Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Номер патента: 1597101

Авторы: Наоюки, Тосия, Сиро, Тацуя, Кацухико, Тадахико, Казунори

Есть еще 10 страниц.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

ГООУДДРСТНЕННЬ 1 Й КОМИТЕТГ 10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 5 ц С 07 1 265/30, 267/1 О / // А 61- К 31/535 31/55/23-04 л Ко Ж Х СН СНБК(СН) . СН(К)мр где К, - этоксикарбонил, гетероарилметил с гетероарил = фурил, тиенил, пиридил, 1, 2-бензизаксазолил, циннамил или группа -Т-(У)рК, где Т - простая связь или С,-С -алкилен;8; )Й; С(0); р - 0 или 1; Р, - не- или замещенный С 1, Вт, Г, СНз, СР, СНО, Е(0), БН-фенил, или С Р , 2-М(О) -4-С 1-СН, 2,4,6- -СН )СН (С Н ) СН или нафтил, причем р=0, если Т - простая связь; Р= Р,С 1,0 Н,С-С-алкокси, цикло(21). 4202484,54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХАМЕ 1 ГННОГО БЕНЗАМИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВ.1 ЫХ СОЛЕЙ,57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенного бен.амида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей общей ф-лы 1 СН=СК,-СК,=ОН-СК д=С-С(0) СН - СК -СК - СН СК -С С (0) ОН или еакционноспособное производное СН ) -СН , (К и и указаны выше Х-СН-СН -Я -Х,цесс лучше ве где Про прото и в сред при нео левай продимости,о растворителя агревании. Ц кт выри либ либо в св кислотнодном витивн дел яю ои соли. Но пина стимув соединения более актуют перистальтику желудка и ика без влияния на централвную систему в отличие ат м те к н абл,ида в тех же до ло пентилокси, С,-С-алкенилокси, 2-пр пенилокси, (2-метоксиэтокси)метокси 2-оксопропокси, ИН, (не- или монозамещенная С-С -алкилом, бензилом или циклопропилом), замещенная ОН или ИН 2 пропоксигруппа (в ней нет замещения при С,), С,-С -алкокси ана замещена С 1, СБ, С(О)ОС,Н , фта лимидо, С-С -циклоалкилом, С 11, СН- С(О), 4-ЕС Н 0 , или 4-РС Н - -С(О)3; К, - Н,С 1,11 Н СН,МН; М(С-С-алкил) ," СН С(0)МН или Б(0) К- Н, С 1, Вг, Б (0) , сульфамоил или метплсульфамоил, или любые две смежные К К, Кз и К = -ОСН О- группа, а другие - водороды; К=Н, СН ; Х = С-С з-алкилен; щ и п = или 2, при условии, что один из К К, К Н, обладающих свойством стимулировать перистальтику желудка и кишечника, что может быть использо вано в медицинеЦель - создание новыхболее активных и менее токсичных соеди нений данного класса. Синтез веществ ведут реакцией соединений ф-л 11 и19 1597101 20 Продолмеиие табл. 11 3-11 5 Этиловый спи Рт Оксалат 1/4 изопропиловый 148"150 Ияопропиловыйспирт ф спирт1597101 22 21 Примеры 153 155 200-203 1 75-1 78 Иэ опропилов ый эфирДифума ра т 183-84 65 сн фумарат 144-147 Этиловый спирт НС 1 1/2 НО бб (2) 181-183 155-158 сн,- )-с 1 50-1 51 68 (2) 216-223 2 НС 1 Г Г 69/4 ЕсОН 162-164 1 46-1 49 70 1 54-1 58 Иэ опропилов ыйспирт 3/1 О Н 094-198 Этиловый спирт 73 170-172 Метиловый спирт 202"205 Хлороформ 138-14 Этиловый спирт Оксалат 3/2 НО168-74 63 (1) СН 2 СН 63 (2) СН 204 Н Г Г 64О снСН-Д-С74о,нТ.аблица 2 Растворитель дляперекристалпизации Этиловый спирт Этиловый спирт/4 НО 1,63-165 Иэопроп илов ыйспирт гТаблица Э Примеры К 4,фумарат1/4 Н 7 б 192-195, этиловыйспирт 7.) 