Способ получения 6-(аминоаминоалканоиламино) арациламинопенициллановых кислот или их солей

Номер патента: 576944

Авторы: Эрнест, Джон

Скачать ZIP архив.

Текст

(11) 576944 ИЗОБРЕТЕН ИЯ ПАТЕНТ 61) Дополнительный к пат) М. Кл.С 07 О 499/10С 07 О 499/70//РА 61 К 31/43 Государственный квинт Совета Министров ССС во делам изобретений н открытий33) СШ 53) УДК 547. 789.6,07 (088,8) 0,77. Бюллетень38 та опубликования описания 14,11,77,Иностранцы рнест Сейичи ХаманАМИДИНОАМИНОАЛКАН ЕНИЦИЛЛАНОВЫХ Х СОЛЕЙ ЛАМИНО)каждый - водоатома углерода;Вз - водорсодержащий 2-6алкилен, содер соде ржащии или их солеи.Способ заключаетсябщей формулы 1АгбНСОМН1 фНг том, что Н, (1) ОН начейие,ействию с 12олученияараци й формул пенициллановых кислот о й зЯ" -,- Ся,х ю г.где В Вг и Взимеют указанные выше значеи или . тиенил;или алкилен, сод Х - оксигруппа или атом хлора;в инертном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде или гексаметилфосфорамиде, при температуре 0- +30 С в орои Аг -1,4фенила углеродаВг, когда кот А -.- 3 атом В(43) Опубликовано Изобретение относится к способу полученияновых производных ненициллановой кислоты,которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения р - лактамных анти.биотиков взаимодействием а - аминогруппы с раз.личными производными карбоновых кислот или иххлорангидридами 1, 2,Цель изобретения - разработка способа получения пенициллановыхпроизводных с высокимантибактериальным действием,Предлагается способ п 6 - аамидиноаминоалканоиламино па мино-НСОСИН 3 в1СООН) д или В 1 и Вг вместе - алкиле атомов углерода, а Вг и Вз вмежащий 2-4 атома углерода,где Аг имеет указанное выше з или его соль подвергаютвзаим олями соединения формулы 111,- а - аминобензилпенициллинтригидрата в растворе,содержащем 10 мл сухого диметилформамида,0,56 мл триэтилачамина; находящейся под азотнойподушкой и охлажденной в ледяной бане до 0 С,40 добавляют через капельницу 438 мг (2 ммоля) й .-амидинобензонлхлорид гидрохлорида в 10 мл тогоже самого растворителя. Полученный таким образом раствор перемешивают в течение 10 мин при0 С, затем в течение 50 мин при комнатной тем.45 пературе, Осадок, образовавшийся во время реакции, отфильтровывают и чистый фильтрат добавляют через капельницу в 400 мл диэтилового эфирапри перемещиванин. Продукт коричневато. желтогоцвета очищаю суспендированием его в 30 мл ме 0 тиленхлорида в присутствии 0,5 мл триэтиламина,После перемешивания в течение 1,5 ч продукт отфильтровьвают и подвергают вакуумной сушке,Выход составляет 750 мг (75,5%),ЯМР (ОМЯО +00): 1,5 (ц 6 Н), 3,96 (с,1 Н)5,3 - 5,8 (с,ЗН) 7,4 (Ь 5 Н), 8,0 (Ь 4 Н).ИК-спектр (КВг): 3,0 (Ь) 5,62,6,0 - 6,5 (Ь) 6,8,д 7,2-7,6, 8,0, 8,5, 8.9, 9,9 25.П р и м е р э,б - О . 2 - Фенил - 2 - (2 . имида,2; золиннлацетамидо) - ацетамйдо пеницнллановая60 кислота. 3присутствии дициклогексилкарбодинмида, когдаХ - ОН, или в присутствии алифатического третичного амина, например, триэтиламина или пиридинакогда Х - О, с последующим вьщелением про.дуктов в свободном виде или в виде соли.