Способ получения производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов

Номер патента: 1722229

Авторы: Еиь, Масахиро, Харуо, Ясуо, Хироси

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 222 19) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ПАТЕНТ однойИ Н 12 Я 1 .1-;.Н;игруппа и-О-Ф О3СН 2 О ацето ющих следуи групСн, Н 1 Н;СО)ОН, р,фи." НН О ОН 3 СОООН , ц. СЭЩ; Н - Н 2 Н, - К,О Б М СН 1-3НМ Нп НфСН 1-3 Й И при В 11 - Н или свободный или защищенный карбоксил; В 12 - Н или защищенный карбоксил; В 1 З- СНз, ОН, свободный или защищенный карбоксил; СНЗ-С(0)-; В 14 - Н, свободный или защищенный карбоксил или гидроксисульфонил; 2 - азот или метиновая группа;с= или 1; или ихсолей, гидратов или ф солей их гидратов, которые могут быть использованы как антимикробные вещества в медицине, Цель - создание новых активных в широком спектре веществ укаэанного класа. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы 1 и 11; И -,ни Где В 1-6 случае, или гид эащище Процесс ского ра тетрагид рующег диимид с после игруппа; цетоксигалоген,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(86) РСТ/, Р 86/00140 (26.03.86) (22) 28,11,86 (31) 68866; 105704; 147359; 166259; 838309 (32) 01,04,85; 17.05.85; 04.07,85; 27.07.85; 10.03.86 (33),ЗР, ОБ (46) 23.03,92. Бюл. М 11 (71) Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд(1 Р) (72) Харуо Охниси, Хироси Косузуме, Масахиро Мизота, Ясуо Сузуки и Еи Мотида (ЭР) (53) 547.869,1.07(088.8) (56) Патент СССР М 791246, кл. С 07 О 501/06, 1976,Патент СССР М 1005664, кл, С 07 О 501/06, 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ГИДРАТОВ ИЛИ СОЛЕЙ ИХ ГИДРАТОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных цефалоспорина в виде син-изоме ов общей ф-лы 1: И=С(ИНВ 1)-Я-СН= -С(=ИК)-С(О)-ИНСН-С (О-Й-ЬЯ-СН 2 С(СН 2 У)-С-С(О)-ОВ 6, где К - -О-(СВ 2 Вз)а (СВ 4 Й 57 ь-Х; В 1 Н или защитная группа; В 2 - Н, СНЗ, ВЗ - Н, СНЗ, свободный или защищенный карбоксил или (В 2+ +ВЗ) - кислород; В 4 = В 5 - Н или (В 4 + В 5) - кислород; В 6 - Н или эфирная защитная группа; а и Ь = 0 или 1; Х - Н, ОН или КН,ЮСв сщ.ск,. ,-н,О, СНз, ОН, СНзО, изо Сзн 7, В 8 и В 9 (равны или различны) - Н, ОН, СНз-С(0)-, СНз, СНзО, С 2 Н 5, бутаноилокси-, метансульфонилокси;. ЙН 2, ч 02, ацетамино-, бензилокси-, карбониламино-, метансульфонил-, и-толуолсуольфонилоксигруппа или (В 8 + Вд) этилендиокси- или карбонилдиокс Ви- Н, ОН, СНз, СНзО, ИО 2, хлора или ацетоксигруппа; с = 0 или 1; У -С 07 О 501/06, 501/24, 501/3501/36//А 61 К 31/545(С 0)04 И 0(21 Ц,(С 5)О Х (11) С(0)0 йОХ, У, а, Ь указано выше, причем, в огда Х - карбоксил и У - карбоксиоксисульфонильная группа, то они ы в виде бенэгидрилового эфира, ведут в среде инертного органичестворителя (метиленхлориде и/или рофуране) в присутствии конденсиагента - й, й -дициклогексилкарбоили РОС 1 з, причем одновременно ним используют деацилирующий-азаби цикло 4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 2,2 г продукта, полученного на стадии 4, и 1,84 г дифенилметилового эфира (6 В, 78)-7-амино-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азаби цикла 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты в 65 мл хлористого метилена, добавляют 0,59 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,86 г (менее полярная форма) и 0,94 г(более полярная форма) целевого соединения.Менее полярная форма (Я)-изомер.ИК (КВг), см; 1782, 1742, 1521, 1508, 1498, 1371, 1185, 1054, 700,ЯМР (ОМСО-б 6, д): 9,6 (1 Н, д 3 = 9 Гц), 8,7 (1 Н, с), 7,5 - 7,2 (49 Н, м), 6,9 (1 Н, с), 6,83 (1 Н, с), 6,80 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д, 3 = =5 и 9 Гц), 5,2 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 4,3 (2 Н, уш. с), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20(ЗН, с), 2,18 (6 Н, с).Более полярная форма (Я)-изомер, ИК (КВг), см 1; 1782, 1742, 1596, 1498, 1450, 1371, 744, 700,ЯМ Р (ОМСО-б 6, д): 9,8 (1 Н, д, 3 = 7 Гц), 8,9 (1 Н, с), 7,5-7,2 (49 Н, м), 6;9 (1 Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,76(1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 5,8(1 Н, дд, 3 = 5 и 7 Гц), 5,2 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 4,3 (2 Н, уш, с), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (ЗН, с), 2,2 (6 Н, с).Стадия 6. Получение (6 В, 7 В)-72-(2- а мино-тиазолил)-2-(2-(Я)-кар бокси(3,4,5- триацетоксифенил)-метил-оксиимино) -ацетамидо-(2-кар бокс и-метил- три азол о 1,5-апи ри миди н-ил)-тиоме тил-оксо-тиа-азаби ци кл о 4,2,0 окт-ен-карбоновой кислоты. К раствору 0,8 г продукта, полученного на стадии 5 в виде менее полярной формы, в 7 мл дихлорэтана добавляют 0,36 мл анизола и 0,73 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении с льдом. Затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Растворитель удаляют декантацией, остаток промывают 5 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,45 г целевого соединения(в виде соли трифторуксусной кислоты).ИК (КВг), см: 1774, 1676, 1630, 1597,1509, 1193.5 ЯМР(ОМСО-б 6, д);9,5(1 Н,д,З =9 Гц),7,4(1 Н, с), 7,3 (2 Н, с), 6,8(1 Н, с), 5,8(1 Н, дд,3 = 5 и 9 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д 3 = 5 Гц),4,4(2 Н, уш. с), 3,7(2 Н, АВ кв),2,6(ЗН, с),2,3(9 Н, с).10 Стадия 7. Получение (В)-изомера соединения, полученного в примере 8, стадия 6,Соединение, полученное на стадии 5 ввиде более полярной формы, подвергаютобработке по способу, описанному в стадии15 6, получая 0,25 г ц 1 елевого соединения.ИК (КВг), см , 1774, 1676, 1636, 1625,1597, 1374, 1194.ЯМР (ОМСО-бб, д): 9,8 (1 Н, д, Л = 7 Гц),7,4(1 Н, с), 7,3 (2 Н, с), 6,8(1 Н, с), 5,8(1 Н, дд,20,3 = 5 и 7 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, дЗ = 5 Гц),4,4 (2 Н, уш, с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-а заби цикл о 4,2,0 окт-ен-кар боновойкислоты,30 В 12 мл воды суспендируют 0,43 г соединения, полученного на стадии 6, и рН смеси доводят до 8,0 с помощью кислогоуглекислого натрия под потоком азота, После перемешивания при комнатной темпе.35 ратуре в течение 5 ч, полученный растворнаносят на колонку с насадкой типа ДиайонНР 10, фракции целевого соединения, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,15 г целевого40 соединения (в вие натриевой соли),ИК (КВг), см: 1772, 1597, 1513, 1402,1318,ЯМР (020, д): 7,2 (1 Н, с), 7,0 (1 Н, с), 6,6(2 Н, с),5,6(1 Н, д, Л =5 Гц),5,3 01 Н, с), 5,0(1 Н,45 дЗ =5 Гц), 4,3 (2 Н, АВ кв), 3,4 (2 Н, АВ кв),2,6 (ЗН, с).