Способ получения -аминоалкил алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Номер патента: 1494863

Авторы: Хидео, Еиити, Сакае, Нобуо, Юасио, Хироюки, Тосихико

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

СООЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 149486 Е ИЗОБРЕТЕ ПИ ПАТЕНТУ Группа, ИО) ИН) Гидроксиниэший алкил; щ и и2 или 3, или их кислотноаддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического и мозгового кровообращения. Цель изобретения - создание более активных и менее токсичных веществ укаэанцого класса.Их синтез ведут реакцией соединений ф-л ККРСН -СК 4(СИ) в (СН)-,СН=О и Яа,-(сй,)-о-с,йК,К 7 где К -Кт имеют указанные значения, Е1 или 2, в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделением це- де левого продукта в свободном виде или в виде соли. В случае, когда в соединении К - Н, то его дополнительно алкилируют, а когда К 6 - Ю) то при необходимости, восстанавливают. Новые вещества проявляют Са-антагонистическую активность, антиаритмическое и Ы.-рецепторное блокирующее действие вьппе, чем известные аналоги укаэанного назначения при меньшей токсичности (ЛД 208-510 мг,кг). 3 табл. Бюл, У 26армасьютикал К тд ео Като, Еиити а, Сакае Курат ихико Есида (3 54810) 34,илосо луче- тоных производных об ся к способу фенилацетони оалкил-и(;алкил- ,щей формулы Изобретение отно получения новых о Я 1С-(СН 2 щ-Х-АНспВ ц.ый из Радикалов К, К , К оде личные значения и и ют собой водород ил дставлянизшую УДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯ ГКНТ СССР(72) Юасио Итох, ХидКосинака, Нобуо ОгавХироюки Нисино и Тос(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ оЕ -АМИНОАЛКИЛ- р-АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ СОЛЕИ(57) Изобретение касается нитр держащих веществ, в частности по ния ы,-аминоалкил-Ы-алкилфенилаце нитрильных производных общей ф-лы К,К,К,С,Н,-СК,(СИ)-(СН,)-ИК,-(СН,)- -О-СпН)К 6 К 7) где К)-КЗ-одйнаковыеили различные, Н или низшая алкоксигруппа; К 4 - нормальный или разветвленный низший алкил К - Н или низший алкип) ) Ка и К 1- одинаковые или различные,Н, галоген, низшие алкил- или алкокси" меть одинаковые или раз 4 С 07 С 121/78, 120/О А 61 К 31/275ЯР д МР мф.- ММ-.фьюМЪ вф Ф фИ4 ЕфаЪ М Ф щФЪ вфла вФ О й ва вф Ю в Рмефм в .рфм.а явйвв В ф . вЕ .вЭМ В.11 Й вВО Ы 3 с3 вМ11 Я впавши111 сФ Ы Ь Я вДф ЯД в Ве 3 аоЮф 1 лЕ Ив1 ъф че 5 феф ел вЪЬ М 1л Й;щ МЪащллДе ЮЮЕл19Из ааащ 5 О щавелем аее О л б О ве Ед е ЯзвЮ щ евщъфщ сф МСщед Се еааВлр а(сфЛщще6сщ5 Е ВЪЕеаФЧ е 1вл л ф 1ц леч фЪ Ч еаеще аЛва еаЛН В 1ае еа ЭвЪ Л цв уе щф Ъф у Ъщщ М щ,вава р авко Ылео Кл о цн це о моео меч во цвчла еа27 1494863 28 Р 5 ве вел Ю ввв еа лев вв ве кщв, Де Й еЬОНее ва ФЧеЕвВав вемцМ фл Ел Ф лА е 3 в1 11 йв,ВвГО й 1 я 7 ечЙ Ф 3 Ь Вь 4 4 в й м е м 3 е ев аее,1 Я 6 йр йда6 И31 32 1 494863 1 Мэ 1 цалалл6% ЩФ% рмтк Зю ЯЯ3 11 Й мви 1 л л л Ф е л кэъмь м мс л мйФ ел мю,мфф-ф . - яф фяя яЯяяф я" я ц"з6 ъФ1 аР.1494863 34 33 О Л ФЧ л в еа о й М фф в Д в1 В ФФм 4 Ими ее а ееМ ее Л Ва в Ч а ЫЧ Вф е,юЫ й Ь 11 л й йр Ф 11 М ли 3ев О вр 1 В Ь-аф а- ев,еа ц Е Еммлаев К ф Ъф еалаал мЕво ьФЕз,п,1) , 1 м .",а 1" Й"11,11 .1 .1,1,в 1 м .ф.вюЮ Ь вЬр Я Д ЬИ еал л Ф ц вФ 1 аЯ Я ваеечвеЯ вафд ь е 1 лЖ евефч фчФЯ вдОВе еаав а вевл вЛЬ еа 9 ЬЬ евалЕ а 5 а, влафЪ влЮ ев аЬ ев аИевц е аефалкоксигруппу;К - низший алкил нормального илиФразветвленного строения;К - водород или низший алкил;К и К каждый может иметь одинаковыееили различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу,гидроксиниэшую алкильную группу;ш и и - целые числа, выбранные из значений рАвных 2 и 3,или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей; которые могут найти применение для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического кровообращения инарушения мозгового кровообращения2 ОЦель изобретения - изыскание способа получения новых фенилацетонитрильных производных, которые проявляют более высокую активность и меньшуютоксичность по сравнению с известными соединениями, близкими по структуре и того же назначения.