Способ получения соединений трициклическогоэнольного эфира1изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами. способ основан на

Номер патента: 423301

Авторы: Икуо, Ёсинари, Иностранцы, Япони, Фудзисава, Сизуо

Скачать ZIP архив.

Текст

(33) ЯпонияОпубликован асударствениыи комитетСовета Мииистрое СССРоо делом изобретеиийи открытий УДК 542,951) Авторы изобретени Иностранцы Суминори Умио, Икуо Уеда, Сизуо Маено и(Япония) Иностранная фирма фудзисава фармасевтикал Компани Л(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ ЭНОЛЬНОГО ЭФИРАпредставляет собой 5 - 7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему,соединения общей формулы Изобретение относится к сп новых соединений трициклич эфиров, обладающих фарм свойствами.Способ основан на известно чения трициклических энольн имодействием кетонов в эно производными кислот.Для получения соединений го энольного эфира общей ф особу получения еских энольных акологическими й реаых эфльной ол вза е с ескотрицик рмулы приведенные вышефирами аминоспирКИ,Р- А где А, К 1 и К имеют указанные чения, а т - кислотный остаток, присутствии полярного растворите мер диметилформамида, диметилац основного агента конденсации, та гидрид (гидрид натрия или калия) (амид натрия, калия, лития) щело талла. Наиболее подходящим агент сации является гидрид щелочног Температура реакции зависит от ти алоид, низ шии алкил ано- амино- или триф водород, гнитро-, ция группа;(61) Зависимый от патента в которой Х и 2 имеют значения, обрабатывают та общей формулы выше знаобычно в ля, наприетамида, и кого, как или амид ч ного меом кондено металла. па используемых реагентов, обычно нагревают вещества до температуры кипения растворителя,Примерами эфиров аминоспиртов являются хлор истый диалкиламиноалкил, например хлористый 2-диэтила;иноэтил, хлористый 2-диметиламинопропил, хлористый 3-диметиламинобутил; 1-хлоралкилпирролидин, 1-хлоралкилморфолин, 1-хлоралкил-алкилпиперазин, 1-хлоралкил- алкоксикарбонилпиперазин, 1-хлоралкил-формилпиперазин,1-хлоралкил-алкенилпиперазин, а также их бромиды, йодиды, сульфаты и сульфонаты.П р и м е р 1. Суспензию 1,5 г гидрида натрия в 5 мл толуола по каплям добавляют к 4,4 г дибензо-Ь, Л-тиепин- (11 Н) -она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают 3 час при 100 С, затем охлаждают до 50 С и добавляют к ней 4,4 г хлористого диэтиламиноэтила. Полученную смесь нагревают 6 мин при 50 С и 17 час при 100 С.Реакционную смесь после охлаждения добавляют к насыщенному водному раствору хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагируют 10/,-ной соляной кислотой, Водный слой экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт после промывки водой нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 5,1 г 10-(2-диэтиламиноэтил)-оксидибензо-Ь, Д-тиепина в виде масла, которое с помощью малеиновой кислоты переводят в малеат с т. пл. 129 - 130 С.П р и м е р 2, Суспензию 1,5 г гидрида натрия в 3 мл толуола добавляют по каплям к 4,4 г дибензо-ЬД-тиепин- (11 Н) -она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. К смеси после нагревания в течение 2 час при 80 С и охлаждения до 50 С добавляют 4,4 г хлористого диметиламинопропила, Полученную смесь обрабатывают, как в примере 1, получают 5,2 г 10-(З- диметиламинопропил) -оксидибензо-ЬЯ - тиепина в виде масла. Т. пл, малеата 140 - 141 С (разл.).