Способ получения производных хиназолина1изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической

Скачать ZIP файл.

Текст

(ц 419 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК П А ТЕ Н ТУ Союз Советских Социалистицеских Реслублик(61) Зависимый от патента лено 31.07.70 (21) 1466201/1677(33) ЯпонияОпубликовано 05,03.74. Бюллетень9 всударствениый комн Саввта Министров СС пв делам иэооретенийв открытий 547,856.1,0(088.8) Дат ликования описания 10.12.7 73) Авторы изобретен Иностранцыхиро Ямамото, Кикуи Хисао Ямамото(Япония)Иностранная фирьумитомо Кемикал Ко(Япония) о Мор Исизуми,гехо Инаба, Мич 1) Заявит Лтд АЗОЛИН РОИЗВОДНЬ) СПОСОБ ПОЛУЧЕ тся к способуиназолина, колекарственнырименение вости.анный на извхиназолиновхиназолина о получения торые обми свойст- фармацевПримером галоида в формуле 1 могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; С, - С 4-алкилов - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил; С 1 - С 4-алкоксильных групп - метокси-, этокси-,н-пропокси-, изопропокси-,н-бутокси-, изобутокси- и трет-бутоксигруппы; С, - С,-циклоалкилов - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, ди ыетилциклопропил и т, и. группы. Когда СпН 2 пгруппа - алкилен с 1 - 3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленовая, этиленовая, 1-метилэтиленовая, 2-метилэтиленовая и триметиленовая,Изобретение относи оных производных х адают улучшенными ами и могут найти п ической промышленнПредлагается основ акции алкилирования лучения производных мулы 1 естнои респособ побшей форСпособ получения соединений формулы 1 аключается в том, что 1-незамещенное прозводное хиназолина обшей формулы 11 где 0 - груп 20 дород, галоид, нитС 1 - С 4-алкоксил,1 - С 4.алкилсульфоинильная группа,Кь К рогруп С С па фт 4-алкилтиогруппа, СС, - С 4-алкилсульфор метил;С, - С,-циклоалкил;кислород или сера;0 или целое число от3подвергают взаимодействию с активным сложным эфиром соединения общей формулы 1 ПНО - СаН 2 п К 4 где п и К 4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами в свободном виде или в виде солей.Примерами активных сложных эфиров являются сложные эфиры таких галоидводородных кислот, как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, и сложные эфиры серной кислоты, например метансульфонат, п-толуолсульфонат, -нафталинсульфонат, трихлорметансульфонат.Реакцию можно проводить в присутствии щелочного агента или можно использовать соль щелочного металла 1-незамещенного производного хиназолина. В качестве щелочных агентов можно применять гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия или лития, гидроокиси щелочных металлов, в частности едкое кали, амиды щелочных металлов, например амид натрия, лития или калия, алкилы щелочных металлов, например бутиллитий, фенильные производные щелочных металлов, в частности фениллитий, алкоголяты щелочных металлов, такие, как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и т, п. Обычно реакцию осуществляют в среде органического растворителя или в смеси растворителей. Подходящими растворителями являются бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилацетамид, дифениловый эфир, диглим, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, И-метилпирролидон или их смеси, Реакцию можно проводить в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя.Реакция часто сопровождается образованием производного хиназолина общей формулы Па0В где Кь К, К 4, Э ше значения.