П р и м е р 1.о -Изопропил-с-(3 Б-(4-метоксифенокси) этил аминопропил,4-диметоксифенилацетонит- З 0рил.1 Раствор 3,96 г 4-циано"изопропил- -4- (3,4-диметоксифенил) масляного альдегида и 2,00 г 2-(4-метоксифенокси)" этиламина в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.К полученному раствору добавляют 0,55 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор переме- щ шивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток растворяют в 10-ном растворе хлористоводородной кислоты и промывают эфиром. Водный слой подщслачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с образованием 2,93 г (577) соединения в виде бледно-желтого масла.Масс-спектр т/г: 426 (М ).Гидрохлорид этого соединения полу- чают обычным способом.П р и м е р 2.о 4 -Изопропил-ф(.-2- (2-феноксиэтиламино)этил,4,5-триметоксифенилацетонитрил. Рас твор 6,00 г 3-циано-изопропил-3(3,4,5-триметоксифенил)пропионового альдегида и 2,26 г 3-феноксипропиламина в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 0,76 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в теченмЕ 1 ч при комнатной температуре. Раст. воритель удаляют и остаток растворяют в 107-ном растворе хлористоводородной кислоты и затем промывают эх" ром. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлорофое мом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 5,40 г (797) соединения в виде бледно-желтого масла.Масс-спектр ш/г: 42 (М ).Гидрохлорид такого соединения получают обычным способом.П р и м е р 3, О -Изопропил-с 6- 3" (2-феноксиэтиламино)пролил,4,5- триметоксифенилацетонитрил гидрохлорид.Раствор 3,05 г 4-циано-изопропил-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида и 1,37 г 2-феноксиэтиламина в 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 чК полученному раствору добавляют 0,38 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор геремешивают в течение 30 мин лри комнатной температуре. Раствори- тель удаляют, к остатку добавляют 107.-ный раствор хлористоводородной кислоты и эфир. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром с образованием 2,75 г (597) соединения в виде бесцветных кристаллов. Свободное основание такого соединения получают обычным способом.Масс-спектр ш/г: 426 (М+),Соединения, описанные в примерах4-6, получают тем же способом, что ив примерах 1-3: пример 4 - р -изопропил-о- И-(2-метокснфенокси)этил аминопропил 1-3,4-диметоксифенилацетонитрил малеат; пример 5 - Ы-иэопропил-оС-Н -2-(2-метилфеноксиэтиламино пролил,4-диметоксифе;:;нилацетонитрил гидрохлорил; пример 6 -Е-изопропил-е- ф-(2-метоксифенокси) пропил 1-амино 1 этил,4,5-триметоксифеннлацетонитрил гидрохлорид,. ял цВ е3 ВВ цеВ В Ю4й Я.В; ,"В Ве4 В фЮВ1 оо 1"нВа Д 3 Ц В Оа Щ3иьафЕе-В 4 ЕЮ Ьо 3 сфл к ф вф1 Ц еарЛ 4ЕгЕЪ аоеае счс4 Е4ЗЗД а ее 4 еЬ фЪ ОО Ф О П" В а.аечЯ цф,лй-, .4о феи флфео о Л о Л ФФ а В 1 г 1 ОЭЭ а8 О м ВВ 1еЯиваОФЯ .ефЧ еел Ял Я "фЯЯ 8 Ящ - фе.фц л ФФ "лю еео вл" еьОЭ ьфьь ь оь ьЭь ьь ьО ь ь ь Вю ьЮ ВЭЭЭ фЭ ВЭЭ ВФЭЮФЭФф ВУЪВ ечь з ьюч ч ь вэ ьВъ ь фв есье м ф ьь вили ф ь аофВ Э М ЬЕЧ Э-ф- В 1 Ф ФЧфйФ ВЧф- Ь ВЬф-Ь ЭСЬФ1.В В ВО;Ь;ВВЛВ.ф";В1;ВН 1 "; И1 ЪФП Оч юфЧ л ЛЮТ ч о 1 Ял еВчефъФ Юл ВЫ ЕЪ ЦО Кч 8" юч й ч Д чъ чЪ Ф чЪ МЪ О Ю ВЧВ Ф ВЧл ВВВЧфВ чв ВЧМмр В люЪ чФВВЮ Е Въл фъл ич аЧЪРВЮ .ф В.ч ВВ Юа В , еч ъ 1, .ол.эф,ч1,ав ал ееья чм ц , ф зЕ .Л Ъ .ВВЧ ф В ., С 1л ЧЪ ЧЪ лчъф ЮЭЛОЯ фвЛЮВ Ва Ь ф Зл,л Еффбч В С Вчца В В Еф ф ВУЪ ф В ЕЪ лЯ лСЧ Ч Е Ч В Ефь В а зЬ В .е В ч чъ- мъ 1 л о а чз ВВ, фЪЬЧЕЧ -1 ЧЧЕК 3;1 1Ьф,Вв е 3езеюч ьЬ О 31 " Ю Ф 5 О Цф О й фЪ . О Ъ Ч Е Л +ф О В О Я Я Я 11 1 И И .И ч Л Ч ЛЧЪчфл рфчлфЧ М ЛЮЛ ЫГО Вчфе ф ВоВ ечфеО 1ч ИфчлЕ В ЕлВ В МЪ чЕ ВИ; .1-1 Е 149 1494863 50 Св ве аечОее лВ ф е Вее,ф л а ф Е ещФл ф, О Хеее ва ф Меч Веч фл ЧВ ъщфлл щф щгъщ еч леч аЕ"- ВЛл1И 3 ВВ сщ ь еч Ы ещ л Ф ещ Э х 6 о, В о а щ л ЕЕЧеЕфЯ ВВлфчщ л лфлфф фК,Вйй В,йй йОеч ".