Способ получения -6-деокси5-окси-тетрациклина или его солей

Номер патента: 799650

Автор: Германн

Скачать ZIP архив.

Текст

ФО ОИ каталитически гидрируют в присутствии родиевого катализатора формулыЯ 610 СОЙ) РСН 51 )где й - водород, алкил С 4 -С 4, при температуре от 40 до 70 ОС и давлении от 1,67 до 7,67 атм, в инертном растворителе, Целевой продукт вьделяют в виде основания или соли, В данном способе увеличивается аоотношениео -изомера по отношению к 5 изомеру, по крайней мере, до 9:1Способ получения исходного сырья включает обработку 11 а-хлор,12- -гемикеталя соответствующего тетрациклинового соединения сильной кислотой дегидратирующего типа, такой как серная, трифторуксусная, поли-, фосфористая, хлорная, фтористоводородная и подобные. Из них предпочти льной является фтористоводородная, Оптимальные условия легко определяются обычным известным экспериментом. Обычно выбранный 11 а-хлорке- таль осторожно добавляют к выбранной кислоте и дают пройти реакции при . температуре 0-50 ОС в течение нескольких часов. После окончания реакции, продукт извлекают подходящим способом, например, в случае летучих кислот, путем выпаривания их для получе ния,остаточного продукта и в других случаях с помощью стандартной процедуры, такой как перемешивание с несмешивающимся растворителем, например диэтиловым эфиром, для осаждения продукта. Эти б-метиленовые соединения могут быть превращены в кислые соли или комплексы солей поливалентиых металлов с помощью стандратной процедуры перед гидронизацией.Родиевые катализаторы формулы КЬ 10 СОВ)о 1 РСН) могут быть полученыпри нагревайии с обратным хоподильником родиевой гидроокиси визбытке, например муравьиной, уксусной или пропионовой кислоты и этаноле. Желтые растворы постепенно прете а вязано с прове етичном сосуде а 3 или его солей, заключается в том, что б-деокси-б-диметил-б-метилен-. тетрациклин или его соль формулы: оН 5 ЦьЬОН Ы ОО фО где 2 е группа -ьСП 799 б 50 ф:вращаются в янтарные и затем зеле .неют. Полученный раствор охлаждаюти темно-зеленый порошок, который осаждается, отфильтровывают и перекрис 5таллизовывают из метанола или воды.Обнаружено, что эти продукты устойчивы при температуре до 240 оС. Ко,нечный каталитический комплекс получают придобавлении трифенилфосфинаи диэтилового эфира к холодному этанольному раствору ррдиевого карбоксилата,Необходимые реакционно-инертныерастворители настоящего процесса15 включают такие, которые в значительной мере растворяют исходные материалы или продукт. Примерами такихрастворителей являются эфиры, такиекак диэтиловый эфир тетрагидрофуран,2 о диоксан, 1,2-диметоксиэтан; низшиеалифатические кетоны, такие как ацетон, и метил-, этилацетат и бутилацетат; моно- и поли-гидронизшиеспирты, такие как метанол, этанол,25 изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль; низшиеалкокси, замещенные алканолы, такиекак 2-метоксиэтанол и 2-(2-этоксиэтокси)этанол; низшие алкановые кисло иоты, такие как уксусная и пропионовая; третичные амиды, такие какМ Й-диметилформамид, М Й"димытилацетамид и Р 1-метилпирролидон и ихсмеси.Введение водорода в ре кционнуюсреду с инертным растворителем, содержащую родиевый катализатор иТетрациклин, обычно сдением реакции в герм4 О в, атмосфере водорода или водороднымисмеси с инертным разбавителем, такимкак азот или аргон.Реакционный продукт предлагаемогоизобретения можно извлечь из реакци 45 онной среды стандартными способами.