7 П арат1/2 Н О 184-186, этиловыйспирт 7 г СН(СН умара т1/ 188-190 этиловыйспирт СН С Н С 1 //4 Н 70 178-184 этиловыйспирт 89 гг -( "7-г Нг НС 1 /2 Н 96-20пирт илов ый С 1,. СОЮНСНг .,Фумарат Снгс ьН ОСН СН(СН ) Фумарат 1/2 Н 20 172-14, этиловыйспнрт СН С,Н 0(СН 2) пСНФумарат 1/2 Н 20 175-177, этиловыйспирт 0(СН,) .,СН(С,),93 СН 2 С,Н СН - -2 г 94 СН-Я 186-191, этиловыйспирт 2 НС 1 этиловыйспирт . г 188-190, этиловыйспирт Сесквифумарат 0(СН ) СН 96 190-193, этнлоныйспирт Сескнифумарат1/2 Иго1597101 28 85-88, этиловыйспирт фумарат Н 0 СПСН фумарат 1/4 Н 0 77-180, изопропиловый спирт ОСНтСН СН т 115 си, -3-г ОСнтСН"С(СНз)117 Дифумарат СН-Фумарат 1/2 НэО 18 с СнтСНБ фумарат 1/4 НгО 189-192, этиловыйспирт Дифумарат 1/2 Н О 20 ОСН СКСН о(сн,),ог фумарат 3/2 Н О 1 45-147, этиловыйспирт 121 Фумарат.1/2 Н О 207-21 0, этиловыйспирт 202-205, этиловыйспирт Таблица 4 Примеры 24 ОН Н,О 125 . ОН ННСОСН/4 Но Продолжение табл, 3 155-159, этиловыйспирт - иэопропиловый спирт 170-172, этиловыйспирт 138-141, этиловыйси кот - из оп ропиловый спирт 143-147, этиловыйспирт Т,пл.,С, растворитель для перекристаллизации53-1 55, из оп роп иловый спирт 155-157, иэопропилоВый спирт 143-146, этиловыйспирт 147-149, ацетонтолуол 1 58-1 62, этиловыйспирт 32-134, иэопропилоный спиртфума рат 4/3 фумарат 1/4 нэо гексан НС 1 1/3 изопропиловыйспирт 151 Н(СН,), Н 152 801 НЕЕ т%1 СН 153 132 ОС 1 Н133 ОН 134 ОСН 138 ОСН 139 8 сан 140 С 1 141 ОСЕЭ 142 БН 146 ЕЕН147 МНСН 3148 ННСН 1 СН 149 %1(снт) Снз Н(С,Н), С 1 Оксалат Н О Оксалат 1/2этил.спирт3/4 Н,О Оксалат 1/2 73-77, этиловыйспирт - диэтилавыйэфир 188-191, этиловыйспирт 123-130, этиловыйспирт - диэтиловыйэфир 108-113, иэопропиловый спирт 119- 22, изопропиловьй спирт - гексан 156-159, толуол 1 70-1 73, и зол роп иловый спирт 221-224, диоксаивода 195-197, диоксан -вода 156- 59, изопропиловый спирт 76-180, изопропиловый спирт - ацетон 124- 25, зтнлоныГспирт 46-1 51, ацстон 134, этиловыГ спирт 186-187, этиловыйспирт 122- 27ацетон 151-154, ацетон 189-195, иэопропиловьп спирт 70-81, днизопропиловый эфи 94-105, днхлорметан 250-265, изопропиловый спирт 164-167, этиловыйспирт 89-94, этиловыйср43,8 54,4 2,0 2,0 46,4 2,0 64 59,9 101 2,0 2,0 46,8 2,0 54,1 66(1) 43,8 41,3 104 2,0 2,0 67 52,0 2,0 57,5 105 2,0 48,7 68(1) 2,0 62,7 2,0 115 57,8 45,6 2,0 2,0 70 116 41,4 73 0,5 44,2 0,5 52,4 2,0 46,2 2,0 48,4 119 2,0 46,7 2,0 40,6 120 2,0 2,0 47,1 43,8 130 2,0 2,0 2,0 50,6 51,0 132 2,0 65,6 2,0 74,0 52,9 2,0 2,0 Соединение по примеру 80(1)81 Доза(перорально),мг/кг Увеличениеопорожненияжелудка, Х Соединение по примеру Доза34 33 15971 01 Метакло 2,0 20,7 прамид и 25,7 5,0 30,7 10,0 Таблица 6 Острая токсичность,фколичество погибших к общему ко- личеству 1(1)6 18(2) 63(1) 66(1) 67 68(1) 70 74 80(1)81 88 89 90 91 94 97 101 104 105 Соединение по примеру ЦНС-эффек т35 5/1 О Во всех примерах доза (перорально) составляла 1000 мг/кг, в случае метаклопрамида 200 мг/кг.1 Составитель 3. ЛатыповаТехред И.Дидык КоРРектоР М, Самборская Редактор О. Спесивьх Подписное Я ааз Тираж 332 ВКЯПИ Го ударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГК 11 Т СССР 113035, Иоскв, Ж-ЗЪ, Раушская наб., д. 4/5Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых производных замещенного бензамида, способных стимулировать перистальтику желудка и кишечника.Целью изобретения является создание способа получения новых соединений ряда замешенных бензамида, обладающих повышенной способностью стимулировать перистальтику желудка и кишечника при пониженной токсичности в этом ряду соединений;Идентификацию соединений проводят элементным анализом, анализами масс- спектра, ИК"спектра, спектра ЯМР и т.