Овеф Вффееф фЕвЕ -Лф феееЧ ОфщщЩО ВВ чщ еее ее ц щмз щщ ф аееЕще ещВ лф фВВЛлЕ вфлЕа- ее ф еч ф фФ 1В Е ВВЕВ ВВ 5 ВВВО Л ф ФЕфи лсечелечл фл лфОве лф щеюлл лО ееллщО фО ВещфеОщ щфОВВ щ В щОЮ че еееф В ффчф сВЛ вее 3 еч 3 ф - - с фцфеч ц фаев Ве ев ЛЕЧве а .в вЛлЕЧв В, .В,МЕЧщ , .цл й 1.- В 116 ; В.ИВ:Ы 1."1 Лй еч л лвеейюФве Э,е11 лШ 1а 1 а фа дфи В ч 1Р евй- е 3 а е О 111 е11 йо е ей ом вее Ф ЯеО фе1 е е 1 3 е 1 амеМ54 1494863 Я 1 17 1 Ч 1 Ч лг 3 Ч 1мНЭ М 1 ф ц щмр оВВМлМл щ.а1 м М л Чфис,лм лСффефф фЕ в ЕК МК-О1 11 фщ" щ аммХК эмм ЭКЮк щ ц сМЧ 1фф ММ Щ " ХЦ 1 Щ ФК1 Ф 1 Ч ФЮ ФФлф аФлф Хфф м фМЛМВФ 1ОЮЮКЮ К1,1 11 С, ейлФ алМВХ 1 ОХХф Мфцц ф ц Евчк ц с ъ.о к.0 ьФ Ьф3 ф кмЕ "йщ фщ о,.ф 1 Ч л "фв 1ф лф Эм Лл ЕФ Ф К 1 ФК" 1- 1л фцл-оф хэ 8 фсе ц эОк к ллСлл ОфоФФ евл ьщфщемм1 ОКЯ 1 7чг а 3х 5 11а й флф г В л ффМЮфщ лЭ С ф Л ЮВаО Сф СВ 1 Чф ффаф Ф кфчс м фю Л, Ф хффООФт М ФС Фл Ю ф Мсфо юаФЛ 8 фЩвМ Л МЧ 1щ ,О М ллО.лц .лф В щ ,лМфффсф фЫ ф МФ . Цл Э аф лфЕСфф 1 ЭМхъ кчф хфъ к ъ к" е е кфе ц е фю . ц ец е фю фю ц.ю фэ- амхмс. ам 1 ф амхммфхь ЭФэ ф ць цеэ цце ъек о1Л ОЛ 9 М М в 1 леа фЩЮЩЖЛ 1 Ве В В 1 ЩЛММЩЛХ Э 1 ЧЧ 1Е МФ М фМ а ЕЦф ФОЮ КМчФ ОЧ ЦКЦафЩ3 Зв вцЯ ве ф фч 3 ЬВ 1 И1 И Ве1 Ве Фе 1 еЕеЧ Фе фО М еЧ И фф атее еверЮ ъе зсф ее 1 ф мееевф ее Лфеее еа Ь еЛ .Цвв.з."з 1,вз;з. рз в 1 Дф 1 з врв1 ф О 6 нЙъф ее 13 =33 Меа Я фг еа Яе х Э ч о Ц оъфмъфевнллевЯф 3 ф сг иРаствор 8,09 г 4-циано-изопропил-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро 5фенокси)пропиламина в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильникомв течение 3 ч. После охлаждения к полученному раствору добавляют 0,50 гборогидрида натрия и раствор переме 10 шивают в течение ночи при комнатнойтемлературе. Растворитель удаляют,к остатку добавляют воду. Полученныйраствор экстрагируют хлороформом иэкстракт промывают водой, сушат и вы 15 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке насиликагеле с использованием в качестве элюента системы 107.-ныл метанолхлороформ с образованием 6,48 г20 (537) соединения в виде бледно-желтого масла.Оксалат такого соединения получаютобычным способом.П р и м е р 11. о-Иэопропил-Ы; 325 В-(2-аминофенокси)пропиламино 1пропил 1-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил,4,78 гоС -изопропил-Ы.-3-11- З-(2 нитрофенокси)пропил брамино"1 пропил,30 4,5-триметоксифенил ацетонитрила гидрируют в 100 мл метанола над 50 мгокиси платины при атмосферном давлении и комнат ной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат вы 35 паривают с образоранием 4, 36 г (972)соединения в виде бледно-желтогомасла.Оксалат такого соединения получают обычным способом. 5 1494863П р и м е р 7. М -Изопролил-с; 3 И-(2-метоксифенокси)этил -И-метиламино 1 пропил,4-диметоксифенилацетонитрил.Смесь, состоящую иэ 2,23 г ь.-иэопропил-д.-3-11-12-(2-метоксифенокси)этил 1 амино 1 пропил,4-диметоксифенилацетонитрила, 8 мл 377.-ного раствора формалина и 16 мл 907-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлажденияок полученной смеси добавляют воду икарбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промываютводой, сушат и выпаривают. Остатокподвергают хроматографической очисткна силикагеле с использованием хлороформа в качестве эл 1 оента с образованием 1,30 г (547) соединения в видебледно-желтого масла.П р и м е р 8.о -Изопропил-Ы.-ЗМ-(2-метилфенокси)этил -И-метил,аминопропил,4-диметоксифенилацетонитрил.Смесь, состоящую из 1,84 г Ы -изопропил-Ы-11-12-(2-метилфенокси)этиламино 1 пропил -3,4-диметоксифенилацетонитрила гидрохлорида, 5,5 мл 377-ного раствора формалина и 11 мл 907-ноймуравьиной кислоты, обрабатывают аналогично примеру 1 с образованием1,14 г (607) соединения в вице бесцветного масла,П р и м е р 9. о -Изопропкл-ю-( И 3-(2-метоксифеноксипропил-Н-метиламино этил -3,4,5-триметоксифенилацетонитрил, 1Смесь, состоящую из 0,39 го -изопропил 2-111-13-(2-метоксифенокси) пропил амино этил-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила, 1 мл 377-ного раствора формалина " и 1 мл 907-ной муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, После охлаждения к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Экстрат промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 0,23 г (577.) соединения в виде желтого мас" лаП р и м е р 10, О-Изопропил-о(.