Разделить производные хиназолина общих формул 1 и Па можно обычным путем, например хроматографией. При взаимодействии1-незамещенного хиназолина общей формулы 11, где ч - атом серы, с активным сложным эфиром соединения общей формулы 111 образуется главным образом производное хиназолина общей формулы 11 а,По предлагаемому способу были получены, например, следующие соединения:1-циклопропилметил-фенил - 2(1 Н) - хина золинон;51-циклопропилметил-(л - хлорфенил) - 6- метокси(1 Н) -хиназолинон;1-циклопропилметил- (о - фторфенил) - 6- хлор(1 Н) -хиназолинон;1-циклопропилметил-(и - фторфенил) - 6- хлор(1 Н) -хин азалии он;1-циклопропилэтил-фенил- хлор(1 Н)- хиназолинон;1-циклопропилметил 4-(2-пиридил)- 6-хлор(1 Н) -хиназолинон;1-циклопропилметил- (2-пиридил) - 6-бром(1 Н) -хиназолинон;1-циклопропилметил- (3-пиридил) - 6-хлор (1 Н) -хиназолинон;1-циклопропилметил-(4-пиридил)- 6-хлор (1 Н) -хиназолинон;1.циклобутилметил-фенил-хлор - 2 (1 Н)- хиназолинон;1-циклопентилметил-фенил- хлор(1 Н)- хиназолинон;1-циклогексилметил-фенил-хлор - 2 (1 Н)- хиназолинон;1-циклогексил-фенил-хлор - 2(1 Н)-хиназолинон;1-циклогексилэтил-фенил- хлор - 2(1 Н) - хиназолинон. П р и м е р 1. Раствор 5,13 г 4-фенил-хлор(1 Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида прикапывают к суспензии 1 г 50%-ного гидрида натрия в 30 мл диметилформамида и перемешивают 30 мин при 100 С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и вводят в нее по каплям 5,4 г циклопропилметилбромида, после чего при перемешивании нагревают 5 час при 100 С. Охлажденную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют, промывают разбавленным водным раствором едкого натра и фильтруют. Фильтрат промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой и сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. 7 г остатка хроматографируют на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. Из первой фракции получают 1,48 г 2- циклопропилметокси - 4-фенил- хлорхиназолина в виде кристаллов, т. пл. 120 в 1 С, а из второй - 3,2 г 1-циклопропилметил-фенил-хлор(1 Н)-хиназолинона в виде кристаллов, т. пл. 171 - 172 С,Исходный 4-фенил-хлор(1 Н) -хиназолинон получают следующим образом.К перемешиваемому раствору 23,2 г 2-амино-хлорбензофенона и 10,1 г триэтиламина в 100 мл сухого эфира прикапывают раствор 18,2 г трихлорацетилхлорида в 30 мл сухого эфира на ледяной бане. Смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и промывают водой. Эфирный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха, Маслянистый остаток кристаллизуют из 50 мл этанола и получают 32,4 г 2-трихлорацетамидо-хлорбензофенона в виде прозрачных желтых призм, т. пл. 93 - 94 С, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 следовательно промывают разбавленным водным раствором едкого натра и водой, а затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя в вакууме остаток обрабатывают по примеру 1. Получают 1.58 г 2-циклопропилметокси-фенил-бром(1 Н) - хиназолина в виде кристаллов, которые после пере- кристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т. пл. 133 в 1 С, и 2,63 г 1-цикчопропилметил-фенил-бром -2(1 Н) - хиназолинона в виде кристаллов, образующих после 6К раствору 32,1 г 2-трихлорацетамидо- хлорбензофенона в 600 мл диметилсульфоксида прибавляют 17,0 г триэтиламина и 65,5 г ацетата аммония, Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 час и выливают в 3 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 21,4 г 4-фенил- хлор(1 Н)-хиназолинона, т. пл. 300 С.