, Ь, Л - азепиц, желтое аморфное вещеснво.Смесь 20,0 г (0,0604 моль) полученного соединения, 185 мл четыреххлористого углерода и 27,6 г (0,155 моль) Х-бромсукцицимида кипятят 6 час с обратным холодильником при одновременном освещении двумя лампами накаливания мощностью 200 вт, После охлаждения фильтруют, сгущают фильтрат в вакууме ц получают 31,0 г красного масла, которое растворяют в бензоле и фильтруют через колоцку с 300 г силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 мм). После выпаривания растворителя почучают чистый 3-трифторметил-ацетил,1-бисбромметил - 5 Н - дибенз-Ь, Д-азепип в виде желтоватой цепы.В охлажденный льдом раствор 20,0 г (0,0408 моль) полученного соединения в 145 мл бецзола в течение 30 мин под азотспм, размешивая, окапывают 75 мл 19,6 О/о-ного (по объему) бензольного раствора этиламина, разме 381224 1065 шивают 0,5 час, не охлаждая раствор, отфильтровывают гидробромид этиламина и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл эфира и 250 мл воды, водный слой отделяют после сильного встряхивания и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют и экстрагируют Зх 150 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают едким кали и экстрагируют 2 х 100 лгл метиленхлорида. После сушки органического слоя над поташем и сгущения в вакууме получают 2-этил-трифторметил-ацетил, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-Ь, Д- пирроло,4-д-азепин в виде желтоватой пены.Раствор 11,0 г (0,0296 моль) полученного соединения в 55 мл 96%-ного этанола кипятят 2 час с обратным холодильником под азотом с 7,0 г (0,125 лгогь) едкого кали, охлаждают льдом. отсасывают желтые кристаллы, промывают спиртом и эфиром и сушат, Получают 2-этил-б-трифторметил, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-Ь, -пирроло,4- - азепиц, т. пл.188 в 1 С.При соответствующей переработке маточного раствора получают еще 0,6 г продукта.Т. пл. чистого вещества 194 С.Из 5,1 г основания и 3,0 мл 19,5%-ного раствора хлористого водорода в этаноле аналогично примеру 2 получают оранжевые кристаллы гидрохлорида, т. пл. 230 в 2 С.П р и м е р 4, Раствор. 72 г (00147 моль) 3-трифторметил - 5 - ацетил,11 - бисбромметилН-дибенз-Ь, Л-азепина в 70 льг метиленхлорида в атмосфере сухого азота охлаждают до - 20 С, прикапывают к нему 45 мл 10%-ного бецзольцого раствора метиламина, размешивают 0,5 час при ксоцатной температуре. Экстрагируют насыщенным растворс.;е бикарбоната натрия, органическую фазу сушат цад сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл эфира, промывают раствор водой и экстрагееруют 2 х 100 мл 2 н. соляной кислоты. Кислые экстракты подщелачивают концентрированным натровым щелоком, экстрагируют 2 х 100 ил метиленхлорида, сушат экстракты цад сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 2-метил-ацетил-б-трнфторметил, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-Ь, Л-пирроло,4-сЯ-азепин в виде белой пенье.Раствор 4,9 г (0,0137 моль) полученного соединения в 26 м,г 96%-ного этанола и 3,3 г (0,059 мо.гь) едкого кали кипятят 1 час с обратным холодильником под азотом. После охлаждения льдом отсасывают кристаллы, промывают цх небольшим количеством этанола и воды, сушат и получают 2-метил-трифторметил, 2, 3, 8-тетрагидродибецз-Ь, -пирроло-",3,4-с-азепегн в вееде желтых кристалл".з, т. пл. 195 - 197 С.К охлажденному льдом раствору 2,2 г (0,070 могь) этого соединения в 77 мл метиленхлорида добавляют 1,2 мл 19,5%-ного этанольного раствора хлористого .вадорола, вы.держивают 30 мин, отсасывают осадок, сушат Ф 1 О 15 оз 25 30 35 40 45 50 55 60 в вакууме и получают гидрохлорид в виде красно-коричневых кристаллов, т. пл. 230 - 234 С. Г 1 р .е и е р 5. К раствору 14,6 г 10,0307 моль) 2-хлор-ацетил,11-бисбромметилН- дибенз-Ь, -азепиееа в 200 лгл бензола при охлаждении и размешиванип в атмосфере азота по каплям добавляют 93 .ц,г 21%-ного бензольного раствора этиламина, проводят синтез, как в примере 1, и получают 2-этил-хлор- ацетил, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-Ь, -пирроло,4-г 1-азепин в виде бесцветной пены, кокоторый хранят под азотом.5,0 г (0,01475 моль) полученного соединения и 3,28 г едкого кали в 50 лгл этанола кипятят 2,5 час с обратным холодильником под азотом, охлаждают и отсасывают кристаллы. К маточному раствору добавляют то же самое количество едкого кали и этанола и омыляют, по.