-13- М- (2-нитрофенокси) пропил 1 аминопропил,4,5-триметоксифенилацетонитрил е 40 П р и м е р 12с -Иэопропилс.-Зф-З-(2-нитрофенокси)пропил- И-метиламино 1 пропил,4,5-триметоксифенилацетонитрил.Смесь, состоящую из 2,58 г -изо пропил-с(-13-1 К-(2-нитрофенокси)- пропил амино пропил -3, 4, 5-триме токсифенилацетонитрила, 4,35 мл 372-ного раствора формалина и 4,35 г 903-ной муравьиной кислоты, перемешивают в 50 течение 1 ч при 90 С. После охлаждения к смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания.Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке иа силикагеле с использованием в качестве элюента системы 17-ный метанол - хлороформ с образо.о 3 йммол ю 3ф 1 мй л Ф щ еЛ ееЬйллВ ФодщщеефЯЯ м щ мщ 1 с щ д м мщайФее 7сч що щ л эЮ щвмл ге 8м .мВюьецс.1 вЯ62 1494863 1 а 1 Ва цфа В ццеч1 Лев 3 В В вЛе Оле ф ч ВЕФ а цФ 1 В вчф Юл рч аМ В 5 В йЦЕВЛЕ Щ Ва Яе л в 1ВРеВ,. ел е л елвеа елМ лаа дЕ ВаеСа щ фде де ееще р. 3 8 е 3 е фе щм ЦВВфЧЧееееВВчОВфЪ ВВ ЮсфГ Ц ВеВ ВФЧЮФЫФО В йееел 3 еФ й 7 ВЧВ ЮЪ Ве УЪ е ФЧП И П И ОВ,Ю Фч В Ю ВДл,ВВл ВЕЗф воВ Юа о в аКЦ Ц3ЕлВЗЫеф ЕЦЕИ ллееО ВВЕФ Е ее1 .ои еоЯВ ць толфеаМ вФл цлВф В В В1Феа лй Ве ф В,Елааще .вЧВ Л Члееф еЕ м ВвВ ел ф евв елЦедК 11 .6 З," вВ8, 1,в1, 1,1,и . 1,всчел 5 1 фчоЯЯ В лдъяВЗФяЯ В лйъяФ 1Я "еф ф л 1 д3 ф ф ф ОЦ ВЕВ Ьффй 6 Сф5 Нч1 Ц.,с Элеситный аналнн Сое днв мна по прм ар Крис галлы Веаество 64,85 64,40 64,20 6 Э,ВО 64,85 64,47 64,19 6 Э,ЬО 67,17 6672йс 137-139 111"112 75-176 130-1 Э 2 159-160 155 5 Ь Рг 0 Рг со ЕсОНРгсо надает1 щрохлор сОНРг адно"мел-Ргео СееН снулое НС 11/2 й ОСеей гй О 1/2с,н,о,Сйй,о, С,й,о,с й ио 2 снр 6220 6238 61,12 60,80 59,67 10 1 Рг О 156 Ой 1 Ь 120 Снс,О салат н 7,31 1,5 66 58 6- 107" 14 Рг 0 сОН 156 162 147-146 165-1 Ьб 32-135 7-172 163-16 Ь салат рохлорид со ег Есо Есо Рг 0 н г 0 со сРгсо сой 171-1 Ргео Ес рохлорид 73-17 Рг ОН сРг 164-16 со Стенаютн НС 1ф 1/2 НСсуйттС1/2 НСванте Овс плат 0-173 1 Рг О й,о, с,нр,Рй, 0о,66-16 Ь 47-146 ВсОН 1 Ртсо Вес цвет Весцвет 36-4 7,15 7,43 744 807 8,28 756 7,75 625 8,46 1,75 7,92 7,75 7,996,42 6,02 5,92 5,74 5,5 Ь 5,90 5,61 5,66 530 573 5,45 5,52 5,16 5,52 5,36 5 57 66 123-1 Есов хлор 5-48 63- Ьб 69 срге 6-6 70 176-179 165-66 55 4 Ргсо ободво с цветные бщрохлорнд 1 Р 1 щро хлор 26 Овсалат,1 щрохлорнд 61 йщрохлорид63 Охсалат64 Ъдрохлорид СвободноеосвовавмещрохлорндСвободвоеосвовавме1 сдрохпормд сцэетвме пр нанысцэетиме чевухм Весцветнме кристалл сцветиые кристаллы Весцэетае нги Бесцветные пласт Бесцветные иг едно-мелтые иглы есцветные иглы Бесцветные прнте едио-аелтые нг Бледно-мел тыекристаллыБесцвет хги Весцэатв аластяВесцветиа аги Вес цветаев ара цвета апас цвета аги астеорнгель Стн тйто ЯС С Н й О НС 1 С Н Я 0 СннО тенИго НС 1 Сей,ГЯ,О С Н 0 СйРй,О, С,НР,Стен Рй,о,. йс фи 1/2 НтОС Н,РЯОс, н,оС 1 Я 0 НССтен И Ое НС 1 Стейтейеоу НС 1 /2 НеО Ссбвтевсот Нао С В ИОеНС С,в юеот н, СИ,ИО, НС Сет Ива Иф 0 ИСв и,о, н,о бб 49 65,Э 5 65,33 65,22 65,02 64,76 64,16 60,81 60,66 62,54 62,25 6266 62,39 61,89 62,05 61,67 6,82 61,67 61,52 67,17 66,76 67,7 66,99 6485 64,76 59,84 60,0 67, 73.61, 59 62,37 67,25 60,53 6050 63,96 63,63 6 Э 61 6 Э,76 61,53 61,43 61,99 61,62 61,53 6161 65,80 65,91 63 34.62,91 66,37 66, 16 63,96 63,60 63,96 63,63 6691 7,62 6,05 7,71 5,67 741 624 7,60 597 7,62 6,05 7,67 5,Ь 6 7,06 5,16 7,9 5,12 7,69 6,27 6,20 6,06 7,43 55 Ь 7,72 5,39 6,84 7,92 690 7,63 133 746 7,11 7,6 6,67 6,47 6,87 6,41 7,66 6,47 7,64 6,24 7,44 5,44 7,53 5,31 7, 15 6,34 7,73 6,41 7,25 5,ЬО 7,40 5,30 6,67 5,45 6,66 5,23 6,80 5,401,15 525 7,23 6,09 7,42 6,23 6,59 5,55 6,99 5,6 690 599 7,02 569 6,90 5,99 7,09 5,91 7,89 627 7,82 6,13 789 627 7,98 6,067,62 605 7 ВЭ 5,76 6,44 5,59 6,69 545 6,09 6,06 8,21 5,91 7,12 