п.П р и м е р 1, Получение 4-амино-хлор-этокси-М-(4-фторбенэил)2-морфолинилметил бензамида.К раствору 2-аминометил- -(4-фторбензил) морфолина (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-амино"хлор-этоксибензойную кислоту (2,7 г) и хлоргидрат 1-этил- -3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,4 г), смесь перемешивают при 255 С в течение 4 чРеакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта и получают целевое соединение (3,0 г),т, пл. 151-153 С.2. Свободное основание (2,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в этиловом спирте (50 мл) и добавляют 357.-ную хлористоводородную кислоту (5,0 мл) в этаноле, Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта, Получают хлоргидрат (1,6 г) целевого соедионения, т. пл, 160-163 С. 13. Свободное основание (7,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в горячем этиловом спирте (100 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (3,8 г). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до 20 мл и охлаждают, Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового . спирта. Получают цитрат (8, 6 г) целевого соединения, т., пл, 143-145 С5 10 15 20 25 30 35 40 4 с 50 55 4. Свободное основание (1,0 г), полученное в частиэтого примера, растворяют в горячем 107.-ном водном растворе лимонной кислоты (40 мл) и полученный раствор охлаждают. Осадок собирают и получают дигидрат (1,1 г) целевого соединения, т. пл. 0-113 С.П р и м е р 2, Получение 4-амино- -5-хлор-этокси-И-Й 4-(4-фторбензил)- -2-морфолинилметил)бензамида.К перемешиваемой суспензии 4-амино-хлор-этоксибензойной кислоты (2,9 г) в дихлорметане (50 мл) прио25 С добавляют триэтиламин (1,6 г). Полученную смесь охлаждают до -10 С и медленно добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (2,0 г). После перемешивания реакционной смеси при той же температуре в течение 1 ч добавляют раствор 2-аминометил- -4-(4-фторбензил) морфолина (3,0 г) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при (-10) (-5) С и затем при 25 С оставляют при перемешивании на ночь. Смесь последовательно промывают водой, 1 03-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта и получают целевое соединение (4,1 г) с т. пл. 151-153 С.П р и м е р 3, Получение 4-амино-М-(4-бензил-морфолинил)пропил 1-5-хлор-метоксибенэамида.К смеси 2-(3-аминопропил)-4-бензилморфолина (2,0 г), 4"амино- "хлор"метоксибензойной кислоты (1,7 г) и дихлорметана (40 мл) добавляют хлоргидрат 1 -этил-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (1,8 г) и смесь перемешивают при 25 фС 4 ч. Последовательно промывают водой, 103-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над супьфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле. Элюат схлороформом выбрасывают, а последующие элюаты из смеси метрового спирта и хлороформа (в отношении 1:9) собирают, выпарива" ют и получают целевое соединение (2,5 г) в виде масла15 Полученное таким образом свобод"ное основание растворяют в этиловомспирте (50 мл), добавляют растворщавелевой кислоты (0,6 г) в этиловомспирте (10 мл). Полученный растворконцентрируют до 10 мл и добавляютдиэтиловый эфир до появления помутнения. Осадок собирают, перекристаллизовывают из этилового спирта и1получают полугидрат оксалата целевого соединения, т. пл. 118-121 С.