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 10,7 г 4-фенил-нитро(1 Н) -хиназолинона, 2,0 г 50%-ного гидрида натрия в 250 мл диметилформамида и 12,0 г циклопропилметилбромида, получают 6,43 г 1-циклопропилметил-фенил-нитро(1 Н)-хиназолинона и 1,72 г 2- циклопропилметокси-фенил- нитрохиназолинона. После перекристаллизации из этанола первого продукта получают светло-желгые иглы, т. пл. 172 в 1 С, Второй продукт при кристаллизации из этанола образует бесцветные иглы, т. пл. 142 - 144 С.Исходный 4-фенил-нитро(1 Н) -хиназолинон получают следующим образом,К смеси 12,1 г 2-амино-нитробензофенона, 120 мл метиленхлорида и 10 мл пиридина прикапывают при комнатной температуре 10,9 г трихлорацетилхлорида. После перемешивания смеси в течение 2 час к ней при перемешивании приливают 50 мл воды. В результате обработки органического слоя по примеру 1 получают 15,1 г 2-трихлорацетамидо-нитробензофенона, т. пл. 116 в 1,5 С. Перекристаллизацией из смеси этанол в хлороформ выделяют светло-желтые кристаллы, т. пл. 118,0 - 19,0 С.Раствор 3,9 г 2-трихлорацетамидо-нитробензофенона в 100 мл третичного бутилового спирта нагревают с 3,4 г 10%-ного этанольного раствора аммиака при -120 С в течение 3 час в запаянной ампуле, Затем смесь концентрируют досуха в вакууме, Остаток промывают метиленхлоридом и сушат. Получают 4-фенил-нитро(1 Н) -хиназолинон.Пример 3. К суспензии 4,52 г 4-фенил- бром(1 Н)-хиназолинона в 70 мл димегилформамида прибавляют 0,63 г. 62,5%-ного гидрида атрия и смесь нагревают в течение 30 мин при 00 С. Охладив смесь до комнатной температуры прибавляют к ней 4,5 г циклопропилметплбромида, после чего снова нагревают в течение 6 час прп 100 С. После охлаждения смесь выливают в 400 мл воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, Хлороформные экстракты по 419034510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 перекристаллизации из этанола светло-желтые иглы, т. пл, 163 - 164 С.Исходный 4-фенил-бром(1 Н) -хиназолинон получают по примерам 1 и 2, После пере- кристаллизации из смеси этанол - диметилформамид выделяют кристаллы, т. пл, 278 - 280 С.П р и м е р 4. По способу, описанному в примере 3, в результате взаимодействия 3,6 г 4- фенил-б-фтор(1 Н)-хиназолинона и 5,4 г циклопропилметилбромида получают 1,68 г 1-циклопропилметил-фенил-б-фтор(1 Н) - хиназолинона и 1,0 г 2-циклопропилметокси-фенил-фтор(1 Н) -хина золина. После перекристаллизации из этанола первого продукта получают светло-желтые иглы, т. пл. 168,5 - 169,5 С.Второе соединение при перекристаллизации из этанола образует бесцветные кристаллы, т. пл.92 - 93 С.Исходный 4-фенил-б-фтор.2 (1 Н) -хиназолинон получают по методике примеров 1 и 2.При мер 5, Используя способ, описанный в примере 3, но заменяя 4-фенил-фтор(1 Н)-хиназолинон на 3,78 г 4-фенил-метокси(1 Н)-хиназолинона, получают 2,50 г коричневого масла 1-циклопропилметил-фенил-метокси(1 Н) -хиназолинона и 1,64 г желтого масла 2-циклопропилметокси-фенил-б-метоксихиназолина. Первый продукт кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир - этанол, получая призмы с т. пл, 115 - 116 С. а второй - из изопропилового эфира с образованием светло-желтых игл с т, пл. 121,0 - 122,0 С.Исходный 4-фенил-мстокси(1 Н) -хиназолинон синтезируют по примерам 1 и 2.П р и м е р б, Аналогично примеру 3, используя в качестве исходных продуктов 5,49 г 4- (о-фторфенил) -6-хлор(1 Н) -хнназолинона в 100 мл диметилформамида и б г циклопропилметилбромида, в присутствии 1 г 50-ного гидрида натрия получают 1,48 г 2-циклопропилметокси-(о-фторфенил) -б - хлорхиназолина в виде кристаллов, которые после пере- кристаллизации из смеси этанол в хлорофо (5: 2) образуют бесцветные иглы с т, пл, 168 - 169 С, и 1,85 г 1-циклопропилметил- (офторфенил) -6-хлор(1 Н) -хиназолинона, пере- кристаллизацией которого из этанола получают светло-желтые иглы с т. пл. 171 - 172 С.