Стадия 9. Получение (В)-изомера соединения, полученного на стадии 8,Соединение, полученное на стадии 7 в50 виде более полярной формы, подвергаютобработке по способу, описанному на стадии 8, получая 0,1 г целевого соединения (ввиде натриевой соли),ИК (КВг), см: 1773, 1596, 1517, 1311.ЯМР (О 20, ф; 7,2 (1 Н, с), 7,0 (1 Н, с), 6,6 (2 Н, с), 5,6 (1 Н, дЗ = 4 Гц), 5,3 (1 Н, с), 5,0 (1 Н, д, Л =4 Гц), 4,4(2 Н, АВ кв), 3,3 (2 Н, кв),2,6 (ЗН, с),5 10 50 55 П р и м е р 9. Получение (68, 78)-72-(2- а мино-тиа зол ил)-2-(2-карбо кси(3,4-дигидроксифенил)-метил-оксиимино)-ацета мидо-(8-карбокситетразоло 1,5-впиридазин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2,0 окт-ен-карбоновой кислоты.Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира (68, 78)-7-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(2-дифенилметилоксикарбонил-(3,4-диацетоксифенил)-метил-окси ими но)-ацетамидо-(8-дифенилметилоксикарбонилтетразоло 1,5-впиридазин- ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 1,0 г соединения, полученного на стадии 5 примера 8, и 0,90 г дифенилметилового эфира (68, 78)-7-амино(8-дифенилметилоксикарбонилтетразоло 1,5-впир идазин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, добавляют 0,24 г дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в ацетоне, и нерастворимые вещества отфильтровывают, Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,75 г целевого соединения,ИК (КВг), см: 1774, 1734, 1363, 1297, 1225, 1083, 700.ЯМР(СОСз, д): 8,1 - 6,7(55 Н, м),6,1 и 6,0 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, м), 4,9 (1 Н, м), 4,7(2 Н, АВ кв), 3,2 (2 Н, АВ кв), 2,3 (6 Н, с).Стадия 2. Получение (68, 78)-7-2-(2-амин о-тиазолил)-2-(2-карбокси-(3,4-див цето" ксифенил)-метил-оксиимино)-ацетамидо-(8-карбокси-тетразоло 1,5-впиридазин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты. К раствору 0,75 г соединения, полученного на стадии 1, в 3 мл дихлорэтана добавляют 0,05 мл анизола и 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в 15 мл дихлорэтана. Растворитель удаляют декантацией, а остаток промывают 20 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,27 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты). 15 20 25 30 35 40 45 ИК (КВг), см 1: 1773, 1676, 1638, 1374, 1208;,ЯМР(ОМСО-бв д)9 7(1 Н м) 81(1 Н с) 7,4-7,0(ЗН, м), 6,81 и 6,76(1 Н, с), 5,8(1 Н, м), 5,6(1 Н, с),5,1(1 Н, м), 4,3(2 Н, АВ кв), 3,6(2 Н, АВ кв), 2,3 (6 Н, с).Стадия 3, Получение (68, 8)-72-(2-амино-тиазолил)-2-(2-карбокси-(3,4-дигидроксифенил)-метил-окси ими но)-ацетамидо-(8-карбокси-тетразоло 1,5-апиридазин 6-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты,В 6 мл воды суспендируют 0,25 г соединения, полученного на стадии 2, и рН смеси доводят до 8,5 с помощью кислого.углекислого натрия. Смесь перемешивают под атмосферой азота при комнатной температуре в течение 5 ч и полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон НР 10. Фракции целевого соединения, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,15 г целевого соединения (в виде натриевой соли).ИК (КВг), см; 1766, 1589, 1388,ЯМ Р (020, д): 7,8 (1 Н, с), 7,2 - 6,8 (4 Н, м), 5,7(1 Н, м),5,4(1 Н, с),5,0(1 Н, м),4,1(2 Н, АВ кв), 3,4 (2 Н, АВ кв).Физико-химические характеристики производных цефалоспорина приведены в табл, 1,Чтобы продемонстрировать полезность соединений, получаемых по предлагаемому способу ниже показаны данные по антибактериальной активности отдельных соединений.Соединение 1:(68, 78)-7-2-(2-амино- тиазолил)-2-(2-(3,4,5-тригидроксибензоил)- оксиимин о-а цетамидо)-3-(2-карбокси- метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил)- тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4,2,0 окт-ен-карбоновая кислота.Соединение 2: (68, 78)-2-(2-амино- тиазолил)-2-(2-(4,5-диацетокси-метил бен" зоил)-оксиимино-ацетамидо)-3-(2-карбокси-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин- ил)-тиометил-оксо-тиа-азаби цикл о 4,2.0 окт-ен-карбоновая кислота,Соединение 3;(68, 78)-7-2-(2-амино- тиазолил)-2-(2-(4,5-дигидрокси-метилбензоил)-оксиимино-ацетамидо)-3-(карбокси- -5-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил) -тиометил-оксо-тиа-азаби цикл о 4,2.0 окт-ен-карбоновая кислота. Соединение 4; (68, 78)-7-2-(2-амино- тиазолил)-2-(2-(4,5-дигидрокси-метилбензоил)-оксиимино-ацетамидо)-3-(7-метил Н-оксо,3,4-тиадиазол о 1,5-ап иримид-ацетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триазол о 1,5-апирим иди н-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновая кислота.Антибактериальная активность ин витра определяют согласно методу разбавления агаровой пластины.Каждую платиновую петлю испытуемыхбактерий (10 клеток/мл), культивируемых в15 жидкой среде Мюллера Хинтона, заражаютна агаровых пластинах Мюллера Хинтона,которые содержат испытуемые соединенияпри различных концентрациях. После культивирования при 37 С в течение 20 ч, определяют минимальную ингибирующуюконцентрацию (МИК, мкг/мл).Результаты экспериментов представлены в табл. 2.Защитную способность против систематической инфекции определяют следующим образом, Водную суспензиюиспытуемых бактерий иньекцируют внутрибрюшинно 10 мышам вида 1 СВ четырехнедельного возраста. Через 1 ч послеинфекции внутривенно вводят испытуемыесоединения. Количество выживших мышейподсчитано через 1 неделю после инъекции,чтобы определить дозу, при которой 50%испытуемых животных были животными35 (ЕД 5 о, мг/кг).Величины эффективных доз испытуемых соединений (ЕОБО, мг/кг) приведены втабл, 3,ВеличиныО 5 о предлагаемых соедине ний представлены в табл. 4 (величиныО 5 оопределены пробитанализом).Предлагаемые соединения являются активными против как грамположительныхаэробных бактерий, таких как45 Яарпуососсцз ацгецз, Ятгертососс, так ипротив грамотрицательных аэробных бактерий, таких как ЕзсЬегсЬа со, КеЬзеарпецвопае, Рго 1 ецз тгаЬз, Рготецзгпог 9 ап, Яеггата гпагсезсепз, Рзецбовопаз, аегцдпоза, СтгоЬастег, ЕпсегоЬассег,РачоЬастег, а также анаэробных бактерий,таких как Рерсососс, Рер 1 озтгертососс,Вас(егобез, и являются исключительно полезными для лечения инфекционных заболеваний, таких как абсцисс головного мозга,вызванный ЯтарЬуососсцз ацгецз, бактериальный менингит и гнойный менингит, вызванный с помощью ЕзсЬегсЬа со,Неторйцз пйцемае и Ятгертососсцзрпецаопае, инфекционный эндокартит сФормула изобретения Способ получения производных цефалоспорина общей формулык, в, .