П р и м е р 3, Суспензию 30 г гидрида натрия в 30 мл бензола по каплям добавляют к 52 г 8-хлордибензо-Ь,л-тиепин- (11 Н) -она, растворенного в 800 мл диметилформамида, и смесь нагревают 2 час при 100 С, а затем после добавления 68 г хлористого 2-диметиламиноэтила 39 час при 60 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Этилацетатный слой промывают водой и экстрагируют 10%-ной соляной кислотой, наблюдая образование масла. Водный слой с осажденным маслом промывают эфиром, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до получения 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 масла, которое выдерживают до образования твердого вещества, Последнее промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 42,5 г 8-хлор- (2 - диметиламиноэтил) - оксидибензо-ЬЯ- тиепина, т. пл. 90 - 91 С. Т. пл. малеата, имеющего вид бесцветных иголок, 204 - 204,5 С.П р и м е р 4. Раствор 10,8 г гидрида натрия в 30 мл бензола прикапывают к 12,5 г 8-хлордибензо-ЬЯ-оксепин- (11 Н) -она, растворенного в смеси 78 мл бензола и 30 мл диметилформамида. Полученную смесь нагревают 2 час при 80 - 90 С, охлаждают и добавляют к ней 10,8 г хлористого 2-метиламиноэтила. Смесь нагревают 17 час при 50 С, выливают в ледяную водуиэкстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагируют 10/,-ной соляной кислотой. Водный слой после нейтрализации концентрированным раствором гидроокиси натрия экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают над сульфатом магния, хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия, и элюируют этилацетатом, Первую элюированную фракцию концентрируют и получают 11,9 г 8-хлор- (2-диметиламиноэтил) - оксибензо- ЬЯ-оксепина в виде масла, из которого готовят малеат, перекристаллизовываемый из этанола, а затем из ацетона. Т. пл. 161 в 1,5 С (разл.) .П р и м е р 5. Раствор 2,0 г гидрида натрия в 4 мл бензола по каплям добавляют к 2,1 г 8-дихлордибензо-Ь,Л - оксепин-,(11 Н) -она в 8 мл диметилформамида и 26 мл бензола. К смеси после нагревания в течение 2 час при температуре 80 - 90 С добавляют 2,1 г хлористого 3-диметиламинопропила. Полученную смесь обрабатывают, как в примере 4, и получают 2,7 г 8-хлор-(3-диметиламинопропил)- оксидибензо-Ь,Д-оксепина в виде масла. Т. пл. малеата после перекр исталлизации 153 - 153,5 С (разл,).П р и м е р 6, Раствор 1,2 г 8-метоксидибензо-Ь,Д-оксепин-(11 Н)-она в 20 мл диметилформамида обрабатывают, как в примере 4, 2,2 г хлористого 2-диметиламиноэтила и получают 0,35 г 8-метокси- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо-Ь,Д - оксепина в виде масла красного цвета. Это масло превращают в малеат, последний перекристаллизовывают из этанола и получают 0,3 г бесцветных кристаллов с т, пл, 166 - 167 С.Пример 7. Из раствора 3,8 г 8-хлордибензо-Ь,Д-тиепин-(11 Н) -она в 76 мл диметилформамида получают 7,0 г 1-(2-хлорэтил)-4- этоксикарбонилпиперазина и 3,4 г 8-хлор- 2-(4 - этоксикарбонил- пиперазинилэтил) 1- оксидибензо-Ь,Д-тиепина в виде масла желтого цвета, проводя все операции, как указано в примере 4.В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения 1740 -и 100 см - , характерные для колебаний карбонильной группы, и полоса 1620 см - , характерная для энольного эфира.423301 КО-А-Х 1к,20 40 Составитель Г. КонноваТехред Л, Богданова Корректор А. Васильева Редактор Т. Шарганова Заказ 2451,16 Изд.78 Тираж 506 Подписное 1(НИИПИ Государствеш 1 ого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, К, Раушская наб., д. 4/5пр. Сапунова, 2 Типография,153 С; 8-метокси-(2 - диметиламипоэтил) в , 8-этил-(2-диметиламиноэтил)-, 7-трифторметил-(2-диметиламиноэтил)-, 8-нитро- (2 - диметиламиноэтил)-, 8-диметилсульфамоил-(2-диметиламиноэтил-, 8-амипо - 10- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо - Ь,Д-тиепины, 10-(2-диметиамипоэтил) - оксидибензо- Ь,Л-оксепин и его малеат, т. пл. 168 в 1 С;8-амино- (2-диметиламиноэтил) - оксидибензо-Ь,Я-оксепин; 8-циано- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо-Ь,1-оксепин; 8-этил - (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо - Ь,Я- оксепин и его малеат, т. пл, 172 в 1 С; 8- хлор-(1-метил - 2-диметиламиноэтил) - оксидибензо-Ь,1-тиепин; 8-хлор-(1-метил- диметиламиноэтил) - оксидибензо-Ь,1 - оксепин; 8-нитро-(3-диметиламинопропил)-оксидибензо-Ь,1-тиепин; 8-хлор-(2 - диэтиламинопропил) - оксидибензо - Ь,Д - оксепин;8-метокси- 2-(4-метил - 1 - пиперазинил)- этил-оксидибензо - Ь,Я-тиепин; 8-этил-(2- (4-метил- пиперазинил)-этил - оксидибензо- Ь,1-тиенил и его малеат, т. пл. 200,5 - 202 С (разлож.); 8-хлор- (2-пиперидиноэтил)- 8-хлор-(2-морфолиноэтил)-, 8-хлор-2-(4- этил-пиперазинил) - этил-, 8-хлор-2-(4- ацетил-пиперазинил)-этил-, 8-хлор-2-(4- формил- пиперазинил)-этил - оксидибензо- Ь,1-тиеп и н ы.В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения (см - ); 2700 (третичный амин); 1665 (Х - СНО); 1620 (энольный эфир) и 830, 820 (бензол).ЯМР-спектр (СВС 1 з):2,74 2,44 ррт (мультиплет) 1 пиперазиновое 3,74 3,34 (мультиплет) 1 ядро, 8 Н 4,15 (триплет) ОСНа - , 3-6 Н 2,89 (триплет) - СНаК - , .1-6 Н 6,36 (синглет) виниловый протон 7,96 (синглет) - СНОТак же получают 8-хлор-2-(4 - ацетилоксиэтил- пиперазинил)-этил - оксидибензо- ЬД-тиепин; т, пл. 174 в 1 С (разлож.);8-метилтио-(4-метил - 1-пиперазинил)-этил- оксидибензо-Ь,л-оксепин; 8-хлор-(2-морфолиноэтил) - оксидибензо-Ь,Д-оксепин; 5-метил - (5 Н)-10-2 - (4-метил)-1 - пиперазинил)- этил- дибензо-Ь,Д-азепин; 8-хлор- 2-(4- этоксикарбонил- пиперазинил)-этил - оксидибензо-Ь,Л - тиепин; 8-метилтио-2 - (4- этоксикарбонил- пиперазинил)-этил - оксидибензо-Ь,Д-тиепин; 8-амино-2-(4-этоксикарбонил)-1 - пиперазинил) - этил - оксидибензо-Ь,-тиепин; 8-хлор-2-(4-этоксикарбопил-пиперазинил) - этил-оксепин; 5-метил- (5 Н) -8 - хлор- 2-(4-метоксикарбонил-пиперазинил)-этил - оксидибензоЩ - азепин;5-метил-(5 Н)-8 - метилтио-2-(4-этоксикар бонил-пиперазинил)-этил-дибензо - Ь,Я-азепин; 8-хлор- 2-(4-метил- пиперазинил)- этил-оксидибензо-Ь,-тиепин и его малеат, т. пл. 178 - 180 С (разлож.); 8-хлор-(2-диэтиламиноэтил) -оксидибензо-Ь, - оксепин и 10 его малеат, т. пл. 115 - 116 С. Предмет изобретения 1. Способ получения соединений трициклического энольного эфира общей формулы 15где Х - водород, галоид, низший алкил, ал килтио-, нитро-, циано-, амино- или трифторметильная группа;Х - окси-, тио- или алкилиминогруппа;А - низший алкилен; К 1 и Кв - низшийК30 алкил или группа - И представляет со 1 абой 5 - 7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы 35 в которой Х и Х имеют приведенные выше значения, обрабатывают соединением общей 45 формулы,К,У - А - М 50 где А, К и Кв имеют указанные выше значения; У - кислотный остаток.2. Способ по и. 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в среде полярного растворителя в присутствии конденсирую щего 55 агента основного характера.

Смотреть

Заявка

1304976, 14.02.1969

Иностранцы Суминори Умно, Икуо Уеда, Сизуо Маено, Ёсинари Сато, Япони Иностранна фирма, Фудзисава Фармасевтикал Компани Лимитед

МПК / Метки

МПК: C07D 337/14, C07D 405/12, C07D 403/12, C07D 409/12

Метки: энольных, эфиров, эфира1изобретение, свойствами, трициклических, фармакологическими, основан, обладающих, соединений, способу, относится, трициклическогоэнольного, новых

Опубликовано: 05.04.1974

Код ссылки

<a href="http://patents.su/4-423301-sposob-polucheniya-soedinenijj-triciklicheskogoehnolnogo-ehfira1izobretenie-otnositsya-k-sposobu-polucheniya-novykh-soedinenijj-triciklicheskikh-ehnolnykh-ehfirov-obladayushhikh-fa.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения соединений трициклическогоэнольного эфира1изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами. способ основан на</a>

Похожие патенты