П р и м е р 7. Используя способ, описанный в примере 6, но заменяя 4-(о-фторфенил)-бхлор(1 Н) -хиназолинон на 5,82 г 4- (о-хлорфенил) -6-хлор(1 Н) -хин азолинона, получают 3,51 г 1-циклопропилметил- (о-хлорфенил) -6- хлор(1 Н) -хиназолинона и 2,01 г 2-циклопропилметокси- (о-хлорфенил) -6- хлорхиназолина. Каждый из этих продуктов перекристаллизовывают из этанола. При этом получают бесцветные иглы с т. пл, 202 - 203 С для первого продукта и 171 в 1 С для второго.Исходный 4- (о-хлорфенил) -6-хлор(1 Н)- хиназолинон синтезируют по примерам 1 и 2.П р им ер 8. Аналогично примеру 6, но заменяя 4-(о-фторфенил) -6-хлор(1 Н) -хиназолинон на 4,73 г 4-(а-толил)-2(1 Н)-хиназоли 8нона, получают 2,73 г 1-циклопропилметил- (и-толил)-2(1 Н)-хиназолинона и 1,0 г 2-циклопропилметокси- (и-толил) - хиназолина, После перекристаллизации первого продукта из этанола получают бесцветные иглы, т, пл.159 - 160 С. Второе соединение кристаллнзуют из этанола с образованием бесцветных призм, т. пл. 80 - 81 С,Исходный 4-(а-толил)-2(1 Н) - хиназолинон синтезируют по способу, описанному в примерах 1 и 2.П р и м е р 9. Используя способ, описанный в примере 6, но заменяя 4-(о-фторфенил)-6- хлор(1 Н)-хиназолинон на 4,45 г 4-фенил(1 Н)-хиназолинона, получают 2,30 г 1-циклопропилметил-фенил(1 Н) - хиназолинона и 1,20 г 2-циклопропилметокси-фенилхиназолина. Перекристаллизацией первого соединения из этанола получают светло-желтые пластинки, т. пл. 154 в 1 С. Второй продукт кристаллизуют из этанола с образованием светло-желтых призм, т. пл. 98 - 99 С.Исходный 4-фенил(1 Н) -хиназолинон синтезируют по способу, описанному в примерах 1 и 2.П р и м е р 10. К суспензии 2,36 г 4-фенил- метил(1 Н)-хиназолинона в 50 мл димегилформамида прибавляют частями 0,42 г 62,5 о - ного гидрида натрия. Смесь нагревают при 100 С в течение 30 мин при перемешивании и охлаждают до комнатной температуры, после чего прикапывают 3,0 г циклопропилметилбромида. Полученную смесь обрабатывают по примеру 1. Получают 0,82 г 2-циклопропилметокси-фенил-метилхиназолина в виде кристаллов, которые после перекристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т, пл.95 - 96 С, и 1,46 г 1-циклопропилметил-фенил-б-метил(1 Н)-хиназолинона в виде кристаллов, после кристаллизации которых из этанола получают бесцветные иглы, т. пл.162 в 1 С.Исходный 4-фенил-метил(1 Н) -хиназолинон синтезируют по примерам 1 и 2. Пере- кристаллизацией из диметилформамида получают кристаллы с т. пл. 282 - 283 С.П р и м е р 11. По способу, описанному в примере 1, из 5,82 г 4-фенил,7-дихлор(1 Н)- хиназолинона в 100 мл диметилформамида и 6,0 г циклопропилметилбромида в присутствии 0,84 г 62,5-ного гидрида натрия получают 2,40 г 2-циклопропилметокси-фенил,7-дихлорхиназолина в виде кристаллов, которые после кристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т. пл, 102 - 103 С, и 2,54 г 1-циклопропилметил- фенил,7 - дихлор - 2 (1 Н)-хиназолинона в виде кристаллов, после кристаллизации которых из этанола получают светло-желтые призмы, т. пл. 206 - 207 С.П р и м е р 12, Используя способ, описанный в примере 3, но заменяя 4,52 г 4-фенил-бром(1 Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида, 0,84 г 62,5/О-ного гидрида натрия и 4,5 г циклопропилметилбромида на 5,13 г 4- фенил-хлор(1 Н) -хиназолинона в 100 мл419034 100 Х ЪСН- К 10 где Р - группа К; илиЬ 15 30 ые зна- активей форСпН 2 л Я 4 чения,родукгоиде ил 2. Способ что в качест пользуют сл или серной котлич а ющий ого сложного э фир галоидвод поп.1,ве активожныйислоты. я тем, ира ис- родной тличающийся теь в присутствии щелочно ют соль щелочного ме производного хиназо3. Способ что реакцию го агента ил талла 1-неза 60 лина.