Бис (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью

Скачать ZIP архив.

Текст

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКРМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУЪ(51)М. Кл. с присоединением заявки Йо С 07 Р 295/28 А 61 К 31/495 Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытиИОпубликовано 051 1.79. Бюллетень М 41 Дата опубликования описания 081 1.79 Научно-исследов ательский инвитевкАМН СССР и Научно-исследовапо биологическим испытаниямсоединений итут фармаколог льский институт имических4) БИС+- 1- (ИЛИ 2) АДАМАНТИЛ) -ПИПЕРАВИДЫ АЛИФАТИЧЕСКИХ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБлАДАВЩие иммунОДепРессиВнОЙ АктиВнОстью Изобретение относится к синтезу нових биологически активных соединений, конкретно к бис- (Й-(или 2) - адамантил.)-пиперазидов)-алифатических 5 Щикарбоновых кислот, обладающих им:мунодепрессивной активностью, которые могут найти применение в медицине,Иэ ближаВаих аналогов заявленных соединений известны, например ациламиноадамантаны 1. однако биологическая активность этих соединений не описана. Известно применение в качестве иммунодепрессантов - цито,статиков, например 6-меркаптопури-, нов 2) .Целью изобретения являетсярасши" рение средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достиг описываемыми новыми бис-)Ы)-адамантил)-пиперазидами) ческих дикарбоновых кислот Способ получения указанных вышесоединений основан на известных методах 1) и заключается в том, что1-(или 2)-адамантил)-пипераэины подвергают взаимодействию с дихлорангидридами алифатических дикарбоновыхКислот в среде органического растворителя в присутствии соединений основно /го характера.В качеств 0 соединений основногохарактера можно испольэовать третичныеамины (например, триэтиламин), Проведение процесса в присутствии соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород, Для проведения процессав качестве растворителя можно использовать хлороформ, Соединение указанной выше формулы можно получить такжедействием дихлорангидридов алнфатических дикарбоновых кислот на дихлоргидраты (1-адамантил)-пиперазина нли (2-адамантил)-пиперазнна в среде высо- О кокипящего органического растворителя,Образующиеся при этом хлоргндраты - С - М М-Крбнс-(адамантил)-.пипераэидов алифатических днкарбоновых кислот обрабалн 2-адамантил, тывают водным раствором щелочи, переводя их в основание. ается1- (илиНайдено,Ъ; С 1 7,98С 32 НС 111+О Вычислено,%: С 1 8,41,35Структура соедин ения подтв ерждена данными ИК- и масс-спектров,П р и м е р 2. Бис К-(1-адамантил) -пиперазид) -янтарной кислоты-пиперазина и 0,5 г янтарной кислотыв 40 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям раствор 2,3 г дициклогексилкарбодиимидав 20 мл дихлорэтана. Выдерживают при20-25 ОС и перемешивании в течение455 ч. По окончании выдержки реакционную массу отфильтровывают, упаривают в вакууме досуха, остаток затирают,в серном эфире и отфильтровывают.Полученный осадок растворяют в водепри подкислении соляной кислотой дослабокислой реакции. Кислый растворподшелачивают аммиаком и экстрагируют аминбензолом, Бензольный экстракт упаривают досуха и получают 551,2 г (1 а); выход 60,3, считая на(из этаиола) . 65 60 Кроме того, соединения указанной выше формулы можно получать конденсацией апифатических дикарбоновых кислот с 1-или 2-адамантилпиперазинами в присутствии дициклогексилкарбодиимида.Конденсацию целесообразно проводить при эквимолекулярном соотношении компонентов в присутствий небольшого избытка дициклогексилкарбодиимида..П р и .м е р 1. Бис-И-(2-адаман 10 тилпиперазид) 1-янтарной кислоты (1 б), Смесь 2 г хлоргидрата И-(2-адамантил)-пиперазина 0,55 г дихлорангидрида янтарной кислоты и 7 мл триэтиламина в 20 мл хлороформа выдерживают12 ч при 25-20 С, затем кипятят 7 ч с обратным холодильником, К охлажденной смеси добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, экстрагируют водой, водный слой насыщают бикарбонатом натрия, выпавший осадок отфиль тровывают, промывают водой, растворяют в бензоле, сушат сульфатом магния, фильтруют, раствор упаоивают досуха и получают диамид (1 б,В=-2-АЙ( п=2); выход 70, т.пл.215-216 С (из метано ла) .Найдено( Ъ: С 7 3,16; Я 9, 56;И 10,98СН .Ц 4 ОВычислено,Ъ: С 73,52; Л 9,65; 011 10,72 Найдено, : С 1 12,05С НС 1 НОВычислено,Ъ; С 1 11,94Лииодметилат; т.пл. 230-231 С(из этанола).