Способ получения производных пиримидо2, 1 бензотиазола

Номер патента: 1544191

Авторы: Давид, Серуп, Питер

Скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИН 19) ОМИТЕТТКРЫТИРМ ГОСУДАРСТВЕННЬИПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ ИПРИ ГКНТ СССР ИСАНИЕ ЗОБР ЕН Н ПТ пи ор 9,4.07(088.8) Ое 0 цпюе 11 й апппоСЬ 1 аго 1 е го 1 ея ж 1 сп рг етая. - 3. Спегп 11, р. 2094(53) 547,85 (56) Ечапя Схопя ой 2 поЬепгосЬ 1 апй 11 я ея с. 1971 М У. "Кеасапд 2-аппрдо 1 с асЫ Бос. К - С:-Сй.см. вышетания по спы ое(54) СПОСО ПИРИИИДО(2 (57) Изобр РОИЗВОДНЫХЗОЛАся гетероцикчастности спо ПОЛУЧЕНИЯ 1-Ъ)БЕНЗОТ тение каса единений,динени ее, че ызванн) бензотиазолИзобретение относится к способу получения производных пиримидо(2,1-Ь) бензотиазола - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.Цель изобретения - получение новых производных пиримидо(21-Ь)бензотиа" зола, обладаюцих более высокой антиаллергическощ активностью.Нижеследующие примеры иллюстр синтез соединений и их Фармаколо ческую активность.П р и м е р 1. 1-Иетилциклогекси" ловыщ эфир о-метил-оксо-Фенилпропионов ируютги(21) 402785 (22) 30,07, (31) 851926 (32) 31,07, (ЗЗ) СВ (46) 15.02, (1) Руссел (72) Лавид Сингх Мачар О. Бюл.6 -Юклаф (РЙ)Алан Роулендс, Серуп и Питер Уилфред Хей(51) 5 С 07 В 513/06 ОА 61 соба получения производных ри о" (2,1-Ь)бензотиазола общей ф му сн=с он(н,) (с(о) н,)1 он=он-с=с-н-сн-н-СК =СН-С(0) -М, где й- 1-метилциклогексилокси- или 1-адамантилоксигруппа; Н - фенил Е- С 1 - С-ал кил, обладаюц)их антиаллергической активностью что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ве т еак ией сое)имении еармулы он=с сснн,сс(о)н,)- -СН-СН-С=С-Б-С(ИН)=И и эфира формулы С(О)ОК, где Н, На за КФ С 1 Сз алкиле Иазывают что например, римера 1 в 323 раза акти теофиллин при сокращениигистамином при его низкти. 2 табл,-2 Н-пиримидо (2, 1-Ь ук суснощ кислоты.Стадия А; 1-метилциклогексиловый эфир 2- (п-нитрофенил) ощ кислоты.В течение 5 ч при перемешивании нагревают при 80 ОС 97,5 г 2-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты в 40 мл хлористого тионила и 500 мл толуола. Охлаждают и удаляют растворитель под уменьшенным давлением, Маслянистый осадок растворяют в 400 мл толуола .и прибавляют 100 г 1-метилциклогексанола. Нагревают 1 ч при,80 С, а затем оставляют смесь на 16 ч,при комнатной температуре, Растворпромывают 5 Ф-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и концентрируют досуха, Остатокхроматографируют на силикагеле, элюент:хлороформ / и получают 34,95 гцелевого продукта,ИК спектр, см : 2940; 1725 (слож 10ный эфир), 1520, 1345, 1150.Стадия Б: 1-метилциклогексиловыйэфир 2-(и-аминофенил)пропионовой кислоты.При атмосферном давлении гидрируют 1534,9 г полученного в стадии А продукта в 250 мл этанола в присутствии104-ного палладия на активированномугле. Отфильтровывают катализатор,упаривают растворитель, остаток переносят в петролейный эфир и получают21,02 г целевого продукта, Т,пл,85-87 С.ИК спектр, см : 3640 (-ИН);3370 ("Ин), 2940 1710; 1215. 25Стадия В: 1-метилциклогексиловыйэфир 2-амино-е 6-метил-бензотиазол-уксусной кислоты.При перемешивании нагревают при50 С 20,9 г смеси полученного в стадии Б продукта и 31 г тиоцианата калия в 150 мл уксусной кислоты и прибавляют в течение 30 мин 25,6 г бромав 15 мл уксусной кислоты. При перемешивании выдерживают еще 30 мин при50 С охлаждают и выливают в 1 л смеси этиловый эфир уксусной кислоты -вода (2:3) . Доводят до рН 5-6 припомощи бикарбоната натрия, отфильтровывают; органический раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток переносят в петролейныйэфир и получают 1862 г целевого продукта. Т.пл165-167 С.ИК спектр, см : 3410; 2930, 1710 45(сложный эФир) , 1550; 1215. Стадия Г; 1-метилцикпогексиловый эфир 0 -метил-оксо-ФенилН-пиримидо(21-Ь)бензотиазол-уксусной кислоты.Нагревают 30 мин при 160 С смесь 3,2 г полученного в стадии В продукта и 3,5 г этилового эфира Фенилпропиоловой кислоты, прибавляя понемно 55 гу 3,5 г добавочного этилового эфир фенилпропиоловой кислоты. Охлаждают до +60 С, а затем осторожно прибавляют 30 мл эфира, Охлаждают и получают 1,82 г кристаллического целевогопродукта, Т,пл, 168-170 С.ИК спектр, см : 2930; 1720 (сложный эфир); 1610, 1510, 1145,Вычислено, : С 69,93, Н 5,87И 6,27, Б 7,18.Найдено, /: С 69,87; Н 5,90,И 6,23; Б 7,23.П р и м е р 2. 1-Адамантиловыйэфир с -метил-оксо-ФенилН-пиримидо(2,1-б)бензотиазол-уксусной кислоты.