П р и м е р 4. Получение 3,4-детилендиокси-Н(4-бензип-морфоЛинил)метилбензамида.Смесь 3,4-метилендиоксибензойнойкислоты (2,0 г), хлористого тионила(1,7 г), диметилформамида (одна капля ) и хлороформа 125 мл ) нагреваютс обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. После удаления хлороформа при пониженном давлении добавляют толуол (20 мл ) иполученный раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (25 мл) и добавляюттриэтиламин (10 мл). В смеси по каплям при ОфС добавляют раствор 2-аминометил-бензилморфолина (2,5 г) вхлороформе (25 мл). Реакционнуюсмесь оставляют на ночь при перемешивании при 25 С и затем последовательно промывают водой, 1 н. воднымраствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористогонатрия, и сушат над сульфатом магния.Растворитель отгоняют при пониженномдавлении и получают целевое соединение (4,0 г), Полученное таким образом свободное основание обрабатывают фумаровой кислотой в горячем изопропиловом спирте. Осадок собирают,перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают 3/4 фумаратцелевого соединения, т. пл . 161163 С,П р и м е р 5, Получение 4-амино-хлор-Я- (4-этоксикарбонил-морФолинил) метил -2-метоксибенэамида.К раствору 2-аминометил-этоксикарбонилморфолина (5,8 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют 4-амино-хлор-метоксибенэойную кислоту(5,0 г) и хлоргидрат 1-этил(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,2 г)и полученную смесь перемешивают при25 С в течение 4 ч, Реакционнуюсмесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси 971 О 1 6натрия и насыщенным водным растворомхлористого натрия и сушат над сернокислым магнием, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток5растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле. Элюат с хлороформом отбрасывают, а последующиеэлюаты из смеси метилового спирта ихлороформа (в отношении 1:9) объединяют, выпаривают и получают целевоесоединение (7,5 г) в виде масла.Полученное таким образом свободноеоснование обрабатывают щавелевой кислотой по примеру 3 и получают оксалат целевого соединения с т, пл. 140151 С (перекристаллизацией из смесиэтиловый спирт - диэтиловый эфир).П р и м е р 6, Получение 4-ами 120но-хлор-Н-(4-цианобензил)-2 -морфолинил 1 метил )-2-метоксибензамида,1 . К раствору 2-аминометилв (4-цианобензил)морфолина (1,5 г)25 в дихлорметане (40 мл) добавляют4.-амино-хлор-метоксибенэойнуюкислоту (1; 2 г) и хлоргидрат 1 --этил-(3-диметиламинопропил)кар- бодиимида (1,3 г) и полученную смесь30 перемешивают при 25 С 3 ч. Реакционную смесь последовательно промываютводой, водным раствором гидроокисинатрия и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатоммагния. Растворитель отгоняют припониженном давлении и получают целевое соединение в виде масла,2. Свободное основание растворяютв небольшом количестве этилового40 спирта и добавляют раствор Фумаровойкислоты (0,7 г) в этиловом спирте(20 мл). Полученный раствор концентрируют до 10 мл и охлаждают, Осадоксобирают, перекристаллизовывают изэтилового спирта и получают фумаратцелевого соединения с т. пл, 163167 фСП р и м е р 7. Получение 4-ацетиламино-хлор-этокси-И-ц 4-(450 -фторбензил) -2-морфолинил 1 метилбензамида,К перемешиваемой смеси 4-ацетиламино-хлор-этоксибензойной кислоты (2,0 г), 2-аминометил-(455-(3-диметиламинопропил)карбодиимидхлоргидрат (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при 25 фС в течение 1,5 ч, 1597 01Соединение получают, как и в примере 6 (1), используя 2-(2-аминоэтил)-4-бензилморфолинвместо 2-аминометил-(4-цианобензил)морфолина.