Способ получения производного индоло (2, 3-а)хинолизина или его солей

Номер патента: 535909

Авторы: Янош, Дьердь, Лайош, Тибор, Иштван, Петер, Чаба, Бела

Скачать ZIP архив.

Текст

, Кл. С 070 471/04// А 61 К 31/33 3) Приоритет - (32) 06.09.721) Й 1 - 485 (33) ВНР Государственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийн открытий публиковано 15.11,76. Бюллетень(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИ НДОЛО 2,3-а 1-ХИ НОЛ ИЗ И НА ИЛ И НОГОСОЛЕЙ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного тсндоло 2,3-ахинолизина или его солей формулы 1 а или 1 в юф 8Ю нк к, 3 где К 1 - этильная группа,т - кислотныи остаток,которые являются промежуточными продуктами в синтезе биологически активных соединений,В литературе известен способ получения 1- этил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12 и) - индоло,3-ахинолизина, заключающийся в том, что диэтиловый эфир этил-у-бромпропилмалоновой кислоты гидролизуют бромистым водородом при кипячении и декарбоксилируют, затем этерифицируют диазометаном, полученный метиловый эфир 2-этил-бромвалериановой кислоты конденсируют с триптамином при кипячении, полученный 1-(3-индолилэтил)-3-этилпиперидинонобрабатывают хлорокисью фоссоосн,42(ВНР)ое предприятиет Ведьесети Дьяр РТ(ВНР) фора в среде растворителя,при температуре кипения реакционной среды 11.Но поскольку для процесса взаимодействия триптамина с метиловым эфиром 2-этил- бромвалериановой кислоты необходимо 70-часовое кипячение,;происходит термическое разложение образующегося:производного индола, что уменьшает общий выход целевого продукта.Кроме того, гидролиз диэтилового эфира этил-у-бромпропилмалоновой кислоты с помощью бромистого водорода вызывает коррозию металлов, поэтому осуществление его в промышленности связано с определенными трудностями.Предлагаемый способ получения производного индоло 2,3-а-хинолизина или его солей формулы 1 а или 1 в заключается в том, что соединение формулы 11 е К 1 имеет указанное значение, Кг - циаид- или карбэтоксигруппа, Х - атом галогеСоонР - С-сн- сн - сп; Он соон 45 на, в,присутствии воды подвергают взаимодействию с основанием; образующуюся реакционную смесь подкисляют, полученное соединение формулы 111 где Й 1 имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с триптамином в расплаве или в;присутствии растворителя, и полученное индолпроизводное, формулы 17,Сн-Снгмн онМн С=о сн,1н, - сн сн,где К, имеет указанное значение, подвергаютвзаимодействию с одним или несколько кислородсодержащим или,галоидсодержащим соединением фоофора и выделяют целевой,продукт в свободном виде или в виде соли.Индольные производные формулы 11 можнорастворять или суспендировать в растворителях, причем в качестве растворителя можноиспользовать хлороформ, четыреххлор истыйуглерод, дихлорэтан, трихлорметилметан, тетрахлорэтан, хлорбензол или при применениижидкого реагента использовать его избытокпри температуре 50 - 250 С, предпочтительнопри 110 в 1"С и вводить во взаимодействиес реагирующим с водой фосфорным соединением.В качестве реагирующего с водой фосфорного соединения применяют кислородсодержащие или галоидсодержащие соединения фосфора.При применении кислородсодержащих фосфорных соединений целесообразно работать вприсутствии галогена или галоидводорода,Пригодными соединениями являются, например пятихлористый и треххлористый фосфор,хлорокись и пятиокись фосфора в присутствии соляной кислоты, трехокись фосфора вприсутствии бро 1 ма. Фосфорное соединение используется в эквимолекулярном количестве,но предпочтительно в избытке. В последнемслучае избьиок фосфорного соединения послереакции удаляют, например путем кипяченияс водой или.со спиртом.После взаимодействия с фосфорным соединением к реакционной смеси добавляют основание и смесь выдерживают при комнатной,повышенной (предпочтительно при 30 - 80 С)или при температуре кипения системы. Из полученной таким образом реакционной смесиизолируют основание, соответствующее общейФормуле 1 а, или лучше его соль, соответствующую общей формуле 1 б,В качестве основания можно применятькак,гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, так и соли щелочных металлов. Пригодны, например гидроокиси нат 5 10 15 20 25 Зо 35 40 50 55 60 65 рия, калия, кальция и бария, карбонат натрия, тринатрийфосфат.Основание можно применять как в твердомсостоянии, так и в виде водного раствора илисуспензии.