-ага ОЪ - хз "зв виде син-изомеров,где Я - водород или аминозащитная группа; В 2 - водород или метил;Яз - водород, метил или свободная илизащищенная карбоксигруппа, или Я 2 и йзвместе - кислород;щитная группа;а и Ь каждый равен 0 или 1; Я 4 и Вз - каждый водород, или Я 4 и Язвместе - кислород; й 6 - водород или сложноэфирная запомощью Ятгерсососсцз ербегв 1 б 1 з, Зтарбу ососсцз ацгецз и К 1 еЬз 1 е 11 а рпецвопае, пневмония с помощью Рзецбовопаз аегц 91 поза, НеворЬ 1 цз пйцемае, К 1 еЬз 1 е 11 а рпецвоп 1 ае, и Ятарйоососсцз ацгецз, и пиелонефрит с помощью Езсйег 1 сЫа соП, КеЬз 1 еПа, Ргогецз и Рзецбовопаз.Производные цефалоспорина, получаемые по предлагаемому способу, могут быть применены в виде фармацевтических композиций, например в форме фармацевтических композиций, содержащих производные цефалоспорина вместе с соответствующими фармацевтическими приемлемымими носителями. Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме (например, таблетки, капсулы) или в жидкой форме (например, инъекции). Композиции могут быть стерилизованы и содержать вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической практике.Кроме того, является предпочтительным использование соединений после того, как они образуются в виде продукции, высушенной замораживанием, или в виде порошков, за которыми следует растворение их в обычном растворителе, например воде или физиологическом растворе, для их последующего использования, Соединения могут быть использованы орально или парентерально. Доза варьируется в зависимости от возраста и состояния пациента, обстоятельств и вида болезней доза примерно 0,1 - 10 г, предпочтительно 0,2 - 5 г. Они могут быть использованы в виде каждодневной дозы для взрослой особи, Парентеральный прием соединений является особенно предпочтительным,Х - водород, гидроксильная группа или группа общей формулыВ Ь где Я 7 - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-, ацетокси- или карбок сигруппа;Яв и Я 9 - одинаковые или различные, каждый в водород,гидрокси-,ацетокси-,метил, метокси-, этокси-, хлорацетокси-, бутаноилокси-, метансульфонилокси-, амино-, 15 нитро-, ацетамино-, бензилоксикарбониламино-, метансульфонил- или паратолуолсульфонилоксигруппа, или, взятые вместе, образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруппу, 20 Я 0 - водород, гидрокси-, метил, метокси-, нитро-, хлорацетокси- или ацетоксигруппа; 2 - азот или метиновая группа; с = О или 1; 25 У - галоген, ацетоксигруппа или группаобщих формул 5 н - н х - к м нйа ФО) - -.аа ы-.ц -йкф-РРсв,-Фз 4; -ОО-зМЙМО)ааааа и каа ан3- Иц где В 11 - водород или свободная или защищенная карбоксигруппа;Я 12 - водород или карбоксилзащитная 35 группа;йз - метил, гидрокси-, или свободная или защищенная карбокси- или карбоксиметильная группа;Я 14 - водород, или свободная, или защи щенная карбокси- или гидроксисульфонильная группа, или их солей, гидратов или солей их гидратов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы КЯ 45 50 где Яб и У имеют указанные значения при условии, в случае наличия в заместителе У карбокси- или гидроксисульфонильной групп, они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, подвергают взаимо действию с соединением общей формулы Н, Цо-с - сЪ-х Й АЪ Н 5 х-с-лаан цщОН или В 1 В Ь3 Я 1 КЬ Я - Я .-ив,я или здщи 45 Где Р 8 И ВО дый - водо па формул е, каж - групная кар 8, В 8, а обрете тил, Вз защищ бщей ф и Ь имеютния значе - водород, 5енная карормулы-3 ОНК - КСКАК 3 А А, НС" К СОггг -1 К рив виде син-изомера, где Р 1-В 5, а, Ь и Х имеют указанные значения, при условии, в случае наличия в заместителе Х карбоксигрупп они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, в среде инертного органического растворителя, такого, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смесь, в присутствии в качестве конденсирующего агента, Й,М -дициклогексилкарбодиимида или в присутст 10 вии в качестве конденсирующего агента оксихлорида фосфора и одновременно с оксихлоридом фосфора деацилирующего агента, такого, как й,й-диэтиланилин, при температуре от -30 С до комнатной темпе ратуры с последующим, в случае необходимости, снятием защитных групп и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрата, или их переводят в соль обработкой основанием или кислотой. Приоритет по признакам: 01.04,85 при В 1, В 8, а и Ь имеют указанные в формуле изобретения значения; В 2 - водород или метил, Вз - водород, метил или карбоксигруппа; В 4 и В 5 - вместе кислород, 25 Х - группа общей формулыИ где В 7- водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-или ацетоксигруппа, Р 8 и ВО одинаковые или различные, каждый - водород, гидрокси-, ацетокси-, метокси-, 35 этокси-, хлорацетокси-, бутанолокси-, метансульфонилокси-, амино-, нитро-, ацетамино- или метансульфонил или взятые вместе образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруппу, У - группа общей формулы н,с где Рц - свободна боксигруп па;17.05.85 при В 1, Р 4, Р указанные в формуле из ния, В 2 - водород или ме метил или свободная или боксигруппа, Х - группа о2 где Вв и В 9 одинаковые или различные, каждый - гидрокси- или ацетоксигруппа, Е -азот или метиновая группа, У - группа общей формулы,КЛ, где В 11 - свободная или защищенная карбоксигруппа;04.07.85 при Р 1, В 8, а и Ь имеют указанные в формуле изобретения значения, В 2 - водород или метил, Рз - водород, метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, В 4 и Р 5 - вместе кислород, Х - группа общей формулы где Р 7 - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил или карбоксигруппа, Р 8 - водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Вд - водород, гидрокси-, ацетокси- или аминогруппа, В 1 о - водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, У - группа общей формулы-3ОН Ог К - К К КСОгН К - КА,н гК Ь -г ЛКЛК-гЛтКСн где В 1 з - метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, Я 14 имеет указанные в формуле изобретения значения;27,07,85 при В 1 и Р 8 имеют указанные в формуле изобретения значения, Р 2 - водород, йз - свободная или защищенная карбоксигруппа, а = 1; Ь = О, Х - группа общей формулы- - К цйвдинаковые или различньд или гидроксигруппа, УК - К К-К К К-Риф10.03.86-устанавливается по всзнакам формулы изобретения,;ь ф го2 П -1-Э с1 Э ССВъ-ггСЧ СЧ ч) ю с, СЧ СЧ Сб С 1фф, ф сг ф Сс,г, ГС % Ф СР . СЭ,; Р= -с 1 а с)св, .т -.