5,82 7,27 5,62 7,07 5,04 736 .4,83 685 5,14 7,22 5,01 7,69 5,93 790 5,ЬЗ7,01 5,12 7,22 5,012. нл 2 Венее тв о яСаевяввваеюпрммару Врио талюа 1494863 Растворителе нрололнение Элементный аналнн Вычислено Найдено, 25,29 5,87 5,79 5,76 5,57 6,67 7,82 7,90 7,88 7,74 орин)агВвс цветные нглм основание)идроклорцл 66,92 67,46 65,9 64,25 63,34 74 1 З 5-1 ЗЬ ЕсОН-Ес,О15 ЭЕсОН-дРг 0 с н,йо нсд СНай,о, НСф ф 1/2 1 воСствао 1 Ра 131-1 38 Е сОН5,14 5,00 5,87 5,88 5,68 1,51 4,89 4,76 5,52 5,42 5,36 518 5,52 5,10 5,14 5,06 6 102-105 всон-агсо н 83 Сю Н 4 Исот НС 46-148 ЕСОН-Иг,О с ттн мя онс С Н И 0 НС с ы и о нс Сый,о, С,Н,( с н я о нс Стайайаод С наса 86 169 1615-170 ВсОН 67 н,Весцввтюю агю 116-19 54-155 151-152 66 Фуыарат 69 цдроклорн 91 Фуыврат ЕСОН-ЕС 0 Ввсцветюю властыны93 Весцветнмв кристаллы 150 153 Ссн ейт Оа СнйоО 2 НсОС, Н 4 И, О, СНР,82 184 Ввсцввтныв нгтц Оксана т Всон Ес 0 98 Фуыарвт Ввсцввтиые кристаллы58,5-159,5 ЕсОН СНРИ,О, С НЧ, СН РИ,О, СР 121,5-122,5 ЕСОН-Рг ООксалат Есон РгО С Н ГИ О Сн,р 147-146 15 156 Весцветюю ига Весцввтюю иглы 100 Фуыарат 101 Орсалат 104 Фуыарат СттйатГйсоф ЯЦ)4 ЕСОН.Рг О С Ы ,С 1 й,о, С На Нвсцввтюю кристален 160-161123 125 106 Ввсцввтиыв иглы ЕСОНРг О С Я СИ,а, С,НР,ЕСОН Ргсо Стт Нейсоа С НР 4 Ввсцветцыв крмсталлм 135136 166 Оксвлвт 132 133 Есон113 я,о 4 с,нр,14 Фуыарат 113 Овсадат с, ни,о, срр, С Н ИО СНО Ст Н 1 ейеоа СОв Весцветею криставаа 3233,5 ВсОН-сРг О 134-135 н и 116 ЕсОН Вс О12113 116 Фумврат Весцввтюю кристаллы 151,5-1525 ЕСОНРг О С, т Н Исоа С Н 40 а120 н ЕсОН-Ес О 135 136 131 152 СНЯО, СсНР,С, ,НаЯсов СнНоаСыйтйт Оа 9 Ра2 Оасадат 122 Фупв рву 26 Оксана т Ввсцветаыв красталпа 177-180 ДНФ-В сонСн СЯ-Вс 0ДФ-аРг ОСН СИ-Вс О н и Сетыъвйв Ъ 2 Щ1/2 Н 0СгаыттС 04 ЯЦЪфт Н,ОСетымй 1 Ъ ф3/2 Сане 0С юяэкйЖ Щоа н 26 32 134 94-91169 190142- 44 139 Оасацат 130 Фумарат Всон аРг О С Н й Оа СН 40 е 132 ф С Н Я О Сана 146- 495 Есоя-ауто ф 19 1 лрохлорип Ввсцввтцыв нглм 65 3 сцроклорц Ввсцветвмв нгце 165 166 Есон-Рг 0 С Н И 0 НС 149- 50 ВСОН 1 Ргсо С сенна Я,оа ЩОа 143-143,5 ЕсОН-ВРг,О Сн И,О, С,йр,6345 6 Э 88 6546 6507 63,34 62,98 62,92 62,62 6396 63,75 62,00 6,91 67,96 63,62 6175 61,54 62,69 62,3 62,92 6263 63,25 6333 63,38 62,99 62,70 62,47 61,92 Ы,67 62,70 62,80 61 г 9 61,94 60,9 Ь 61,20 60,96 6126 62,95 6360 64,50 64,28 63,47 63,48 6270 62,51 62,13 6180 63,47 63,07 66,20 66,35 65,51 65,45 66,20 66,19 56,69 56,46 5653 56,69 59,67 59,66 5960 59,12 5989 59,61 59,89 59,83 Ь 2,92 740 7,37 7,82 8,15 1,56 7,85 7,04 7,30 775 6,01 ),51 7,47 7,75 7,)8 Ь,бб6,83 ),Э 6 7,43 704 7,38 7,13 7,28 7,22 1 34 6,84 6,98 6,99 7 О 6,84 6,94 6,99 7,12 Ь 65 6,78 6,65 6,80 7,40 7,61 756 770 7,22 7,42 7,37 ),40 7,19 1,2 Ь 1,22 7,30 7,74 7,82 7,90 8,0 7,)а 716 6,50 6,47 6,73 6,75 733 7,34 1,00 6,98 6,53 6,70 653 6,72 7,21 5,85 5,73 489 4,75 4,61 4,66 5,28 5,14 4,87 4,82 4,98 4,93 487 4,87 4,98 5,00 4,74 4,45 4,14 444 5,14 475 5,0 4,99 4,11 473 4,87 4,74 500 4,75 4,7) а,)о 4,684,65 4,77 4,8 468 4,68 6,61 667 6,38 6,О 1,46 7,31 6,95 Ь,ВО 6,98 661 6,98 6,94 4)ф69 14 "4863 7 О Продолвелле табл. 2 т.пл. С Растеорлтела злеел тав а лале ю кымслело 2йаАдело 2ююеврццвру Вецес тво с й и 1/2 Н ОСай юейюою Цю 136а37 Овсадат 136Фуююарат а 5-аЬ ВЮН-Кс,О 15 156 ВСОВ-Рг, О С тй Н О С ЯЭ136-157 129- 30 Всой-аРгсо ,СюЗйюю Яюою ейю л С,ейй, О, Нсю 1/2 Н ОСюейююйе ОюЩЪ1/г ЯеОС н,ун о, с,нА Всон-Всюо а 32 Фуцарат36е160 Оцсеват Весцветаюе врасталвю 131,3132 Всой-Вс О 177 1)Ьасцвете., всастюццюВесцватювюе ееауйааВасцветлююе лглыВесцветеюе лластваюВесцватва лластцаю 179-160 Неон СНН,О, С,ЯРюСюю Н юю Неою СйюЗюСею Нтю Н,О, С,йфюСюа Н,ц Яюою СЯЗаСйгюнюою СейД,61172 е й ф Н ю 0 ф СюйюО172 н,оСюайююйю Сюйюаю 99 ф 110 113 114 Вес цветвюеВесцватаюе вгаюВесцветва аластеюе73 Олсалат74 Фуврет 1295-130,5 КсОН СЯайОю Сйюою С, НН,О, Сейл,1/г н,оСтане йюою Щою ВЮН Кс О 1 Ь 2 Фуюарат 164 Олсалат 133 1 Э 5 1 ЬЬ есцватее цгвюВесцватюв цластвию СН Н,Ою СейО,Нюо ВСОН аут 0 Та блица 3 СМВС-(СБ 1 -НОчч3 