Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н пропиламино-4, 5, 6, 7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли

Номер патента: 1494867

Авторы: Клаус, Гюнтер, Рудольф, Иоахим, Райнер, Герберт

Скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ным ое о нилп ,5,6-а ксиф тет етения - получение нового тетрагидробенэотиазона илами ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(7 1) Берингер Ингельгейм КГ (РЕ)(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности спо 1Изобретение относится к способу получения нового биологически активного химического соединения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-н-пропиламино,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)"энантиомера или его кислотно- аддитивной соли, пригодного в качестве средства для лечения болезни Паркинсона или паркинсонизма.Цель изобрго производно,Я 01494867 А Р 4 С 07 Р 277/60 // А 61 К 31/425 с оба получения 2-(4-метоксифенилпропионил) амино-б-н-пропиламино,5,6,7- тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который может быть использован в медицине для лечения болезни Паркинсона. Цель - создание нового активного более длительно действующего соединения указанного класса, Процесс ведут взаимодействием 2-(4-метоксифенилпропионил) амино-окси-тетрагидробензотиазола с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или (-)-энантиомера или их кислотно- й аддитивной соли. Выход рацемата ЬЗХ,19о для основания т.пл. 105-106 С, дляо дигидрохлорида т.пл. 259-261 С. Испытания показывают, что новые соеди- С нения в дозе 50 мкг/кг имеют продолжительность действия 20 ч при низкой Р токсичности против 6 ч для известного соединения в той же дозе. ла, обладающего бо.ее длитель ком активности, чем известное нение этого рядаП р и м е р. 2-(4-Метоксиф пионил)амино-и-пропиламинотетрагидробензотиазол.А, Получение рацемата, 15,1 г (0,09 моль) 6-оксотетрагидробензотиазола и 20,5 (О, 1 моль) хлорангидрида 4-ме нилпропионовой кислоты в 450 рагидрофурана и 0,1 моль триэ25 Биологические испытания.Определение действия против паркинсонизма или болезни Паркинсона.На основе использования нейротоксийа (1-метил-фенил,2,3,6-тетрагидропиридина) разработаны опыты на животных для изучения болезни Паркинсона.Вызываемая 1-метил-фенил,2,3,5 6-тетрагидропиридином у людей и обезьян необратимая нейрологическая картина болезни по своему клиническов течение 2 ч нагревают с обратнымхолодильником, затем выпивают на леди экстрагируют этилоным эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристаллиэовывают путем сгущения 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-оксо-тетрагидробензотиазола (17,5 г), которыйбеэ дальнейшей очистки растворяют вметаноле и в автоклаве подвергают 1 Овосстановительному аминиронанию спропиламином в присутстнии никеляРенея при давлении 5 бар и 60 С.Послеотсасьвания катализатора растворительотгоняютОстаток выкристаллизовывают 15иэ изопропилового эфира.Выход 12,5 г (632 от теор,), т.пл .основания 105-106 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты), т.пл. дигидрохлорида 259-261 С.20Б. Разделение рацемата.К суспензии 9,3 г (0,025 моль)полученного сагласно А продукта в200 мл воды прибавляют 3,75 г(0,025 моль) 1.-(+)-винной кислотыЫ= +12 (с=20 Н О). Смесь в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником и фильтруют. Выделившиесяпо истечении 1 дня бесцветные кристаллы отсасывают, Эту ,-(+)-виннокислую соль пять раз перекристаллиэовывают иэ 75 кл воды. При дальнейшейперекристаллиэации больше не изменяется показатель о 1 =-45,5 (с=1,метанол) выделившегося основания. 35Из чистой 1.-(+) - виннокислой солидобавлением концентрированного аммиака выделяют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксуснойкислоты. После промынки и сушки сульфатом магния растворитель удаляют ввакууме. Путем обработки эфирной соляной кислоты выкристаллизонываетсядигидрохлорид (-)-энантиомера,Выход 0,9 г, т.пл . 