П р и м е р 1. Получение этил-у-гидроксипропилмалоновой кислоты.200,г (0,76 моля) этил-у-хлорпропилмалонового эфира (по 1,4450), 100 г (2,5 моля)гидроокиси натрия и 600 мл 50%-ного водногоспирта кипятят при перемешивании в течениеполучаса. Затем спирт отгоняют и реакционную смесь кипятят полчаса. Реакционнуюсмесь охлаждают до 20 С, ее значение рНустанавливают с помощью соляной кислотыравное 1. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают. Получают 130 т этил-у-гидроксипропилмалоновой кислоты, что соответствует 84 о/о теоретического выхода. Т. пл, 129 в 1 С (скорость нагрева 4 С/мин).Вычислено, %: С 50,53; Н 7,37,СзН ц 05/М = 190,1) .Найдено, %: С 50,35; Н 7,30.ИК-спектр: ъасс. 1700 и 1725 см 1 (кислота, С=О).Б), Получение 2-,1 М-(2-этил-,гидроксивалероил)-2-аминоэтилиндола.16 г (0,1 моля) триптамина и 25,6 г (0,2 моля) этил-у-гидроксипропилмалоновой кислотыосторожно плавят в токе азота при перемешивании. Расплав выдерживают в течение 6 чпри 140 - 150 С, затем охлаждают и сыройпродукт перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 24,5 г 3-К-(2-этил-гидроксивалероил) -2-аминоэтил 1 индола, что соответствует выходу 85% по отношению к триптамину. Т. пл, 72 - 74 С (скорость нагрева4 С/мин),Найдено, /о. С 70,52; Н 8,43; Х 9,25.С 17 Н 2 дХО 2 (М=288,38).Вычислено, %: С 0,80; Н 8,39; 1 ч 9,71.ИК-спектр (КВг): 3260 см -(индол - ХН)1620 см- (амид кислоты С=О)В). Получение 1-этил,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло 2,3-а-хинолизинийперхлората.К смеси 288 г 3-,Х-(2-этил-гидроксивалероил)-2-аминоэтил индола и 200 мл хлорбензола добавляют при,перемешивании 270 млхлорокиси фосфора и выдерживают 1,5 - 2 чпри 115 в 1 С. Затем к реакционной смесидобавляют 100 мл воды и 400 мл хлороформа.Реакционную смесь охлаждают до 20 С и водную фазу отделяют, К органической фазе добавляют 100 мл воды и 200 мл хлороформа,ее рН при 50 С устанавливают с помощью водного раствора едкого натра до 11 - 14. Фазыразделяют, органическую среду выпариваютв вакууме и маслоподобный остаток растворяют в 100 мл метанола. С помощью хлорнойкислоты устанавливают рН раствора, равное5 - б. Получают 27,5 г 1-этил,2,3,4,6,7-,гексагидроиндоло 2,3-а 1 хинолизинийперхлората,535909 Соон1н - С - сн,- сн, - Снр - ОнСоон 10 сн,-сн,нн онис=о сн,11Сн,20 СО О САГНЭ1н-С-Сн -сц - сн -Лг Р 2 Составитель Т. Якунина Техред Е. Петрова Корректор Л. Брахннна Редактор Л. Емельянова Заказ 133/1 Изд.1808 Тираж 581 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 5который плавится при 176 - 177 С (скоростьнагрева 4 С/мин), Выход соответствует 79%от теории.Найдено, %; С 57,58; Н 6,20;,Х 8,00.СпН 21 Х 204 С 1 (М=352,81),Вычислено, %: С 57,87; Н 6,00; И 7,94.ИК-спектр (КВг): 3280 см -(индол - ХН)1622 см -(С=И)УФ-спектр (в метаноле) Хманс, 363 нм1 д Е=4,2095,Формула изобретения1, Способ получения производного индоло 2,3-а 1 хинолизина или его солей формулы1 а или 1 б: где Я - этильная группа,Я, - кислотный остаток, на основе производного эфира малоновой кислоты и триптамина с последующим взаимодействием полученного производного индола с соединением фосфора в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси, с выделением, целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения тех 1 нолэгии процесса, производное малонового эфира формулы 11 где К, - имеет указанное значение,К - цианид- или карбэтоксигруппа, Х -атом галогена, в присутствии воды подвергают взаимодействию с основанием, образую щуюся реакционную смесь подкисляют, полученное соединение формулы 111 где К, имеет указанное значение, подвергаютвзаимодействию с триптамином и полученноеиндолпроизводное формулы 1 Ч 25где Я имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с кислородсодержащим или галоидсодержащим соединениемфосфора.30 2, Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и й с я тем,что при использовании кислородсодержащегосоединения фосфора, процесс проводят в присутствии галогена или галоидводорода.Источник информации, принятый во внима 35 ние при экспертизе:1. Юеп 1 ег 1 Е., 1 Ч 1 скЬегд В. Йепега 1 гпе 1 одво 1 81 п 1 ез 1 в о 1 1 пдо а 11 сао 161 АСК, 87, 1580,1965 г (прототип) .

Смотреть

Заявка

1956238, 05.09.1973

ЧАБА САНТАЙ, ЛАЙОШ САБО, ДЬЕРДЬ КАЛАУШ, ЯНОШ КРАЙДЛЬ, БЕЛА ШТЕФКО, ТИБОР КЕВЕ, ИШТВАН ПОЛГАР, ПЕТЕР ТУРЧАНЬИ

МПК / Метки

МПК: C07D 471/04

Метки: производного, солей, 3-а)хинолизина, индоло

Опубликовано: 15.11.1976

Код ссылки

<a href="http://patents.su/3-535909-sposob-polucheniya-proizvodnogo-indolo-2-3-akhinolizina-ili-ego-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производного индоло (2, 3-а)хинолизина или его солей</a>

Похожие патенты