Масса(м) Свободное основание е 3 При мер 2 2-ОМе3 3-ОМе 4 4-ОМе 5 н 6 3-ОМе 7 3-ОМе 245 245 245 215 247 263 Бледно-аелтое маслоКоричневое маслоБледно-желтое маслоБледно"йселтое маслоЖелтое маслоЖелтовато-коричневое масло изо-Рг изо-Рг изо-Рг изо-Рг Ме Ме н н н н н 5-ОМе н н н н 4-ОМе 4-ОМе Весцватвюе врасталвю11 114 Вес цветвюе лрюсталцю 106 106 62,92 63,47 63,26 62,1 Э 62,05 6401 63,84 67,05 66,59 бо,44 66, 14 66,02 65,Ь 6 67,05 66,8 61,58 61,3) 64,74 64,9 Ь 61 ЗЭ 61,Э 7 60,69 60,54 615 Э 61,07 60,89 60,99 62,92 63,03 61, 78 61,46 6251 6226 62,70 62,4 Ь 63,47 63,09 63,04 6 Э,09 63,9 Ь 63,89 61,14 60,86 727 7,22 7,56 7,19 7,46 6,)6 6,86 7,00 69 7,12 7,25 6,96 6,94 7,00 7,04 7,75 ),64 7,64 762 645 6,67 68 6,93 7,01 7,12 661 7,06 7,04 7,12 7,02 7,14 726 7,42 7,37 7,41 7,22 7,36 744 ),а 3 7,36 ),а) 7,08 729 4,66 4,77 4,57 5,00 4,90 7,22 7,07 4,23 4,04 4,30 4,5 4,40 4,09 4,23 4,06 5,13 4,76 4,72 4,49 5,13 3,10 5,26 5,2 Э 512 3,03 5,26 5,14 4,69 4,62 4,65 4,41 4,70 4,35 4,67 4,63 477 4,69 439 4,60 а,бб 431 4,91 3,00/7Закаэ 4 136/58 Тирам 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж Рауаская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат патент", г.ухгород, ул. Гагарина,101 8 3-ОИе 9 ф 3-ОМе 10 3-ОМе 11 3-ОМе 12 3-ОМе 3 3-ОМе 14 3-ОМе 15 Э-ОМе 16 Э-ОМе 4-Ойе 4-ОМе 4-ОМе 4"ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 5-ЮМе 5-ОМе 5-ОМе 5"ОИе 5-ОМе 5-ОМе 5"ОМе 5-ОМе 5-ОМе Ен-Ргн-бутилиэо-бутилметил Коричневое маслоКоричневое масло4Бледно-велтые приэмыКоричневое маслоЖелтовато-коричневое маслоКбричневое маслоЖелтовато-коричневое маслоЖелтовато-коричневое маслоКрасновато-оранаевое масло 277 291 305 305 277 291 305 319 319ванием 1,43 г (577,) соединения в виде желтого масла,П р и м е р 13. Ы -Изопропил-с 413-И-(3-гидроксиметилфенокси)пропил-Б-метиламино пропил,4,5-триметоксифенилацетонитрил.Раствор, состоящий из 2,80 го -изопропил-Ы; 3-11-3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил брамино пропил,4,5-триметоксифенил ацетонитрила и4,84 г 377-ного раствора формалина в70 мл метанола, нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 ч, Послеохлаждения к раствору добавляют2,25 г борогидрида натрияи растворперемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и к остатку добавляют воду. ПоЛученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой,сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке насиликагеле с использованием системы103-ный метанол - хлороформ в качестве элюента с образованием 0,74 г (267)соединения в виде желтого масла,П р и м е р 14,об -Иэопропил 13- И-(2-аминофенокси)пропил-М-метиламино 1 пропил,4,5-триметоксифенилацетонитрил.0,92 г об-изопропил-о-И-(2 нитрофенокси)пропил-Б-метиламинопропил,4,5-триметоксифенилацетонитрила гидрируют в 20 мл метанола над19 мг окиси платины при атмосферномдавлении и комнатной температуре.Катализатор отфильтровывают и фильтратвыпаривают с образованием 0,91 г(л 1003) соединения в виде желтогомасла.Оксалат такого соединения получают обычным способом,Соединения, получаемые в примерах15-185, синтезируют аналогично примерам 1-14.физические и химические свойствасоединений, полученных в примерах 1185, представлены в табл. 1.и 2.В табл, 1 и 2 приняты следующиесокращения: Ме - метил; ЕС - этил;Рг - пропил; дРг -иэо-пропил; Вцбутил; д Вц - изо"бутил; Вц -третбутил; РЬ - фенил; РМР - диметилформамид.П р и м е р 1 . Иллюстрирует получение исходных соединений формулы 11.З-Циано-З-изопропил-З-(3,45-триметоксифенил)пропионовый альдегид. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 К суспензии 4,68 г амида натрия в150 мл сухого тетрагидрофурана приперемешивании и охлаждении добавляют15,00 .г с -изопропил,4,5-триметоксифенилацетонитрила, а затем 11,94 г диэтилацеталихлорацетальдегида при комнатной температуре, полученную смесьнагревают с обратным холодильником втечение 1,5 ч. После охлаждения ксмеси добавляют 40 мл воды и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в эфире и полученный раствор промывают водой, Эфирный слой сушат ивыпаривают с образованием 21,99 гавизопропил-Ы-(-диэтоксиэтил)-3,4,5 триметоксифенилацетонитрила в видебесцветного масла.