тачая еще немного ьристаллов. Объединенные кристаллы перекристаллизовывают из бензола и получают 2-этил-хлор, 2, 3, 8- тетрагидродибенз-Ь, Д-пирроло,4-сЦазепин в виде желты.; кристаллов, т. пл. 202 в 2 С.2,82 г основания растворяют в 100 мл метиленхлор ча, добавляют 1,86 м.г 19,5%-ного этанольного раствора хлористого водорода, выдерживают 30 мин, отсасывают кристаллы и под азотом перекристаллизовывают из этацола. Получают гидрохлорид в виде светло- красных кристаллов, т. пл. 232 - 235 С.П р ц м ер 6. К раствору 25,0 г (0,0525 моль) З-хлор-ацетил,11-бисброъгметилН- дибецз-Ь, Д-азепица в 200 льг бензола при охлаждении льдом в течение 1 О мин добавляют 112 .цл 10%-ного бензольного раствора метил- ламина, размешивают 30 мин при комнатной температуре, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 200,цл эфира и 200 м.г воды, органическую фазу экстрагируют 2 Х 100 лгл 0,5 и. соляной кислоты, кислые экстракты и водную фазу соединяют, фильтруют через активированный уголь и подщелачивают до рН 8 с помощью 2 н, натрового щелока и насыщенного раствора бикарбоната, Образующуюся суспензию экстрагируют Зх 200,цл метиленхлорида, экстракты сушат над карбонатом калия и сгущают в вакууме. Полученное сырое основание растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с 5-кратным количеством силикагеля (размер зерен 0,05 - 0,2 лглг), элюируя хлороформом, содержащим 1 - 2% метанола. После выпаривания элюата получают 2-метилб-хлор-ацетил, 2, 3, 8-тетрагидродибецз-Ь, 1 пеерроло,4-д-азепин в виде бесцветного аморфного вещества.7,50 г (0,0234 моль) полученного соединения и 5,0 г едкого кали в 50 лгл этанола кипятят 2 час с обратным холодильником под азотом, охлаждают, отсасывают желтые кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме. Т. пл.196 в 1 С.Фильтрат сгуецают, экстрагируют остаток эфиром, сгущают и получают дополнительное количество 2-метил-б-хлор, 2, 3, 8-тетрагидКорректоры И. Божко и С. Сатфагулова Редактор Т. Шарганова Заказ 378/1173 Изд,551 Тираж 5 о 3 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Тип. Харьк. Фил, пред. Патеит родибенз-Ь, Цнпирроло,4-а-азепина, т, пл.196 в 1 С.Из 5,69 г основания аналогично примеру 5 получают гидрохлорид, после перекристаллизации которого из смеси метанол - этанол выделяют оранжевые кристаллы с т, пл, 228 - 231 С (субл.). 1. Способ получения производных азепинаобщей формулы где К и Кг - водород, алкил, содержащийне более 4 атомов углерода,или аллил;Х, - водород, хлор или трифторметил; Хг - хлор, если Х, - водород, иливодород, если Х, - хлор илитрифтор метил;или их солей, отличающийся тем, что, соеди 5 пение общей формулы где К имеет те же значения, что и К кроме водорода, или означает радикал, который пу тем гидролиза может быть замещен водородом; Х и Х, имеют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы МНгКг, где К, имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если К, - радикал, кото рый путем гидролиза может быть замещен,водородом, гидролизуют, с последующим выделением целевого продукта в виде основания, или переведением его в соль известными приемами.

Заявка

7069

Обработку исходного бисбромметил ьного соединени амином провод присутствии инертного растворител например углеводородов, таких, как бензол или толуол, галоид углеводородов, как хлорофор зш, их спиртов, таких, как метанол или этанол, эфирен, таких, как серный эфир или диоксан, низ

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04

Метки: физиологической, известной, относится, основанный, реакции, солей12изобретение, способу, активностью, азепина, диброми, обладающих, циклизации, новых, производных

Опубликовано: 01.01.1973

Код ссылки

<a href="http://patents.su/6-381221-sposob-polucheniya-proizvodnykh-azepina-ili-ikh-solejj12izobretenie-otnositsya-k-sposobu-polucheniya-novykh-proizvodnykh-azepina-obladayushhikh-fiziologicheskojj-aktivnostyu-osnova.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных азепина или их солей12изобретение относится к способу получения новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. основанный на известной реакции циклизации диброми</a>

Похожие патенты