поп.1, проводя и исполь мещенно дмет изоб 9диметилформамида, 0,84 г 62,5%-ного гидр да натрия и 6,0 г циклобутилметилбромида соответственно, получают 2,73 г 2-циклобутилметокси-фенил-хлорхиназолина в виде желтого масла и 1,87 г 1-циклобутилметил-фенил-хлор(1 Н) -хиназолинона в виде кристаллов, которые после кристаллизации из этанола образуют светло-желтые иглы, т, пл.115 в 1 С. П р и м е р 13. По способу, описанному в примере 12, из 15,13 г 4-фенил-хлор(1 Н)- хиназолинона и 7,1 г циклогексилметилбромида получают два изомера: 1-циклогексилметил-фенил-б-хлор(1 г 1) -хиназолинон в виде бесцветных листочков (из этанола), т. пл.224,5 в 2,5 С, и 2-циклогексилметокси-фенил-хлорхиназолин в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 87 - 88 С,Пример 14, Лналогично примеру 12 из 5,13 г 4-фенил-хлор(1 Н)-хиназолинона и 6,52 г циклопентилметилбромида получают два изомера: 1-циклопентилметил-фенил- хлор(1 Н) -хиназолинон в виде светло-желтых листков (из смеси этанол - хлороформ), т. пл. 222 - 223 С, и 2-циклопентилметокси- фенил-хлорхиназолин в виде желтых кристаллов, т. пл. 82 - 84 С. П р и м е р 15. По способу, описанному в примере 3, 1,21 г 4- (2-пиридил) -6-бром(1 Н)-хиназолинона в 20 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 1,2 г циклопропилметилбромида в присутствии 0,17 г 62,5% -ного гидрида натрия. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток (0,87 г) хроматографируют на силикагеле. После элюирования хлороформа получают 2-циклопропилметокси- (2-пиридил) -б-бромхиназолин, пере- кристаллизацией которого из этанола выделяют светло-желтые иглы, т. пл. 108 - 109 С, Дальнейшее элюирование колонки этилацегатом приводит к получению 1-циклопропилметил- (2-пиридил) -6-бром(1 Н) - хиназолинона в виде масла, которое кристаллизуют из смеси этанол - бснзол. После перекристаллизации из смеси этанол - бензол получают моноэтанол 1-циклопропилметил- (2-пиридил)- б-бром(1 Н) -хиназолинона в виде светло- желтых призм, т, пл. 121 - 123 С (с разл,). 1. Способ получения производных хиназолина общей формулы 1 Кь К и Кз каждый - водород, галоид, нитрогруппа, С 1 - С,-алкил, С 1 - С 4-алкоксил,20 С, - С 4-алкилтиогруппа, С 1 - С 4-алкилсульфогруппа, С 1 - С 4-алкилсульфинильная группа,трифтор метил;К 4 - Сз - С 6-циклоалкил;% - кислород или сера;25 и - 0 или целое число от 1 до 3,или их солей, отличающийся тем, что 1-незамещенное производное хиназолина общей формулы 11 где Кь К, В и % имеют вышеуказан0 чения, подвергают взаимодействиюным сложным эфиром соединения общмулы 111 где К 4 и и имеют вышеуказанные знпоследующим выделением целевых пизвестными приемами в свободномв виде солей,

Смотреть

Заявка

1677064, 31.07.1970

Сигехо Инаба, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Казуо Мори, Хисао Ямамото, Иностранна фирма, Сумитомо Кемикал Ко, Лтд

МПК / Метки

МПК: C07D 239/72, C07D 239/82

Метки: которые, хиназолина, хиназолина1изобретение, свойствами, новых, относится, способу, могут, фармацевтической, найти, улучшенными, лекарственными, нрименение, производных, обладают

Опубликовано: 05.03.1974

Код ссылки

<a href="http://patents.su/5-419034-sposob-polucheniya-proizvodnykh-khinazolina1izobretenie-otnositsya-k-sposobu-polucheniya-novykh-proizvodnykh-khinazolina-kotorye-obladayut-uluchshennymi-lekarstvennymi-svojjstvami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных хиназолина1изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической</a>

Похожие патенты