Стадия А: 1-адамантиловый эфир2-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты.Применяя способ, аналогичный томукоторый описан в примере 1 (стадия А),но исходя из 14,6 г 2(п-нитрофенил)- пропионата и заменяя 1-метилциклогексанол 1-адамантолом получают 22,74 гцелевого продукта,ИК спектр, см : 2920; 1725 (сложный эфир); 1520; 1345; 1055.Стадия Б; 1-адамантиловый эфир 22-(и-нитрофенил) пропионовой кислоты,(МН ); 2910; 1720 (сложный эфир),1055Стади В: 1-адама нтиловый эфир2-а ми но-Ы-метилбензотиа зол-уксуснойки слотыДействуют, как в стадии В примера 1, но используют 191 г полученного в предыдущей стадии продукта и получают 18,97 г целевого продукта.Т.пл. 151-1530 С,ИК спектр, см ; 3400; 2910 1710(сложный эФир); 1540, 1210.Стадия Г: 1-адамантиловый эфирь-метил-оксо-ФенилН-пиримидо(2, 1-б) бензотиазол-уксусной кислоты,Действуют как в стадии Г примера 1,используя 8,9 г полученного в предыдущей стадии продукта и нагревая егоч при 160 С. После перекристаллио,зации из смеси петролейный эфирэтиловый эфир уксусной кислоты получают 4,73 г целевого продукта. Т,пл.188-190,С,ИК-спектр, см ; 2910; 1720 (сложный эФир); 1640; 1510; 1390,Вычислено, Ж: С 71,88, Н 582;и 5,78; В 6,62." сов,25 1"1 О 50 Найдено, : С 71, 71; Н 5,87;и 5,75; В 6,57.Увеличение давления перфузии влегких, вызванное антигеном.Для этих исследований используютсамцов морской свинки 1 ипЕдп Наг 1 еу(Рогсе 11 ов) весом 450-700 г (4 самцана дозу исследуемого продукта) .Животные сенсибилизированы два раза в неделю действием аэрозоля, содержащего яичный альбумин (1 вес.(объем)1.После анестезии при помощи внутрибрюшинной инъекции диазепамом(25 мг/кг) и внутримышечной инъекциигипнормом (1 мл/кг) животных обескровливают пересечением сонных артерий,Вскрывают грудную клетку, вынимаютлегкие, разделяют их на две части(на уровне грудной кости) и соединяютих с системой перфузии, после того,как введена канюля в бронх главнойдоли,Легкие подвергаются перфузии припомощи кислородной жидкости Кребса(95 Ф кислорода - 5 углекислого газа) при 37 С.Впрыскивают раствор яичного альбумина в количестве 5 г на 0,1 мл вблизи каждого легкого. Регистрируют увеличение давления перфузии, вызванноеантигеном.По истечении 60 мин вводят 15 мкгяичного альбумина, Исследуемые вещества вводятся в жидкость Кребса за30 мин до 2-го введения антигена.При каждой серии обработок проводят измерения и у контрольных животных, которые не были обработаны продуктами исследования (и = 10).Реакция после второго введенияантигена выражается впо отношениюк первому,Для каждого введения исследуемоговещества используют по меньшей мере4 легких (4 различных животных) ивычисляют 3 задержки констрикциибронх, произведенной антигеном (С 1в мМК).Результаты даны в табл. Бронхорасширяющую а ктивнос т ь соединения по изобретению (соединения примера 1) сопоставляли с теофиллином на трахеи морской свинки сокращения которой вызывалйсь гистамином, карбаколом или хлоридом калия.Результаты сравнения представленыв табл. 2.1 О Результаты показывают, что соединение примера 1 в 323 раза активнее,чем теофиллин при сокращении, выз ва нном гистамином. Кроме того оно ма 5 лотоксично,Формула изобретения Способ получения производных пири 20 мидо(2,1-Ь)бензотиазола общей формулы где К - 1-метилциклогексилокси- или301-адамантилоксигруппа,К - фенил,К - С - С-алкил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы35М1МНйЬ %140 д 1 и Кэ имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с эфиромобщей формулыК-С:С-СОК 4где К имеет указанные значения"К+ - С- С 5-алкилТаблица Соединение С 1 , мМК1544191 Табли ца 2 Увеличение активности Контрактурный агент 0,3 Я0,9 Составитель В.ВолковаТехред Л,Олийнык Корректор Л.Патай Редактор А.Лежнина Заказ ч 10 Тираж 323 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Носква, Ж, Рауаская наб., д. 1/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,Ужгород, ул. Гагарина,101 ГистаминКарбаколХлорид калия Соединениепримера 1,И.К.50 мк моль ТеофиллинИ,К,50 мк моль 12 б 10 Й 275 323 115 250

Смотреть

Заявка

4027859, 30.07.1986

Руссель-Юклаф

ДАВИД АЛАН РОУЛЕНДС, СЕРУП СИНГХ МАЧАРУ, ПИТЕР УИЛФРЕД ХЕЙРСАЙН

МПК / Метки

МПК: C07D 513/06, A61K 31/513, A61P 37/08, A61K 31/519

Метки: производных, бензотиазола, пиримидо2

Опубликовано: 15.02.1990

Код ссылки

<a href="http://patents.su/4-1544191-sposob-polucheniya-proizvodnykh-pirimido2-1-benzotiazola.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных пиримидо2, 1 бензотиазола</a>

Похожие патенты