26 1-262 С, 45с 1=-41,4 (с=1, метанол) . му,атологическому, биохимическому и фармакологическому явлениям в значительной мере похожа на диолатическую болезнь Паркинсона, Причиной этого является то, что 1-метил-фенил,2,3,6-тетрагидропиридин селективно разрушает ту небольшую группу допаминергических нервных клеток н 5 ЬзапТ 1 а п 1 цга мозга, которые разрушаются дегенеративными процессами при естественной болезни ПаркинсонаКлиническое проявление картины вызываемой 1-метил-фенил,2,3,6-тетрагидропиридином болезни можно доказьвать только на обезьянах, что, вероятно, обусловлено специфическим метаболизмом 1-метил-фенил,2,3,6-тетрагидропнридинаОпыт с использованием 1-метил- фенил,2,3,6-тетрагидропиридина, разработанный для резуса, можно применять для испытания эффективности средств при лечении болезни Паркинсона.1-Метил-фенил,2,3,6-тетрагидропиридин давали обезъянам в течение 3 дней, ежедневно 1 х 0,15 мг/кг внутрмьшечно, чатем делали перерыв на 3 дня, н давая лекарства, затем н течение 3 дней давали 1 х 0,30 0,40 мг/кг ежедневно.Наблюдалнсь следующие симптомы: животные были акинстическими, не в состоянии принимать корм и воду.Иногда проявлялись каталептические состояния, На конечностях проявлялись оцепенения, прерывающиеся при пассивном движени клоническими судорогами.Как правило, даже сильнейшие болезненные раздражения не вызьвали проиэвольньгс движений туловища и конечностей.После ннутримышечного введения (50 мкг/кг( предла-. аемого соединения (в виде рацемата, (-)-энантиомера и дигидрохлорида) промежутками через несколько минут наблюдались первые произвольные движения, после чего происходила постепенная значительная нормализация моторики, благодаря чему животные были в состоянии принимать корм. Они вели себя в клетках совершенно нормально относительно вигильности и специфического для данного рода обезьян поведения. Как остаточные симптомы время от времени регистрировалось временное легкое1494867 Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-н-пропиламино,5,6,7-тетрагидробензотиазола фор- мулы Хсн,о-сн,-сн;со-мн.ннс,н,1 2-(4-метоксифенилпропионил)аминооксо-тетрагидробенэотиазол формулы в виде рацемата или (-)-знантиомера или его кислотно-аддитивной соли, о т л и ч а ю щ и Я с я тем, что сн 30, сн сн со хнО подвергают взаимодействию с н-пропиламином в присутствии восстановителяс последующим выделением целевого Составитель Н. КапитановаРедактор Л.Пчолинская Техред М,Дидык Корректор Л.Патай Заказ 436/58 Тирам 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина, 101 дрожание в покое и уменьшение грубой силы.Действие предлагаемого соединения начинало ослабевать по истечении приблизительно 20 ч, после чего животные опять показывали симптомы паркинсонизма.После внутримышечного введения известного производного тетрагидробенэотиазола 2-амино-н-пропиламино,5,6,7-тетрагидробензотиаэола в той ае концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалось действие с той ке эфФективностью,однако ослабление его начиналось поистечении примерно 6 ч.Предлагаемое производное тетрагид 5робензотнаэола относится к категориималотоксичных веществ,формула изобретения10 1продукта в виде рацемата или (-)- энантиомера или их кислотно-аддитивЗ 0 ной соли.

Смотреть

Заявка

4202707, 15.06.1987

Берингер Ингельгейм КГ

КЛАУС ШНЕЙДЕР, ГЕРБЕРТ МЕРЦ, РАЙНЕР СОБОТТА, РУДОЛЬФ БАУЕР, ИОАХИМ МИРАУ, ГЮНТЕР ШИНГНИТЦ

МПК / Метки

МПК: A61P 25/16, A61K 31/428, C07D 277/60

Метки: рацемата, 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н, соли, 7-тетрагидробензотиазола, виде, энантиомера, кислотно-аддитивной, пропиламино-4

Опубликовано: 15.07.1989

Код ссылки

<a href="http://patents.su/3-1494867-sposob-polucheniya-2-4-metoksifenilpropionil-amino-6-n-propilamino-4-5-6-7-tetragidrobenzotiazola-v-vide-racemata-ili-ehnantiomera-ili-ego-kislotno-additivnojj-soli.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н пропиламино-4, 5, 6, 7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли</a>

Похожие патенты