Масс-спектр щ/г; 365 (М ).+Раствор 21,99 г К-изопропил-е(-фдиэтоксиэтил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила в 130 мл ацетона и 66 мл107-ной водной щавелевой кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения рН раствора устанавливают равным 6 с помощью насыщенного раствора карбонатанатрия. Осадок фильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют вэфире и раствор промывают водой.Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 17,53 г соединения, которое перегоняют с получением бледноожелтого масла, т. кип. 170-172 С//6 мм рт.ст.Масс-спектр в/г: 291 (М ).Соединения, указанные в примерах2 -16 , получают аналогично примеру1 и представлены в табл. 3.Полученные Ы-аминоалкил-с-алкилфенилацетонитрильные производные, атакже их фармацевтически приемлемыесоли проявляют кальций-антагонистическую активность.В качестве сравнительных лекарственных средств используют Верапамили Галлопамил,Са -антагонистическое действие.М+У самцов морских свинок Хартли вырезают тяжевую спираль и закрепляютее в тканевой ванне, содержащей 100100 с 21 КС 1 раствора Лок-Рингера, лишенного ионов Са . К ткани приклады 14вают силу натяжения, равную 0,5 г.Сжатие, которое вызывается кумулятивным применением СаС 1 , измеряют с помощью изотонического датчика. Раствор, находящийся в тканевой ванне,оподдерживают при 37 С и через него бар 1494863ботируют газовую смесь, содержащую 957. О и 57 СО. Испытуемые соединения вводят за 30 мин до кумулятивно-,14- го применения СаС 1 . Степень Са -антагонистического действия выражают в значениях рА . рА рассчитывают иэ зависимости доза - отношения, которую получают как отношение концентраций СаС 1 , дающих 507 максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения,Получены следующие результаты: Соединение по примеру РА 1513 8,1114 8, 1580 8,5295 8,1997 8,0299 8,29105 8,14 111 8,48113 8,31117 8,81 25119 8,05 129 8,13 133 8,17163 8,17165 03 30 169 8,85175 8,56179 8,36 183 8,30Верапамил 7,59Галлопамил 8,56 Антиаритмическое действие (индуцированная аконитином аритмия у мышей). 20 35 Самцов мышей разновидности массой 40 около 30 г анестезируют пентабарбиталом натрия, который вводят внутрибрю. шинно. Аконитин (1,32 р г/мин) непрерывно вливают в хвостовую вену через 15 мин после применения пентобарбитурата натрия. Стандартную электрокардиограмму на свинцовых дискахрегистрировали на катодно-лучевом осциллограффе и наблюдают внешний вид экстрасистол желудочков.50Количество аконитина, необходимое для индуцирования аритмии, рассчитывают из времени, требуемого для начала первых экстрасистол желудочков.Испытуемые соединения (100 мг/кг) прн 55 меняют орально за 60 мин до вливания аконитина. Их относительные мощности по отношению к хинидину сравнивают по процентному количеству увеличения аконитина, требуемого для индуцирования аритмии.Получены следующие результаты: Соединение по Относительная примеру мощность (хнни"дни=1)3 2,016 2,0211 1,5119 2,2820 1,2025 2,3426 1,6027 1,4357 1,5258 1,6484 2,5285 3,7288 1,34118 2,65 119 2,24 122 1,21 126 1,03 128 2,01Диэопирамид 0,97 Верапамил -0,02 Галлопамил0,30Ы. -Рецепторноеблокирующее действие.У самцов кроликов удаляют тракальную аорту и разрезают ее по спирали.Спиральные полоски помещают в тканевую ванну, содержащую раствор Кребса" Хенселейта при 37 С. К ткани прикладывают силу растяжения, равную 2,0 г, Изменение натяжений, .которое индуцируют кумулятивным применением норадреналина, изометрически измеряют с помощью ГО-датчика. Через раствор в тканевой ванне барботируют смесь, состоящую иэ 952 Ое и 5 Х СО . Испытуемые соединения применяют за 30 мин перед кумулятивным введением норадреналина. Степень Ы-блокирующего действия выражают значениями рА.Значения рА рассчитывают как от-,оношение концентраций норадреналина дающих 503 максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения.Получены следующие результаты;Соединение по Значение рАв примеру4 8,2521 8,0284 8,4288 8,4090 8,792 1494863 50 1примеру (введение черезрот)6 208,997 262,5113 303,9 10 165 510,2Верапамил 163,0Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединенийпо сравнению с известным с точки эре ния токсичностиеТаким образом, полученные согласно предлагаемого способа соединенияимеют более высокую активность и меньшую токсичнбсть. Г,Я- Б-Г; - (Ц. 1 -,СИ,-0, ( - - -), иВ., В;17 В бНЫ-(СН)11 - ОВ 7 91 8,4692 8,5793 8,67Верапамил 6,41Галл опамил 6,11Острая токсичность у мьппи. Используют мьппей мужского пола в возрасте пяти недель массой 19-25,5 г. Иышей помещают в клетки с основанием из металлической проволоки и закрывают на всю ночь, Соединения примеров 6 и 113 и Верпамил как сравнительное соединение растворяют в дистиллированной воде и дают 5-10 группам иэ 5-10 животных. Соединения примеров 97 и 165 суспендируют в 203 макрогола и дают 6-8 группам иэ 5-10 животных. Каждый образец дают через рот катетером, который имеет объем 0,2-0,4 мл/10 гмас .массы тела, затем животные находятся под наблюдением в течение 7 дней, Одноразовую дозу при оральном назначении Щ вычисляют методом Пробита основаннйм на смертности на 7-й день. 2 бФ где каждый из радикалов К К, Кможет иметь одинаковые илиразличные значения и представ 35ляет собой водород или низшую алкоксигруппу;К - низший алкил нормального или4разветвленного строения;К - водород или низший алкил; К и К каждый может иметь одинаковые 6или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшуюалкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксинизшую алкильнуюгруппу;ш и и - целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацев 50 тически приемлемых солей, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что альдегидное производное общей формулы 11 Данные по токсичности представлены ниже:Соединение по ЛД мг/кг формула изобретения Способ получения М,-аминоалкилч 4- алкилфенилацетонитрильных производных общей формулы 1 где К, К, Къ каждый имеет укаэанные значения:К - равно 1 или 2,подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы 111 1где К, К 6, Кт, п, имеют указанныезначения,в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделениемполученного продукта в свободном видеили кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединениеформулы 1 при К - водород при необходимости алкилируют или при К 6нитрогруппа при необходимсти восстанавливают в аминогруппу,-.:И;2 едоюК флам И- фвм3 и воФЮл1 въ О133 д 1 фйО Ф.вб 6 О Ь-.".: 1 .; 1д 1фи Д л5 Е ЫЧ Е ф ЛМ а Е в вЛЯЕ О Юл М аъ К аЫфг ЕввЬ ЮЮф 1м лЕвлилввергл 6ЕМИиве оее оФе е дв ЬввлЬ ГЧвв Ь вввл МлФ влфлоЦеЮ ЖвФД леЕЮи л л лй 11 и 11 811 Й 11 ь,ь55 38 35 333 33и 1мР И в,ф о л Ф 1 лв оюо ейеф ом р 1 О 8 :1 8 ,;. 1 д ;1-,дл щ щф д в,-ъф д в 1 - дЕЕм Е Сма Е, дйае ЕдЯ ЯФЮФ фЪ ФщФ ф фФй ф.- М"Ц."-Р5 йй й й 5 дфв%л йй влЕВОЕ МЛОев фф ДОЛЕ ЕЕ в щвВлййЛлфлййгв Ф щОщ И уч Фч ч Е всщг вВ Ю 3 ФввСЕвфЕСЕЮИфф О К М О ФщгфО Ц Я ф О тгф ф ф ф вФщ.г мйЮуф 3 л Ф .вфгвФОф ф иЪ Ов л Ов 3 Эс -О 31 в вф фЯм3ДМв 1 г Ф юъ ф О О 3 Ч .Ч лЕГлОкл вПлфа К3вЮ Ф 1-.Я =Чг щ щЯа фвф щффч о Я Я

Смотреть

Заявка

4027224, 14.03.1986

Хокурику Фармасьютикал Ко, Лтд

ЮАСИО ИТОХ, ХИДЕО КАТО, ЕИИТИ КОСИНАКА, НОБУО ОГАВА, САКАЕ КУРАТА, ХИРОЮКИ НИСИНО, ТОСИХИКО ЕСИДА

МПК / Метки

МПК: C07C 255/43, A61P 9/00, A61P 9/10, C07C 253/30, A61K 31/277

Метки: аминоалкил)-2, приемлемых, фармацевтически, алкилфенилацетонитрильных, производных, аддитивных, солей, кислотно

Опубликовано: 15.07.1989

Код ссылки

<a href="http://patents.su/36-1494863-sposob-polucheniya-aminoalkil-alkilfenilacetonitrilnykh-proizvodnykh-ili-ikh-kislotno-additivnykh-farmacevticheski-priemlemykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения -аминоалкил алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно аддитивных фармацевтически приемлемых солей</a>

Похожие патенты