Полученное свободное основание обрабатывают, как в примере 6(2), и получают полуфумарат 3 ЕОН с т, пл,68-72 С (из смеси этиловый спиртдиэтиловый эфир).П р и м е р 10 Получение 4-амино-М-14-(4-цианобензил)-2-морфолинил 1 этил )-5-хлор-меток сибензамида.Получают 1/4 гидрат целевого соединения, как в примере 6 (1), используя 2-(2-аминоэтил) -4-(4-цианобензил)морфолин вместо 2-аминометилв (4-цианобензил)морфолина, Т. пл,180-182 С (из изопропилового спирта).П р и м е р 11. Получение 2,3-метилендиокси-,И(4-бензил-морфолинил)-метил 1 бензамида.Целевое соединение получают, каки в примере 6 (1), используя 2-аминометил-бензилморфолин и 2,3-метилендиоксибензойную кислоту соответственно вместо.2-аминометил-(4-цианобензил)морфолина и 4-амино-хлор-метоксибензойной кислотыПолученное таким образом свободноеоснование обрабатывают, как и в примере 6 (2) ,и получают 1/4 гидратфумарата целевого соединения,т, пл, 144-146 С (из этилового спир 55та) .П р и м е р 12. Получение 51-хлор-Н-Ц 4- (3- (4-хлорфенокси) пропил 150 Реакционную смесь последовательно промывают водойводным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлорйстого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают.5 Остаток перекристаллизовывают из эти лового спирта и получают целевое соединение (2,1 г), т. пл. 161-163 С.П р и м е р 8. Получение 4-амина-Б-(4-бензил-морфолинил)этил 1-5-хлор-этоксибензамида,Соединение получают по примеру 1,используя 2-(2-аминоэтил) -4-бензилморфолин вместо 2-аминоэтил(4-фторбензил)-морфолина. Т., пл,. 1 49-151 О С-2-морфолинил)метил-диметиламино-метоксибензамида,Полугидрат целевого соединенияполучают, как и в примере 6 (1), используя 2-аминометил-13-(4-хлор-фенокси) пропил 1 морфолин и 5-хлор-диметиламино-метоксибензойнуюкислоту соответственно вместо 2-аминометил-(4-цианобензил)морфолинаи 4-амино-хлор-метоксибензойнойкислоты, Т пл. 1 28-130 С (из этилового спирта).11 р и м е р 13, Получение 5-хлор-Ы-Я 4-(4-цианобензил)-2-морфолинил 1 метил)-4-диметиламино-метоксибензамида.Целевое соединение получают попримеру 6 (1), используя 5-хлор-диметиламино-метоксибензойнуюкислоту вместо 4-амино-хлор-ме-.токсибензойной кислоты. Т. пл. 161 -163 С (из этилового спирта),П р и м е р 14, Получение 4-амино-хлор-Ы-(2-хпорбензил)-6-метил-морфолинил 1 метил)-2-этоксибензамида.1, К раствору 2-аминометил-(2-хлорбензил)-6-метилморфолина(2,2 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-амино-хлор-этоксибензойную кислоту (1,9 г) и 1-этилв .(3-диметиламинопропил)карбодиимидхлоргидрат (1,7 г). Реакционную смесьфперемешивают при 25 С 4 ч, последовательно промывают водой, воднымраствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сущат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении иостаток хроматографируют на силикагеле смесью этилацетат - гексан -хлороформ (1:1:1), Получают целевоесоединение (2,6 г) в виде масла,2. Свободное основание (2,6 г)растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют раствор фумаровой кислоты(1,5 г) в этиловом спирте (20 мл),Полученный раствор концентрируют до10 мл. Осадок собираюти перекристаллизовывают из изопропилового спирта, Получают дифумарат целевого соединения, т. пл, 150-154 С. П р и м е р 15, Получение 4-амино-хлор-Б-(2-хлорбензил)-5,5-диметил-морфолинил 1 метил )-2-этоксибснзамида,597101 10Целевое соединение получают попримеру 14 (1), используя 2-аминометил-(2-хлорбензил)-5,5-диметилморфолин вместо 2-аминометил-(2-хлорбензил)-6-метилморфолина. Т. пл. 1815184 С (из этилового спирта).