П р и м е р 1. б - О - 2 - Фенил2 ф- (амидиноацетамидоацетамидо) - пенициллановаякислота,К 10 мл сухого диметилформамнда при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют810 мг (6 ммолей) и - нитрофенола, 1,24 г(6 ммолей) дициклогексилкарбодиимида и 830 мгуксуснокислого аминогидрохлорида, и полученнуюсмесь перемепявают в течение 2 ч. О - а- аминобензилпенициллин, триэтиламиновую соль в количестве 1,8 г (4 ммоля) добавляют к желтойсуспензии и перемешивают при температуре окружающейсреды в течение ночи, Затем твердое веществоотфильтровывают, а чистьй фильтрат вводит вдиэтиловьй эфир, количество которого составляет200 мл. Выпавший в осадок желтьй продукт отфильтровьвают и суспензируют в 100 мл метиленхлорида, к которому добавляют 2 мл тризтиламина, После перемешивания в течение часа очищенньй продукт отфильтровывают и подвергаютвакуумной сушке, Выход составляет 910 мг,-амидинопропионамидо) ацетамидо 1 пенициллановаякислота:К 1,35 г (Зммоля) суспензия О и- аминобензилпеннциллина, триэтиламиновой соли в 15 млсухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 0,63 мл (4,5 ммоля) триэтиламина и полуоченную смесь охлаждают в ледяной бане до 0 С.Добавляют 770 мг (4,5 ммоль) амндинопропионилхлорид гидрохлорида и полученную смесь перемепивают при 0 С в течение 15 мин, а затемдополнительно в течение 1 ч при комнатной темпеоратуре. Далее смесь снова охлаждают до 0 С идополнительно вводят 237 мг (1,5 ммоль) хлоридгидрохлоридной кислоты и 0,21 мл (1,5 ммоль)триэтнламина и смесь перемешивают в течение 1 чпри комнатной температуре. После этого твердыевещества отфильтровывают, а фильтрат через капельницу вводят при постоянном перемешнванин в200 мл диэтилового эфира, 1,2 г сухого полупро.дукта суспензируют в 200 мл метиленхлорида иобрабатьвают 1 мл триэтиламина. После перемеши.вания в течение 30 мин чистый продукт отфнльтровьвают и сушат прн пониженном давлении, Выхо640 мг (47,4% от теоретического выхода) .ИК.спектр (мкм КВг) 3,0 (Ь); 3,35; 5,6; 6,0; 66,6; 6,85; 7,15; 7,65; 8,0; 8,15 и 8,85. 4Спектр ПМР (РРМ; ОМЯО - 06): 1,5 (ц, 6 Н);2,55 (Ь,4 Н); 4,0 (с, 1 Н); 5,24 - 5,85 (с,ЗН); 7,о (7 Н) и 9,0 (Ь,ЗН).П р и м е р 3. 6-0.2-2- Тиенил- (й.5 -метиламиднноацетамидо) 1 - пенициллановая киспота.В колбу емкостью 150 мл н имеющуюазотную подушку, загружают суспензню, состоящую из 3,55 г (0,01 моля) О -а. амино - 2 10 4 тиенилметилпенициллииа в 70 мл сухого диметилформамида и 3,06 мл (0,022 моля) триэтнламина.оРеакционную смесь охлаждают до 0 С и затем порционно вводят 1,88 г (0,11 моля) й - метиламидиноацетилхлорид гидрохлорьща, Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч.Затем смесь фильтруют, а чистьй фильтрат через капельницу вводят при быстром перемешивании в 1 л диэтилового эфира. Полученную суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отфильтровьвают и твердьй полупродукт сушат под вакуумом. Затем полупродукт суспензируют в 100 мл метиленхлорида, к которому добавляют 2 мл триэтиламина, Через 45 мин чистый продукт отфильтровывают и сушат при пониженном давлении.ЯМР (ОМЯО) + 00); 1,5 а,(6 Н); 3,96 (Я,1 Н)5,3 - 5,8 (с,ЗН) 7,4 (Ь 5 Н)ИК-спектр (КВг), 3,0 (Ь) 5,62, 6,0 - 6,5 (Ь) 6,8, 30 7,2,7,6,8,0, 8,5, 9, 9,25576944 По примеру 1, 1,825 мг (5 ммолей) 2 - имида- Формула изобретениязолинилгидрохлорида уксусной кислоты, 1,04(5 ммолей) и - нитрофенола и, 2,25 г (5 ммолей) 0- а . аминобензилпенициллановой тризтиламиновойсоли подвергают реакции в растворе, содержащем20 мл сухого диметилформамида. Выход составляет 1,2 г чистого продукта (49%) .ИК - спектр имеет следующие пики (мкм,КВг): 3,0 (Ь);. 