с - огф1 1 Л фг от СЧ 1 СЧ - О ъ-ф . ф ъ.СЧ 3 ф С с ЦСД 3 Д " Сф % 1 Р) СО 11 Ф Х ЪЕ(О, - - .заРф гОф г- .ф:С,0-д с .о д . еоод ф ф вц ср с л й ф4 счоф, . - -сов .с ф -д сдсч с 1 с счра рООл дсч с. 0ссо ЕдЕф1722229 45 50 агент - Й,й-диэтиланилин при температуре от (-30 С) до комнатной. В случае необходимости снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном или гидратном виде, или в виде нужной соли Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые в силу своего антибактериального действия могут найти применение в медицине для лечения и/или предупреждения инфекционных заболеваний.Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих высокой активностью одновременно как против грамположительных, так и против грамотрицательных микроорганизмов,П р и м е р 1. Получение (6 В, 78)-7-2-(2- ами но-тиазол ил)-2-(Е-(4-ацетокси-ка рбокси-гидроксифенил)-метил-оксиимино )-а цетамидо-(2-карбокси-метил-Я-три азоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил- оксо-тиа-азабицикл о 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты (соединение 5).Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира 2-бромметил,5-диацетоксибензойной кислоты.К суспензии 11,9 г 4;5-диацетокси- метлибензойной кислоты в 140 мл бензола добавляют хлористый тионил (14,3 мл) и 2 капли диметилформамида, затем смесь перемешивают при 50-70 С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в бензоле и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить остающийся хлористый тионил. Остаток кипятят с обратным холодильником вместе с 240 мл бензола, 8,45 г М-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила в течение 2 ч. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение дополнительных 2 ч после добавления 8,45 г й-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила, Полученный раствор оставляют стоять до тех пор, пока он не достигнет комнатной температуры, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в четыреххлористом углероде, нерастворимые вещества отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К раствору остатка в 250 мл хлористого метилена добавляют 8,7 г дифенилметанола и 3,82 мл пиридина при охлаждении льдом и раствор переме 5 10 15 20 25 30 35 40(обработкой основанием или кислотой). Новые вещества малотоксичны (Обо1000 мг/мг) и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. 4 табл. шивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор промывают 1 н.раствором хлористоводородной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 8,8 г целевого соединения.ЯМР (СОСз; д): 7,9-7,2 (12 Н, м), 7,1 (1 Н, с), 5,0(2 Н, с), 2,3 (6 Н, с).Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира 5-ацетокси-гидрокси-Г 4-фталоилоксиметилбензойной кислоты.К суспензии 2,9 г й-гидроксифталимида в 100 мл ацетонитрила добавляют 2,46 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Затем продукт, полученный на стадии 1 (8,8 г), растворяют в 65 мл ацетонитрила и по каплям добавляют к суспензии, Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Добавляют 2,9 г й-гидроксифталимида и перемешивание продолжают в течение дополнительных 10 мин, Полученный раствор выливают в 1 н.раствор лимонной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют дважды этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и рассолом в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,03 г целевого соединения.ЯМР(СОСз, д), 7,9 - 7,2(16 Н, м),7,0 (1 Н, с), 5,6 (2 Н, с), 2,3 (ЗН, с),Стадия 3. Получение 2-(2-трифенилметиламино-тиаэолил)-2-(Е-(4-ацетокси- гидрокси-дифенилметилоксикарбонилфенил)-метил-оксиимино)-уксусной кислоты,К раствору 1,5 г продукта, полученно о на стадии 2, в 30 мл хлористого метилена добавляют 0,15 мл метилгидразина медленно, при охлаждении при -60 С. Раствор перемешивают при -60 С в течение 10 мин и при 0 С в течение дополнительных 4 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при:УШ СО1 Ъ С 3 ц лСб гфсфР е ю З Ос ф СО ГЪ Гг 1 гР СгЛ- лСф)согФ ЪЙ 5 Л С о О аф о сч % г Ог ф оо о Оо -(Л юБ СО С 1 (Д) С а соОсСЧ гавсчХ л.ГХ(0О) СЧ СЧСЧ Рц фйхфдсу 1 Щцр(О 3,;Ф"счх сосч С)л гРГ ггг Ясчьо ф5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле, Этот раствор добавляют краствору 0,7 г(2-трифенилметиламино-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в 40 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночнойхроматографией на силикагеле, получая0,65 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.ЯМР (ОМСО-бб, д): 8,8(1 Н, уш.с), 7,8-7,0(28 Н, м), 6,8(1 Н, с),5,4(2 Н, с), 2,3(ЗН, с).Стадия 4, Получение дифенилметилового эфира (6 В, 7 В)-7(2(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(2-(4-ацетокси-дифенилметилоксикарбонил-гидроксифенил)- -метил-оксиимино)-ацетамидо(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо 5-тиа-Я-азабицикло 4.2,0 окт-ен-карбо"НОВОЙ КИСЛОТЫ.К охлаждаемому льдом раствору О,ЬЗ гпродукта, полученного на стадии 3, и 0,5 гдифенилметилового эфира (6 В, 7 В)-7-амино 3-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-три азоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 октен-карбоновой кислоты в 20 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,178 г дициклогексилкарбодиимида. Смесьперемешивают в течение ночи при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтратконцентрируют при пониженном давлениии остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,15 г целевогосоединения.ЯМР (ОМСО), 10,5, (1 Н, с), 9,6 (1 Н,д), 8,8 (1 Н, уш, с), 7,8 (1 Н, с), 7,7 - 6,9 (50 Н, м),6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д.д), 5,4(2 Н, с), 5,3 (1 Н, д),4,3(2 Н, уш. с), 3,7(2 Н, АВ кв), 2,6(ЗН, с),2,3)-ацетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триа зол о,5-апири миди н-ил)-тиометилоксо-тиа-азаби цикл о 4.2,0 окт-енкарбоновой кислоты,К охлаждаемому льдом раствору 0,3 гпродукта, полученного на стадии 4, в 5,5 млдихлорэтана добавляют 0,2 мл анизола и 0,7мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, После удаления растворителядекантацией, остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира,получая 0,105 г целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов (в виде соли трифторуксусной кислоты),ИК (КВг), см: 1772, 1676, 1637, 1598, 1511, 1202.ЯМР (ОМСО-б 6, д): 9,7(1 Н, д, 3 = 8 Гц), 7,6(1 Н, с), 7,4(1 Н, с), 7,0(1 Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д д 3 = 5 и 8 Гц), 5,5 (2 Н, с), 5,2 (1 Н, дЗ = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).