П р и м е р 1 б, Получение 4-амино-И- (4-бензил-гексагидро,4-оксазепин-ил)метил 1-5-хлор-этокси"10бензамида,Целевое соединение получают попримеру 14 (1), используя 2-аминометил-бензилгексагндро,4-оксазепинвместо 2-аминоэтил-(2-хлорбензил). -15-б-метилморфолина, Полученное такимобразом свободное основание обрабатывают по примеру 14 (2) и получаютФумарат целевого соединения, т. пл.180-183 С (из изопропилового спирта),П р и м е р 17. Получение 4-амино-хлор-этокси-И-(4-фторбензил)-2-морфолинил 1 метил)бензамида,1. Смесь метилового эфира 4-ацетамино-хпор-этоксибензойной кислоты (2,7 г) и 2-аминометил-(4-фторбензил)морфолина (5,6 г) нагреваютопри перемешивании до 150 С в течение2 ч, После охлаждения реакционнуюсмесь хроматографируют на силикагеле 30(хлороформом) и получают целевое соеодинение с т. пл. 151-153 С (из этилового спирта),2: Целевое соединение получают,как и в части 1 данного примера, используя метиловый эфир 4-амино-хлор-этоксибензойной кислоты вместо метилового эфира 4-ацетамино-хлор-этоксибензойной кислоты,П р и м е р ы 18-155. Различные 40соединения, указанные в табл, 1-4,получены, как в примерах 1-7, 14и 17, используя соответствующие исходные соединения.П р и м е р 156. Получение 4-амино-хлор-этокси-М-(4-Фторбензил)-2-морфолинил 1 метил )бензамида.1 . Смесь 4-ацетиламино-хлорэтокси-М-(4-Фторбензил) - 2-морфолинил 1 метилбензамида (2,0 г) и 10 Х50хлористоводородной кислоты (40 мл)нагревают с обратным холодильникомпри перемешивании в течение 1 ч иохлаждают, Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроокисинатрия и экстрагируют хлороформом.Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллиэовывают из этанола и получают целевое соединение (1,4 г)с т. пл. 151-153 С.2. Свободное основание растворяют в этиловом спирте (25 мл) и добавляют 35 -ную этанольную хлористоводородную кислоту (3 мл). Осадоксобирают и перекристаллизовывают иээтилового спирта. Получают хлоргидрат (0,8 г) целевого соединения ст. пл, 160-163 С,3, Свободное основание (1,0 г)растворяют в горячем этиловом спирте(15 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (0,53 г). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до 3 мл иохлаждают. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта и получают цитрат (1,2 г) целевого соединения с т пл. 143-145 С.4, Свободное основание (1,0 г)растворяют в горячем 10 -ном водномрастворе лимонной кислоты (40 мл)и полученный раствор охлаждают. Оса,-,ок собирают и получают дигидрат цитрата (1,1 г) целевого соединенияс т. пл, 110-113 С,П р и м е р 157. Изучение активности соединений по примерам1-156, ускоряющих опорожнение желудкаСамцов крыс линии Вистар весом130-150 г фиксйруют за 18 ч до эксперимента и через желудочный зонддают 1,5 мл экспериментальной пищи(Феноловый красный 0,05 в 1,5 -номрастворе.