Найдено( : 3 31 69С 4 Н Р( 1140Вычислено,Ъ: 331,46П р и м е р З.Бис-И-(2-адамантил) -пиперазид)-себациновой кислоты (1 г)Смесь 2,0 г хлоргидрата (2- ,адамантил)-пиперазина, 0(85 г дихлорангидрида себациновой кислоты, 20 мл хлороформа и 7 мл триэтиламина выдерживают 16 ч при 20-25 С, затем кипятят 7 ч, охлаждают, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Продукт реакции экстрагируют водой. Водный слой насыщают бикарбонатом и отфильтровывают. Остаток растворяют в бензоле, сушат над МдЯО 4( отфильтровывают от сульфата магния, отгоняют растворитель( перекристаллизовывают из метанола и получают 1,2 г (1 г) выход 58,4 т,пл. 127,5-129 С.Найдено,%: С 74,90; Н .10,31,"Н 9,33Сзв Ньу К 40Вычислено,Ъ:С 75(20; Л 10,29;И 9,23Дихлоргидрат: т,пл, 267-270 С.Найдено, Ъ: С 1 10,41СЗЗ Н 64 С 1 тИ 402Вычислено,Ъ С 1 10,43Аналогично получают бис-М-(1-адамантил) -пилеразид) -себациновой кислоты (1 в); выход 57, т.пл,141-143 С,Найдено, Ъ: С 75,41; Л 10,23;И 9,62С 8 НН 4 ОгВычислено,Ъ: С 75,20; Л 10,29;И 9,23Дихлоргидрат: т.пл. 224-226 С (из этанола).Найдено( ; С 1 10,51СЗ 8 Н, И 40 2 НС 1Вычислено,Ъ: С 1 10,43Биологическую активность указанных выше соединений определяли по способности влиять на иммунитет у животных,Для этого мышей весом 20 г иммунизировали отмытыми эритроцитами барана (стандартнЫй антиген), вводимыми внутрибрюшинно по 0,5 мл 5 взвеси,а на пятый день после анти- генного стимула у животных брали кровь, в сыворотке которой общепринятыми методами на микротитраторе Такачи определяли титры антител (гемолизинов и гемаглютининов) . Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в различных дозах с использованием схем, указанных в таблице с результатами опытов. Наряду с показателями титров антител, выраженных в виде супрессивного индекса.О,+1 О,0 Формула в нодепрессивно эбладающиностью изобретения(или 2) адамантиЛатическйх дикарФормулы0 Бис-Ипиперазиды-ал ых кислот обще Источн принятые во вн 1. Авторско Р 449582, кл.С 5 публик) . 2. Ковалев дение в иммуно Казанский унчвики инФормации,имание при экспертизе свидетельство СССР07 С 103/20, 1975 нЕ Сергеев Н,В. Вве армакологию. Казань. рситет, 1972, с. 83. нтил или 2-адама 1-адам2 или де Составитель В.абазинаедактор Е.Виноградова Техред С.Мигай Корректор И.Мих одписное,513комитета СС открытийкая наб., д атент, г.у ул.Проектная,4 р и Фили Установлено, что заявленные вещества в весьма низких дозах,существенно меньших, чем летальные (1/100 от ЛД о), не вызывающих заметних токси; ческих явлений, оказывают значительное иммунодепрессивное действие, выражающееся в снижении титров анти- г средний титр антил в Я 2 н опытв- средний титр антил вВод 2 в контроле учитывали и токсичность (соотношение погибших и живых мышей) . Данные испытаний приведены в таблице,каз 6700/25 Тираж ЦЯИИПИ Государственногопо делам изобретений и 113035, Москва, К, Рауш тел в крови мышей, При применении низких доэ наблюдается низкий СИ (0,3)Обращает на себя внимание принципиальное различие эависимостниммунодепрессивного эФекта от дозы у этих веществ по сравнению с любыми известными иммунодепрессантами-цитостатиками. Для всех иммунодепрес- сантов (например, для эталонного б-меркаптопурина) характерно увеличе ни е дейс тв и я н а имунный отв ет в зависимости от возрастания дозы. Описываемые соединечия действуют принципиально иным образом, В высоких дозах иммунодепрессия не только не усиливается, но даже ослабляется.

Смотреть

Заявка

2405563, 27.09.1976

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ АМН СССР, НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПО БИОЛОГИЧЕСКИМ ИСПЫТАНИЯМ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

КЛИМОВА НИНА ВАСИЛЬЕВНА, ЛАВРОВА ЛИДИЯ НИКОЛАЕВНА, ШМАРЬЯН МИХАИЛ ИСАЕВИЧ, КОВАЛЕВ ИГОРЬ ЕФИМОВИЧ, ДУРАКОВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА, СКОЛДИНОВ АЛЕКСАНДР ПЕТРОВИЧ

МПК / Метки

МПК: C07D 295/185, C07D 405/04, A61K 31/496, A61P 37/06

Метки: кислот, бис, алифатических, 1-или, пиперазиды, дикарбоновых, обладающие, иммунодепрессивной, активностью, адамантил

Опубликовано: 05.11.1979

Код ссылки

<a href="http://patents.su/3-696019-bis-1-ili-2-adamantil-piperazidy-alifaticheskikh-dikarbonovykh-kislot-obladayushhie-immunodepressivnojj-aktivnostyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Бис (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью</a>

Похожие патенты