П р и м е р 2, Получение (6 В, 7 В)-7-2-(2- амино-тиазолил)-2-(2-1-(3,4-дигидроксибензоил)-1-метилэтил-оксиимино)-ацетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триазоло 1,5 -апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа -1-азаби цикл о 4.2,0 окт-ен-кар боновой кислоты (соединение 6).Стадия 1, Получение дифенилметилового эфира (6 В, 7 В)-7-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(2-1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метилэтил-оксиимино)-ацетамидо- (2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я- триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил -8-оксо-тиа-азабицикло 4.2,0 окт-ен-карбоновой кислоты.К раствору 5,1 г 2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(2-1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метил этил-окси ими но-уксусной кислоты в 50 мл сухого хлористого метилена добавляют 5,0 г дифенилметилового эфира (6 В, 7 В)-7-амино-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-триазоло 1, 5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4,2,0 окт-ен-карбоновой кислоты и 50 мл диоксана, К смеси добавляют 1,5 г дициклогексилкарбодиимида при охлаждении со льдом и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и этилацетат добавляют к остатку. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,85 г целевого соединения.ИК (КВг), см: 1781, 1735, 1686. 1596, 1508, 1372, 1242, 701;ЯМР (ОМСО-б 6, д): 9,7(1 Н, д, 3 = 9 Гц), 8,9 (1 Н, с), 8,3 - 7,2 (40 Н, м), 6, 9 (1 Н, с), 6,7 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д д), 3 = 5 и 9 Гц), 5,3 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6 Н, с), 1,5(6 Н, с),Стадия 2. Получение (6 В, 7 В)-7-2-(2-амино-тиазолил)-2-(2-1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метил атил-окси им и но)-а цетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-аз.г сРъаосф а.-ЯСЧ Рфоо РХл сч -" фО 1 ф-ЛсоюфыесфгБг-сйф сО = -;-".у .-усч фО СО ОР;:с х Бс- - = ъ 3 О РО:Сс счф щъ аЧР -РО%С 3 сйф:)а. 3 сО ъф сф с с ф оР о. Б Б.й с сч гщс СО ф Л сф фФсО ф фЛ Р Ясс 9 ъ,ф Фс счРс сч чй С Р сф ъ+г ф Б сч11 12 0,78 0,78 0,050,10 0,20 Не определена0,20 0,05 0,05 0,78 6,25 13 1,56 0,20 0,05 0,78 Таблица 3 тарЬуосос зсЬегсЫасиз соИ 67ао герлзЯвЮ 0,78 Не определена0,39 1,56 6,25 Не опре- делена Штамм, устойчиацй к метициллину,Яеггата КеЬзеа Рзеибоео-Вас(егобез а агсе- рпеовонае паззсепз йае Р 03317 аегц 9 поза1722229 78 Таблица 4 Составитель 3. ЛатыповаТехред М. Моргентал р С. Шевкун Ко Редактор Н. Гунько Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 1 Заказ 968 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5а би цикл о 4.2.0 окт-ен-ка рбоновой кислоты.К охлаждаемому льдом раствору 3,8 гпродукта, полученного на стадии 1, в 28 млдихлорэтана добавляют 1,95 мл анизола и 53,8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 3,5 ч, После удаления растворителядекантацией остаток промывают дваждыдихлорэтаном и кристаллизуют с помощью 10эфира, получая 1,8 г целевого соединения (ввиде соли трифто 1 оуксусной кислоты).ИК (КВг), см: 1774, 1685, 1636, 1598,1509, 1373, 1203, 1112,ЯМР (ОМСО-бб, д): 9,7(1 Н, д,3 =9 Гц), 158,1-7,3 (4 Н, м), 6,7 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д д, 3 =-азабицикло.2.0 окт-ен-карбоновой 25кислоты.Продукт, полученный на стадии 2 (0,6 г).,суспендируют в 20 мл воды и рН суспензиидоводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при 30 С 30в течение 5 ч, полученный раствор наносятна колонку с носителем типа Диайон НР 10.Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью смеси метанола и воды,собирают и лиофилизируют, получая 0,34 г 35целевого соединения (в виде натриевойсоли).ИК (КВг), см; 1772, 1598, 1513, 1406,1363, 1189, 1163,ЯМР (ОМСО-бь д): 9,6 (1 Н, д, 3 = 9 Гц). 407,7 - 6,6 (4 Н, м), 6,6 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, 3 =,5-апиримидин-.7-ил)-тиометил-оксотиа-азаби цикла 4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты (соединение 7). 50Стадия 1. Получение 2-бром(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.К суспензии 51,1 г 3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 105 мл четыреххлористого углерода добавляют 60 мл хлористого 55тионила и смесь нагревают при 70 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатнойтемпературы добавляют 42,3 г й-бромсукцинимида, 105 мл четыреххлористого углерода и малое количество бромистоводородной кислоты, затем смесь нагревают в течение еще 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в четыреххлористом углероде. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат растворяют в 400 мл ацетона и рН раствора доводят до 4,0 с помощью насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия при охлаждении со льдом, Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 61,4 г целевого соединения,ЯМР (СОСз, д): 9,0 (1 Н, уш. с), 7,5 - 7,1 (ЗН, м), 5,3 (1 Н, с), 2,3 (6 Н, с).Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира 2-бром-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты,К раствору 61,4 г продукта, полученного на стадии 1, в,500 мл ацетона добавляют дифенилдиазометан, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 48,4 целевого соединения.ИК (КВг), см; 1772, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259, 1212, 1113, 701,ЯМР (СОС 3, д); 7,4 - 7,1 (13 Н, м), 6,9 (1 Н, с), 5,4 (1 Н, с), 2,3 (6 Н, с),Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира 2-й-фталоилокси-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты,К охлаждаемой льдом суспензии 15,9 г й-гидроксифталимида в 300 мл ацетонитрила добавляют 13,6 мл триэтиламина и раствор 48,4 г продукта, полученного на стадии 2, в 200 мл ацетонитрила, Смесь перемешивают при охлаждении со льдом в течение 1,5 ч, Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и снова растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 1 н.раствором лимонной кислоты и рассолом в указанном порядке, Промытый раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 15,3 г целевого соединения,ИК (КВг); см; 1772, 1735, 1506, 1371,1260, 1209, 1186, 1114, 700. ЯМР (СОС 3 з, д): 7,7 (4 Н, с), 8,0 - 7,1 (13 Н,м), 6,9 (1 Н, с), 2,3(6 Н, с).Стадия 4. Получение дифенилметилового эфира 2-аминоокиси-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.