оНапример, продукт можно превратитьв осадок путем добавления несмешивающегося растворителя, такого какгексан или вода, или путем добавления некоторых агентов, которые обр,зуют несмешивающиеся соли с продуктом. Если необходимо, сырой продуктможно извлечь при выпаривании растворителя или путем разбавления реакционной смеси большим избыткм водыс последующей экстракцией продуктаводонесмешивающимся органическимрасТворителем и выпариванием этогорастворителя,Смесь 1,72 г родиевой гидроокиси (ВЬ(ОН)НО), б мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл этанола нагревают с обратным холодильником 24 ч,фРеакционную смесь охлаждают, а летучие компоненты удаляют выпариванием в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают путем растворения в ацетоне, затем дают растворителю медленно испаряться и после этого отфильтровывают твердое вещество.П р и м е р 3. Реакцию родиевой гидроокисн с подходящей карбоновой кислотой проводят со следующими родиевыми (П) карбоксилатами:Родий (1) пррпионатРодий (11) бутиратРодий (11) формнатП р и м е р 4 . Диацетат 1 трифенилфосфин)родня 111).Смесь 110 мг родий (11) ацетат димера и 100 мл метанола охлаждают до 17 С и с перемешиванием добавляют ЩСЕ ) О П р и м е р 1 . Восстановление б-метилен-б-диметил-б-деокси-, 5- ,-гидрокситетрациклина с нсподьзованием днацетат (трифенилфосфин)родня (И).Раствор 2,0 г 14,18 моль) 6-иетилен-диметил-б-деокси-гндрокситетрациклин гидрохлорида и 0,008 г (4,4 моль) диацатат (трифеннлфосфин) родня (11) в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода в герметичном сосуде при температуре 60-70 ОС, около 5,75 ч, Давление водорода в реакционном со- суде составляет 5,4-5,7 атм. Сосуд затем открывают и реакционный раствор фильтруют. Фильтрат исследуют с помощью жидкостной .хроматографии под высоким давлением, которая указывает, что он содержит нужный б-деокси-гидрокситетрациклин и 2,37. его С-б эпимера.К фнльтрату затем добавляют смесь из 20 мл воды и 30 мл 107.-ной водной сульфосалицнловой кислоты, с перемешнваннем, Затеи отфильтровывают осадок.с получением 2,62 г (957 Ф- -6-деоксн-гидрокситетрациклина в виде сульфосалициловой соли. Ультрафиолетовая спектроскопия показала, что продукт обладает 933-ной чистотой.П р и м е р 2. Родиевый (П) ацетат днмер; 99650 6 раствор 131 мг трифенилфосфинаф в 5 мл эфира. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды около 2 ч и затем осадок удаляют путем фильтрации. Это; дает 219 кг ука" занного соединения т.пл. 203-204 С.оП р и м е р 5. Пример 4 повторяют за исключением того, что димер ацетата родня (11) замещеи подходящим 0 карбоксилатом родня (11), с получением следующих соединений: Дипропиоиат (трифенилфосфин) родий (11) Дибутират (трифенилфосфин) 15 родий (11)Диформиат (трифенилфосфин) радий (11) П р и и е р 6. Восстановление 3-деокси-б-диметил-б"метилен-гидРо рокситетрациклина с использованием днацетата родня (11).Раствор 2,0 (4,18 моль) 6-деокси- -6-диметил-б-метилен-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 46 мг 1,5 моль 4) 25 днацетата родня (11) в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода при температуре 65-70 С около 5,25 ч. Давление водорода в реакционном сосуде 5,3-5,5 атм 30 Охлажденный реакционный сосуд затем открывают и содержимое отфильтровывают. Фильтрат исследуют с помощью жидкостной. хроматографии под высоким давлением, Она показывает, что там З 5 содержится с 6 -6-деокси-гндрокситету рациклин и Ф -6-деокситетрацнклин в соотношении около 2 ф 3, вместе с небольшим количеством невосстановленного исходного материала. 40 Формула изобретения1. Способ получениями-деокси- -окситетрациклина формулы (1); .6 НОН ЩСНОН45 СОЗНили его солей каталитическим гидрн рованием б-деокси-диметил-метилен-тетрациклина или его соли кис: лоты ;формулы (П)н он

Смотреть

Заявка

2198555, 18.12.1975

ГЕРМАНН ФАУБЛ

МПК / Метки

МПК: A61K 31/65, C07C 237/26

Метки: солей, 6-деокси5-окси-тетрациклина

Опубликовано: 23.01.1981

Код ссылки

<a href="http://patents.su/4-799650-sposob-polucheniya-6-deoksi5-oksi-tetraciklina-ili-ego-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения -6-деокси5-окси-тетрациклина или его солей</a>

Похожие патенты