3,35; 5,6; 6,0; 6,2; 6,85; 7,15; 7,5; 1 О7,7; 8,0 и 8,85,Спектр ЯМР имеет следующие характеристикипо пикам: (РРМ; ОМЗО=Оь 1:1,48 (д,6 Н); 3,72 - (6 Н); 3,93 (1 Н); 5,2-5,8 (с,ЗН); 7,3 (7 Н) и 8,9 (1 Н), 15 я -НСОСКНфффффд,М-Со Ю 20 26 ЛРСНСЕЯНфнэ 3 ЮН 1 сааиСоставитель Е. ЗинченкоТехред А. Демьянова Корректор А. Лакида Редактор Н. Потапова Заказ 2955/703 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4о П р и м е р 6, 6 - О - 2 - фенил - 2 -,; 3 - (2- -имидазолинил) пропионамидо - ацетамидо-пенициллановая кислота:По примеру 2, из 1,8 г (4 ммоля) О - а-аминобензилпенициллановой триэтиламиновой соли 1,97 г (10 ммолей) 3 - (2имидазолинил) пропионилхлорид гидрохлорида и 1,4 мл (10 ммолей) триэтиламина в 25 мл сухого диметилформамида получают 1,55 г (77% выхода) чистого продукта.ИК - спектр имеет следующие пики (мкм КВг): 3,0 (Ь) 3,4; 5,62; 6,0; 6,2; 6,6; 6,95; 7,15; 7,55;7,75; 8,0; 8,3 и 8,8.Спектр ЯМР имеет следующие характеристики по пикам: (РРМ; ОМНО - Об);1,5 (6 Н); 2,66 (Ь, 4 Н); 3,75 (8,4 Н); 4,05 (8,1 Н); 5,24 - 5,6 С, ЗН; 7,36; 5 Н; 7,8 (Ь, 2 Н) и 8,4 (1 Н). П р и м е р 7. 6 - О2 - фенил2 - (3-амидинопропионамидо) - ацетамидо - пенициллановая кислота триэтиламиновая соль.Шлам, состоящий из 1,7 г (3,8 ммоля) 6 - О - 2 . фенил - 2(3амидинопропионамидо)ацетамидо - пенициллановой кислоты и 20 мл воды подвергают взаимодействию с 0,5 мл (3,8 ммоля) три этила мина. После неремешивания в течение 5 мин небольшое количество твердых веществ отфильтровывают, а фильтрат сушат вымораживанием.Аналогичным образом, используя аммониевую соль и другие фармацевтически пригодные соли, полученные из органических аминов, могут быть получены пенициллины. Способ получения 6 - й - (амидиноаминоалканоиламино) - арациламино пенипиллановых 5 кислот формулыВав которой Аг - фенил или 2 - тиенил;А - 1,4 - фенил, или алкилен, содержащий 1 - 3 атома углерода;В, и Вз когда их рассматривают отдельно каждый водород или алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода;Вз - водород, или В, и Вз вместе - алкилен, содержащий 2:Б атомов углерода или Вз и Вз вместе - алкилен, содержащий 2 - 4 атома углерода,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы П где Аг имеет указанное выше значениеили его соль подвергают взаимодействию ссоединением формутщ. И 1, , - , фФя, 1а:где Я Яз и Вз имеет указанные выше значения,Х - ОН или С 1, которое берут в количестве 2 - 3моль на 1 моль соединения 1 Г, в инертном апротонном органическом растворителе, таком как дь40 метилформамид или гексаметилфосфорамид, притемпературе 0 - (+30) С, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, когда Х - ОН, или в присут, ствии алифатического третичного амина, такого кактриэтиламин или пиридин, когда Х - С, с последую 45 щим выделением продуктов в свободном виде или,в виде соли.Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:1, Патент ФРГ Яф 1210861,кл. 12 р, 4/01,1966.50 2, Выд. заявка ФРГ йа 2063268,кл. С 07 д 99/24,1969,

Смотреть

Заявка

1949310, 01.08.1973

ЭРНЕСТ СЕИИЧИ ХАМАНАКА, ДЖОН ДЖЕРРИТ СТАМ

МПК / Метки

МПК: C07D 499/70, A61K 31/43, A61P 31/04, C07D 499/10, A61K 31/431

Метки: кислот, 6-(аминоаминоалканоиламино, солей, арациламинопенициллановых

Опубликовано: 15.10.1977

Код ссылки

<a href="http://patents.su/3-576944-sposob-polucheniya-6-aminoaminoalkanoilamino-aracilaminopenicillanovykh-kislot-ili-ikh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 6-(аминоаминоалканоиламино) арациламинопенициллановых кислот или их солей</a>

Похожие патенты