К раствору 15,3 г продукта, полученногона стадии 3, в 200 мл хлористого метилена 5добавляют. 1,34 мл метилгидразина медленно при -60 С, и полученную смесь оставляют стоять до тех пор, пока не достигнеткомнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 100,07 мл метилгидразина, за которым следуетперемешивание в течение еще 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают,фильтрат концентрируют при пониженномдавлении и остаток очищают колоночной 15хроматографией на силикагеле, получая8,7 г целевого соединения,ИК (КВг), см: 1772, 1752, 1506, 1371,1256, 1210, 1180, 1113, 702.ЯМ Р (СОС 3 з, (, 7,7 - 7,0 (1 ЗН, м), 6,9 (1 Н, 20с), 5,2 (1 Н, с), 2,27 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с).Стадия 5, Получение 2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(Е-дифенилметилоксикарбон ил-(3,4-диацетоксифенил)-метил-оксиимино)-уксусной кислоты, 25К раствору 7,62 г (2-трифенилметиламино-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в400 мл метанола по каплям добавляют раствор 8,7 г продукта, полученного на стадии4, в 150 мл метанола. Смесь перемешивают 30при комнатной температуре в течение 1,5 чи концентрируют при пониженном давлении, получая 16,0 г целевого соединения ввиде сырого продукта,ИК (КВг) : 1772, 1256, 1209, 1180, 754, 35701.ЯМР (ОМСО-бв, д): 8,9 (1 Н, с), 7,8-7,2(6 Н, с),Стадия 6. Получение дифенилметилового эфира (6 Я, 7 Я)-7-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(2-дифенилметилоксикарб-(3,4-диацетоксифенил)-метил-оксиимино)-ацетамидо-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-З-триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азаби цикло 4.2.0 окт-ен-карбоно вой кислоты.К охлаждаемому льдом раствору 5,6 гсырого продукта, полученного на 50стадии 5, и 5,0 г дифенилметилового эфира (6 Я, 7 Я)-7-амино-И 2 дифенилметилоксикарбонил-метил- Я-три азол о 1,5-а 1 п и р и миди н-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты в 170 мл хлористого метилена добавляют1,4 г дициклогексилкарбодиимида, Затемполученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Послеотфильтровывания нерастворимых веществфильтрат концентрируют при пониженномдавлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают рассолом ивысушивают над безводным сульфатом натрия, Высушенный раствор концентрируютпри пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,73 г(менее полярная форма)и 1,39 г (более полярная форма) целевыхсоединений.Менее полярная форма.ИК (КВг), см: 1780, 1742, 1737, 1507,1249, 1205, 1182, 700.ЯМР (ОМСО-ба, д): 9,7(1 Н, д 3 = 8 Гц),8,9 (1 Н, уш. с), 7,5 - 7,1 (50 Н, м), 6,9 (1 Н, с),6,82 (1 Н, с), 6,78. (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 5,8 (1 Н. ддЗ = 4 и 8 Гц), 5,2 (1 Н, д. 3 = 4 Гц), 4,3 (2 Н,уш, с), 3,6(2 Н, АВ, кв); 2,6(ЗН, с),2,2(6 Н, с),Более полярная форма.ИК (КВг), см: 1780, 1742, 1596, 1507,1450, 1372, 1205, 1182, 700,ЯМР (ОМСО-бб, д): 9,7 (1 Н, д, 3 = 9 Гц),8,9 (1 Н, с), 7,4 - 7,2 (50 Н, м), 7,0 (1 Н, с), 6,82-1-азаби цикл о 4,2.0 окт-е н-кар боновойкислоты,К раствору 0,73 г менее полярнойформы продукта, полученного на стадии 6, в3 мл дихлорэтана добавляют 0,4 мл анизолаи 0,8 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре втечение 3 ч, Добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,6 мл)и смесь перемешивают в течение 30 мин.После удаления растворителя декантациейостаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,3 гцелевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).ИК (КВг), см 1: 1773, 1735, 1684, 1637,1598, 1509, 1373, 1206, 1186,ЯМР (ОМСО-б 5, д): 9,6 (1 Н, д 3 = 8 Гц),7,6 - 7,2 (4 Н, м), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, 3 =.П р и м е р 4. Получение (6 Р, 7 Р)-7-2-(2 а ми но-тиа зол ил)-2-(2-(Я)-карбокси(3,4 дигидроксифенил)метил-оксиимино)-ацетамидо-(2-кар бакси-метил-Я-три азоло1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты (соединение 9),В 11 мл воды суспендируют 0,27 г продукта, полученного в стадии 7 примера 3, ирН смеси доводят до 8,0 с помощью кислогоуглекислого натрия, После перемешиванияпри комнатной температуре в течение 6 чполученный раствор наносят на колонку снасадкой из Диайона НР 10. Фракции целевого продукта элюируют с помощью воды,собирают и лиофилизируют, получая 0,14 гцелевого соединения (в виде натриевой соли).ИК (КВг), см: 1763, 1599, 1514, 1474,1404, 1360, 1314.ЯМР (020, д):7,2 (1 Н, с), 7,0-6,8 (4 Н, м),5,7 (1 Н, д 3 = 5 Гц), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1 Н, д,Л =5 Гц), 4,3 (2 Н, АВ, кв), 3,4 (2 Н, АВ, кв), 2,6-8-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт 2-ен-карбоновой кислоты.К раствору более полярной формы продукта, полученного на стадии 6 примера 3(1,3 г), в 6 мл дихлорэтана добавляют 0,8 мланизола и 1,6 мл трифторуксусной кислотыпри охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, После добавления 6 млдихлорэтана растворитель удаляют декантацией, Остаток промываютдихлорэтаном икристаллизуют с помощью эфира, получая0,78 г целевого соединения (в виде солитрифторуксусной кислоты).ИК (КВг), см; 1773, 1735, 1683, 1598,1636, 1509, 1373, 1205, 1185.ЯМР (ОМСО-бб, д): 9,7 (1 Н; д, 3 = 9 Гц),7,4-7,2 (4 Н, м), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, .3 ==1:1),Стадия 2. Получение (6 Р, 7 В)-7-2-(2 ам и но-тиазолил)-2-(2-(Р)-кар бокси-(3,4 дигидроксифенил)-метил-окси ими но)-ацетами.(2-карбокси-метил-Я-триазоло5 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксотиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.В 20 мл воды суспендируют 0,5 г продукта, полученного на стадии 1, и рН смеси10 доводят до 7,6-8,0 с помощью кислого углекислого натрия, После перемешивания прикомнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с диайоном НР 10. Фракции целевого продукта,15 элюируемые с помощью воды, собирают илиофилизируют, получая 0,2 г целевого соединения (в виде натриевой соли),ИК (КВг), см: 1763, 1601, 1516, 1474,1404, 1358, 1314.20 ЯМР (020, д): 7,2 (1 Н, с), 7,0-6,9 (4 Н, м),5,6 (1 Н, д, 3 5 Гц), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1 Н, д, 3 =,4-диацетоксифенил)-метил-оксиимино)-ук35 сусной кислоты.К охлаждаемому льдом раствору 5,3 гпродукта, полученного на стадии 4 примера3, в 18 мл диметилформамида добавляют2,03 г (2-аминотиазолил-ил)-глиоксиловой40 кислоты. Смесь перемешивают в течениеночи при комнатной температуре, Полученный раствор выливают в ледяную воду(100 мл) и смесь подкисляют (рН 2) с помощью 1 н,раствора хлористоводородной45 кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатоммагния. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток50 кристаллизуют с помощью эфира, получая6,30 г целевого соединения.ЯМР (ОМСО-бб, д): 7,5-7,2 (15 Н, м), 6,85тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 3,0 г продукта, полученного на стадии 1 и 3,75 гдифенилметилового эфира(6 Й, 7 й)-7-амино-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-триазол о 1,5-апири миди н-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена, добавляют 1,54 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,8 г целевого соединения.ЯМР (ОМСО-бв, д): 9,9 и 9,8 (1 Н, д 3 = =8 Гц),7,4-6,8(38 Н, м),5,9(1 Н, м),5,9(1 Н, с), 5,3 и 5,2 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 4,3 (2 Н, уш. с), 3,6 (2 Н, АВ кв),2,6(ЗН, с), 2,3(ЗН, с), 2,2 (ЗН, с),Стадия 3. Получение (6 й, 7 В)-7-2-(2- а мино-тиазолил)-2-(Е-карбокси-(3,4-диацетоксифенил)-метил-оксиимино)-ацетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триазол о 1,5 -апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа -1-азабици кло 4.2.0 окт-ен-ка рбоновой кислоты.К раствору 0,87 г продукта, полученного на стадии 2, в 1,6 мл дихлорэтана добавляют 0,8 мл анизола и 2,4 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении со льдом, Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, После удаления растворителя декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,6 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).ЯМР (ОМСО-бв, д): 9,8 и 9,6 (1 Н, д, 3 = =8 Гц)7,4 - 6,9 (4 Н, м), 6,83 и 6,79 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, м), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, м), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,26(ЗН, с), 2,24 (ЗН, с).Стадия 4. Получение (6 Я, 7 В)-72-(2- амина-тиазолил)-2-(Е-карбокси-(3,4-дигидроксифенил)-метил-оксиимино-ацетамидо)-3-(2-карбокси-метил-Я-три а зало 1,5 -апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа -1-азаби цикл о 4,2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.В 10 мл воды суспендируют 0,25 г продукта, полученного на стадии 3, и рН смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон НР 10. Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,14 г целевого соединения (в виде натриевой соли).ЯМ Р (020, д): 7,2 - 6,9 (5 Н, м), 5,7 (1 Н, м), 5 5,4(1 Н, с),5,0(1 Н, м),4,3(2 Н, АВ кв), 3,4(2 Н,АВ кв), 2,6 (ЗН, с).П р и м е р 7, Получение (6 В, 7 К)-7-2-(2 амина-тиазолил)-2-(2-1-карбокси-(3,4- дигидроксифенил)-атил-оксиимино)-ацет амидо-(2-карбокси-метил-триазоло 1,5-апир им иди н-ил)-тиометил-оксо- тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты (соединение 11).Стадия 1. Получение дифенилметилово го эфира альфа-бром-альфа-метил,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.К суспензии 10,0 г альфа-метил,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 10 мл четыреххлористого углерода добавляют 12 мл 20 хлористого тионила и малое количество диметилформамида. Смесь перемешивают при 70 С в течение 30 мин, Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в четыреххлористом 25 углероде (20 мл). К раствору добавляют 5 млхлористого тионила, 7,22 г М-бромсукцинимида и 0,1 мл бромистоводородной кислоты.Смесь перемешивают при 85 С в течение 1,5 ч.30 После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60 мл ацетона и рН раствора доводят до 5 с помощью насыщенного раствора кислого 35 углекислого натрия при охлаждечии льдом,затем доводят рН до 1 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты, Подкисленную смесь экстрагируют с помощью 400 мл этилацетата и экстракт промывают 40 рассолом и высушивают над безводнымсульфатом натрия, Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ацетоне (60 мл) и добавляют к смеси 7,0 г дифенилдиазомета на. Раствор перемешивают в течение ночи иполученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,1 г целевого соединения, 50 ЯМР (СОСз, сЯ: 7,4 - 7,0 (13 Н, м), 6,9 (1 Н.с), 2,28 (6 Н, с), 2,27 (ЗН, с).Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира альфа-метил-альфа-фталоилокси,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.55 К охлажденному льдом раствору 4,1 гпродукта, полученного на стадии 1, добавляют 1,31 г й-гидроксифталимида, а затем безводный карбонат калия в течение 10 мин, После перемешивания при комнатной тем 16172222915пературе в течение, ч и у1 5 ч полученный рас- К охлаждаемому льдом раствору 0,8 гтвор выливают в н.в1 . одный раствор лимон- продукта, полученного на стадии и6 В 7 В 7-амит (100 мл) и экстрагируют 100 мл (дифенилметилового эфира (, ) Ной КИСЛОТЫ ( МЛ Ино-",(2- ифенилметилоксикарбонил-меэтилацетата, Экстракт промывают трижды но-",( -дифенилрассолом и высушивают над езвбезводным 5 ТИЛ-Я-триазоло(1,5-апиримидин-ил)-тио(4 2 0 октсульфатом натрия, осле кон, П онцентрирова- метил-оксо-тиа-азабицикло(, . октм авлении ос- -2-ен-карбоновой кислоты в 30 мл хлориния раствора при пониженном давлениитаток очищают колоночной хроматографией стого метилена добавляют, г дициклна силикагеле, получая, г целев1,3 ого соеди- гексилкарбодиимида, Смесь перемешивают10 в течение ночи при комнатной температуре,кения,ИК (КВг), см:: 1773 1741, 1736, 1372, После отфильтровывания нерастворимых1263, 1208, 1191, 1170, 1119, 702. веществ фильтрат концентрируют при пониЯМР (СОСз, д): 7,8 (4 Н, м), 7,4-7,2 (13 Н, женном давлении и остаток очищают колом 69 1 Н,с),2,28(ЗН,с),2,27(ЗН,с),1,9(ЗН, ночной хроматографией на силикагеле,Ста ия 3. Получение дифенилметилового эфира альфа-аминоокси-альфа-метил,4 тадия=8 ) 8,9 (1 Н, с), 7,5-6,8 (53 Н, м), 5,9 - 5,7К раствору 1,3 г продукта, полученного =8 ц),на стадии 2, в 20 мл сухого хлористого мети (1 Н, м), 5,2 (1 Н, д 1 = ц) (, у . ), 3,лена добавляют 0,2 г метилгидразина при (2 Н, АВ кв), 2,6(ЗН, с), 2,23 (ЗН, с),2,19 (ЗН,-70 С под потоком азота и раствор переме- ), 9 (ЗН, с),-70 С ечение 10 мин, а затем Стадия 6. Получение 6 В,при 0 С в течение 40 мин, После отфильтро- амино-тиазолил)-2-(2-(1-карбокси- -(,- к и-3 4 вывания нерастворимых веществ фильтрат 25 диацетоксифенил)-атил-оксиимино-ацетаконцентрируют при пониженном давлении мидо-Ц 2-карбокси-метил-Я-триазолои остаток очищают колоночнои хроматн хроматогра- (1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксофией на силикагеле, получая, г ц0 61 г целевого . Тиа-азабицикло(4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты.ЯМР(СОС 1 з, д):7,3-7,0(13 Н, м),6,9(1 Н, 30К раствору 0,6 г продукта, полученногос), 2,28 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,19 (ЗН, с). на стадии 5, в 1 мл дихлорэтана добавляютСтадия 4. олучение -( -три. П 2-(2-трифенилме,5 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кистиламино-тиазолил)-2-(2-(1-дифенилмети- лоты при охлаждении льдом, Смесь перемелоксика бонил-(3,4-диацетоксифенил)-э- шивают при кОмнатной температуре втил-оксиимино)-уксусной кислоты,К раствору О, г ( -трифенилм0,49 (2- ф етилами- руксусной кислоты и смесь перемешивают вно-тиазолил)-глиоксиловой кислоты)- кислоты в течение ночи при комнатной температуре,25 обавляют по каплям рас- Последобавления 20 мл диэлорэтана к полмл метанола до вв еканта ией даляюттвор, г пр у0,61 од кта полученного на стадии ученному раствору дек ц утс по 3, в 10 мл метанола. месь перем. С ь перемешивают 40 растворитель и остаток кристаллизуюпри комнатнои темп рмпературе в течение 1,5 ч мощью эфира, получая 0,31 г целевого соеи концентрируют при пониженном давле- динения (в виде соли трифтору у168 1636на силикагеле, получая 0,8 г ИК (КВг), см; 1772, 1735,целевого соединения.ИК (КВг), см: 1773, 1751, 1743, 1262, ЯМР (ОМС 0-06, д); 9,8-9,7 (1 Н, м), 7,47,0 (4 Н, м), 6,78 и 6,74 (1 Н, с), 5,8 - 5,7 (1 Н, м),ЯМР (ОМСО-б 6, д): 8,8 (1 Н, с), 7,3 - 7,1 5,3 - 5,2(1 Н, м),4,4(2 Н,уш. с), 3,7 - 3,6(2 Н, м),-азабицикло(, . Окт- -ен (4,2.0 -2- -2-карбоновой полученного на стадии 6, и рН смеси доводят до 8,5 с помощью кислого углекислогокислоты,натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч и полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон НР 10. фракции целевого продукта собирают и лиофилизируют, получая 0,094 г целевого соединения (в виде натри- евой соли).ИК (КВг), см . 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389, 1355, 1311,ЯМР (020 д): 7,2-6,8 (5 Н, м), 50,8-5,7 (1 Н,м), 5,2 - 5,1(1 Н, м),4,5(2 Н, АВ кв), 3,5(2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 1,8 (ЗН, с).П р и м е р 8. Получение (6 й, 7 В)-7-2-(2- а мино-тиа зол ил)-3-(Е-кар бокс и-(3,4,5- тригидроксифенил)-метил)оксиимино)-ацетамидо-(2-карбокси-метил-Я-триаэоло -1,5-а-пиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа-азабицикло 4.2.0 окт-ен-карбоновой кислоты (соединение 12).Стадия 1, Получение дифенилметилового эфира альфа-бром,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.К суспензии 34,5 г 3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты в 90 мл четыреххлористого углерода добавляют 32,5 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформамида, Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 23,7 г М- бромсукцинимида, 60 мл четыреххлористого углерода и малое количество бромистоводородной кислоты, смесь перемешивают при 60"С в течение 3 ч, Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и рН раствора доводят до 5,0 с помощью насыщенного раствора кислого углекислого натрия, затем до 1,0 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Подкисленную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и добавляют 20,5 г дифенилдиазометана, Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 30 г целевого соединения.ЯМР (ОМСО-бе, д); 7,5 - 7,3 (12 Н, м), 6,9 (1 Н, с), 6,2 (1 Н, с), 2,3 (9 Н, с),Стадия 2, Получение дифенилметилового эфира альфа-й-фталоилокси,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.К охлажденному льдом раствору 8,8 г И-гидроксифталимида в 180 мл ацетонитри 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ла добавляют 7,5 мл триэтиламина, затемраствор 30 г продукта, полученного на стадии 1, в 120 мл ацетонитрила. Полученнуюсмесь перемешивают при охлаждениильдом в течение 15 мин, добавляют 1,5 лэтилацетата и полученный раствор промывают с помощью 600 мл охлажденногольдом раствора 1 н.лимонной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводнымсульфатом натрия, Высушенный растворконцентрируют при пониженном давлениии остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 10 г целевогосоединения,ИК (КВг), см: 1782, 1735, 1372, 1208,1187, 1054, 700.ЯМР(ОМСО-ба д): 7,7(4 Н, с), 6,9(1 Н, с),6,2 (1 Н, с), 2,32 (ЗН, с), 2,29 (6 Н, с).Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира альфа-аминоокси,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.К раствору 10 г продукта, полученногона стадии 2, в 120 мл хлористого метиленадобавляют 0,83 мл метилгидразина медленно при -60 С, Смесь перемешивают при 0 Св течение 40 мин. Нерастворимые веществаотфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией насиликагеле, получая 2,2 г целевого соединения.ЯМР (СОСз, д); 7,3-7,1 (12 Н, м), 6,9 (1 Н,с), 5,2 (1 Н, с), 2,27(ЗН, с), 2,23 (6 Н, с),Стадия 4, Получение 2-(2-трифенилметиламино-тиаэолил)-2-Е-дифенилметилоксикарбонил-(3,4,5-триацетоксифенил)-метил-оксиимино-уксусной кислоты,К раствору 1,7 г (2-трифенилметилами- .нотиазол-ил)-глиоксиловой кислоты в100 мл метанола по каплям добавляют раствор 2,2 г продукта, полученного на стадии3, в 40 мл метанола. Раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение 1 ч, иполученный раствор концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.получая 2,2 г целевого продукта,ИК (КВг), см . 1780, 1752, 1496, 1370,1206, 1186, 1053, 701.ЯМР (ОМСО-бв, д): 8,9 (1 Н, с), 7,3 - 7,2(27 Н, м), 6,86 (1 Н, с), 6,83 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с),2,30 (ЗН, с), 2,28 (6 Н, с).Стадия 5. Получение дифенилметилового эфира (6 К, 7 Р)-7-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-2-(Е-дифенилметилоксикарбонил(3,4,5-триацетоксифенил)-метилоксиимино)-ацетамидо-(2-дифенилметилоксикарбонил-метил-Я-триазоло 1,5-апиримидин-ил)-тиометил-оксо-тиа

Смотреть

Заявка

4028552, 28.11.1986

Мотида Фармасьютикал Ко, Лтд

ХАРУО ОХНИСИ, ХИРОСИ КОСУЗУМЕ, МАСАХИРО МИЗОТА, ЯСУО СУЗУКИ, ЕИ МОТИДА

МПК / Метки

МПК: C07D 501/34, C07D 501/24, C07D 501/06, C07D 501/36

Метки: солей, гидратов, цефалоспорина, производных

Опубликовано: 23.03.1992

Код ссылки

<a href="http://patents.su/39-1722229-sposob-polucheniya-proizvodnykh-cefalosporina-ili-ikh-solejj-gidratov-ili-solejj-ikh-gidratov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов</a>

Похожие патенты