метилцеллюлозы в воде),Через 15 мин после введения пищижелудок удаляют и измеряют оставшееся количество Фенолового красногов желудке,Испытываемые соединения, растворенные или суспендированные в0,5 -ном растворе трагаканта, перорально вводят за 60 мин до введенияэкспериментальной пищи. Степень опорожнения желудка рассчитывают в соответствии с количеством Феноловогокрасного, оставшегося в желудке, иактивность испытываемых соединенийвыражают в процентах увеличения степени опорожнения от контроля, В контрольной группе и для каждой дозымоногидрата хлоргидрата метоклопрамида используют по 5 животных и по4 животных для каждой дозы другихиспытываемых соединений Результаты представлены в табл, 5.15971 Как видно .Из табл. 5, указанныесоединения проявляют высокую активность по ускорению опорожнения желудка в дозе 2,0 мг/кг или менее.Действие их более сильное, чем дей 5ствие моногидрата хлоргидрата метоклопрамида.П р и м е р 158. Изучение остройтоксичности соединений.10Самцов мышей Ых в есом 18"25 г используют в группах по10 зверьков в каждойИспытываемые соединения, растворенные илисуспендированные в 0,5 Х-ном растворе трагаканта, перорально вводят животным в предписанной дозе.иСмертность наблюдают в течение 7 днеипосле введения, Результаты представлены в табл. 6.20П р и м е р 159. Изучение действия соединений на центральную нервную систему (ЦНС-эффект),Самцов мьппей ййх весом 18-25 г используют В группах пО три жиВОтныхв каждой. Всестороннее наблюдение заповедением и физиологическим состоянием проводят в течение 2 ч послепероральной обработки дозой 100 мг/кгиспытываемого соединения, растворен 30ного или суспендированного в 0,5 Еном растворе трагаканта, Действиеиспытываемых соединении на ЦНС выражают следующими показателями в соот-ветствии с общей суммой воздействияиндивидуально анализируемых эффектов, таких как кателепсия, опущениеверхнего века, усиленное передвижение и т.д.: в : действие отсутствует;+: небольшое действие; : умеренное40дейс твие; : выраженное дейс тв ие,Как видно из табл. 6, оба действия как ЦНС-эффект, так и острая токсичность соединений были слабее,чем таковые для моногидрата хлор 45гидрата метоклопрамида. Эти данныесвидетельствуют о том, что предложенные соединения имеют хорошее разграничение между дозой для опорожнения желудка и дозой, оказывающейвредное воздействие на ЦНС.Как видно из приведенных экспериментальных данных, соединенияи их фармацевтически приемлемые соли проявляют высокую активность поусилению моторики желудка и кишечника при малой токсичности и поэтомуполезны в качестве средства, усиливающего гастроинтенстинальную мотор 01 12ную функцию. Они могут быть использованы для профилактики и лечения растройств, связанных с нарушением желудочно-кишечной моторики у млекопитающих, включая и человека, таких как диспепсия, рефлюкс пищевода, застой желудка, отсутствие аппетита, тошнота, рвота и абдоминальный дискомфорт, которые наблюдаются при острых и хронических гастритах, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных неврозах, гастроптозе и т.п. Они также могут быть использованы для профилактики и лечения растройств и закупорки пищевода и желчного протока, для профилактики и лечения тошноты и рвоты, связанных с применением вызывающих рвоту химиотерапевтических средств лечения рака, таких как цис"платина.Соединения и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть введены перорально, парентерально или интраректально. Ле- чебная доза может варьироваться в зависимости От вида соединения, путей введения, тяжести заболевания, возраста больного и т.п но обычно находится в пределах 0,001 - 20 мг на кг веса в день, предпочтительно 0,004 - 5 мг на кг веса в день для человека. Доза может быть разделена и введена два или три раза в день. Формула изобретения Способ мещенногополучения производных забензамида формулы О (и 5)/П икарбонил, гетероарилероарилом является фуиридил или 1,2"бензиннамил или группа форв которой Т - просС,-Г -алкилен, У - киси карбонил, К 6 - фенил,енный хлором, бромом,м, трифторметилом,циано или аминогруппентафторфенил, 2-нит 2,4,6-триметилфенил,енилметил, р = 0 или 1 этокс е гет ил, и л, ци у)к мет ил, ти эоксазол мулы "Т- тая свяэ или ра и заме ород, с озможно фтором метокс тило ни 1 6.и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически Приемлемой кислотно-аддитивной соли,Приоритет по приз 35 накам 30,04.86 при и = 1.31.2.86 при и = 2. при условии, что, если Т - простаясвязь, то р равно нулю;К - фтор, хлор, гидрокси,С -С -алкокси циклопенти 0 э5локси, С -С -алкенилокси,2-пропенилокси, (2-метоксиэтокси)-метокси, 2-оксопропокси, свободная аминогруппа, монозамещенная С"Сбалкилом, бензилом или циклопропилом аминогруппа, пропоксигруппа, в которой атомуглерода в любом положении,кроме 1 положения, замещен,одной гидрокси или аминогруппой, или С,-С -алкокси,замещенный хлором, циано,зтоксикарбонилом, фталимиз С 6 циклоалкил м фенилом, бензоилом, п-фторфеноксигруппой или п-фторбенэоилом;К - водород;К - водород, хлор, амино, метиламино, ди(С,-С -алкил)- амино, ацетиламино или нитрогруппа;К - водород, хлор, бром, нитро,сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две смежныегруппы К К , К и К объединены с образованием метилендиоксигруппы, а оставшиеся две группы каждая -водород;К, - водород или метил;Х- С -С -алкилен9ш и и каждый равен единице или двум, при условии, что по меньшей мере одна из групп К , В или К не является водородом,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю щ и й с я тем, что осуществляют взаимодействие соединения фор- мулы где К , К, К и К имеют указанныезначения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы.,-С,Н 217-222 Метанол38-141 Этиловый спир олуфума 185-18 фумарат 72-185 5(4 НС 1 7) 21 (2) 144 5-81 Этиловый спир умарат фумарат и 103-15 4 95 Н 9-10 Этиловый спирт 9-82 Сескнифумарат 192-19 8 Сесквифумарат/280168-172 Этиловый спирт 97-99 Метил ов ый спирт 80-85 Изопропиловый спирт155-158 Этиловый спиртдиэтиловый эфир 128-131 Этиловый спирт 166-168 Этиловый спирт -диэтиловый эфир58- 60 Этиловый спиртДиэтиловый эфир 146- 47 Изопропиловыйспирт - диизопропиловый эфир 124-1 35 Этиловый спирт 167-1 70 Изопропиловый

Смотреть

Заявка

4202484, 29.04.1987

ТАЦУЯ КОН, СИРО КАТО, ТОСИЯ МОРИЕ, КАЗУНОРИ ОХНО, КАЦУХИКО ХИНО, ТАДАХИКО КАРАСАВА, НАОЮКИ ЕСИДА

МПК / Метки

МПК: C07D 265/30, C07D 267/10, A61K 31/553, A61K 31/5377

Метки: кислотно-аддитивных, производных, бензамида, приемлемых, солей, фармацевтически, замещенного

Опубликовано: 30.09.1990

Код ссылки

<a href="http://patents.su/18-1597101-sposob-polucheniya-proizvodnykh-zameshhennogo-benzamida-ili-ikh-farmacevticheski-priemlemykh-kislotno-additivnykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей</a>

Похожие патенты