Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Номер патента: 1491335

Авторы: Икуо, Юзо, Мамору, Ютака, Коити

Есть еще 10 страниц.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

ю СОЮЗ СОВЕТСКИСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК 491 ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНПРИ ГКНТ СССР РЕТЕНИЯ И ПИСА К ПАТЕНТУ ТИОКЕТЕНОВЫХ А ИЛИ ИХ ФАРМА- АДДИТИВНЫХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХСОЛЕЙ КИСЛОТ(56) К 1 оц 1 г Р., Ча 11 е 3. Сощрояея огяап 1 оцея Бц 1 Гцгея. - Вц 11, Бос. СЬещ. Ргапсе, 1968, М 11, р. 4477- 4483.Иа 1 сауаще Л., Иага 1 е У., НояЬ 1 по М Негегойц 1 ча 1 епсе. 1. 5-Ага апд 6-ага - 1,4-йгЬ 1 аГц 1 ча 1 епея. - Вц 11. СЬещ. Зарап, 1978, ч. 51, р. 1427-1432.Макауаще 3., 1 щцго М., НояЬ 1 по. Несегойц 1 ча 1 епсе. 11 БупгЬеяя апй геасгхоп о 1 2,3:7,8 -дЬепго,4-01- гЬа-агайц 1 ча 1 епсе. - Вц 11. СЬещ. Бос. ,1 арап, 1980, ч. 53, р. 166 - 1165. 1)4 С 07 Р 213/02 А 61 К 2 С-Сц, -алкил, С -С - алкенил, фенил, СН - У, при У - фенил он может быть замещен галогеном, Г, - С 4-алкилом, С-С 4-алкоксилом, ИО , ИН , бензилоксикарбониламиногруппами ), Кг - Н, С-с-алкил, С-С -алкоксикарбонил, А = -СН - или -СН-С(01 ОН. при Кз - С 1 - С-алкил, или в случае, когда У аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид, которые проявляют гепатозащитные свойства,что может быть использовано в медицине, Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул С 01-СН -А-НЕ, - -С 01-СН и 8(СН)-С=Я -СН=СНХ,) с где Х, - галоген, К , к г и А указаны. Целевой продукт выделяют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) К 1 - Н, алкилируют его соединени- С ем общей формулы й, - Х, где Хг - галоген, К 4 - С -С,о -алкил, С-С-алкенил или -СН -У при У - фенин (он 1вай может быть замещен галогеном, С 1 - С 4 - алкиломф С 1 - СФ-алкокси у Иог 1 ЯНг 1 бензилоксикарбониламиногруппами), б) У - нитрофенил, восстанавливают ИОг, ЯН , в У - бензилоксикарбониламинофенил, удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу, г) У - аминофенил, целевой продукт выделяют в виде гидрохлорида или гидробромида. ТПП подавляют увеличение печени при травлении СС 14 на 44-1007 (для анаогов 117). 11 табл.19 14913 30 П р и м е р 25, 100 мг 1-(и-нитробенэил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина растворяют в 20 млэтанола, в этот раствор добавляют100 мл 107.-ного палладия на угле.Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют дляудаления катализатора, Фильтрат перегоняют для удаления растворителя, врезультате чего в виде кристалловполучают 92 мг (количественный выход)1-(п-аминобенэил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2 4-диоксопиперидина сот,пл. 156,5-158,5 С (после перекристаллиэации из этанола),ИК-спектрограмма, ц,о м" с" осм ; 3440, 3355, 1625, 1585,ЯМР-спект ро грамма (СПС 1 ), 34,64 (с, 2 Н); 7,26 (д, 3 = 6 Гц, 1 Н),732 (д, 3 = 6 Гц, 1 Н),Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ).Гидрохлорид.Бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 212 С (с разложениемопосле перекристаллизации из смеси метанола с диэтиловым эфиром).П р и м е р 26,1, 1,01 г этил-(и-нитробензил)-И-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил 1-ацетата, полученного по примеру 19.2, 10 мп этанола и 150 мг 107 ного палладия на угле обрабатываютаналогично примеру 25, в результатечего в виде бледно-желтого маслоцодобного продукта получают 810 мг (выход 87,5 Ж) этил-Н-(п-аминобензил)-М-(метоксикарбонилэтил) -карбамоил--ацетата,л о м - 40хлороформ1735, 1640,Масс- пектрограмма (м/е): 322 (М ).2. Раствор 539 мг бензилоксикарбонилхлорида в 1,5 мл бенэола по каплям 45добавляют в смесь 810 мг этил-(п-аминобензил)-11-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил 1-ацетата с 595 мгкарбоната калия, 10 мл бензола ифо10 мл воды при 8 С с одновременнымперемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом,экстракт промывают водой, сушат, затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента сме 2035си этилацетата е бенэолом в соотношении 3:7, в результате получают ввиде бесцветного маслоподобного продукта 1,08 г (выход 94,2 Ж) этил-М-(и-(Х-бензоилоксикарбониламино) -бенэил)-М-(метоксикарбонилэтил)-карбгмоил 1-ацетата,ФидкосьИК-спектрограмма,ь, см 1720, 1630.ЯМР-спектрограмма (СРС 1 ),5 17 (с, 2 Н).Масс-спектрограмма (м/е): 456 (М ).+3, Раствор 967 мг этилИ-(п-(И-бенэилоксикарбониламино)-бенэил)-И-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил-ацетата в 15 мп бенэола при комнатной температуре добавляют по каплямв раствор этоксида натрия, приготовленный с использованием 60 мг натрияи 2 мл этанола. Приготовленную смесьперемешивают при той же температурев течение 30 мин и выпивают в воду.Водный слой нейтрализуют 107.-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затемперегоняют для удаления растворителя,в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 84 1 мг(выход 93, 5 Е) этилв и-(И-бензилоксикарбониламино)-бенэил -2,4-диоксопиперидин-карбоксилата.ИК-спектрограммаРа)Елнновое маслох максхсм : 1725, 1640, 1600,ЯМР-спектрограмма (СРС 1 х), 84,56 (с, 2 Е).Масс-спектрограмма (м/е)1 424 (М ).Ъ4. 823 мг этил-1 п-(И-бензилоксикарбониламино)-бензил 1-2,4-диоксопиперидин-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17.4, в результате получают в виде сырого продукта 693 мг 1-п-(И-бензилоксикарбониламино)-бенэил)-2,4-диоксопиперидина.Масс-спектрограмма (м/е); 352.660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1,3, в результате получают в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 518 мг (выход 62,03) 1-п-(Я- бенэилоксикарбониламино)-бензил- -(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопи-.перидина с т.пл. 175-176,5 С (после перекристаллиэации иэ этилацетата).ИК-спектрограмма ) вазснновос маслох макссм : 1725, 1620, 1580(м, 11 Н) .Масс-спектрограмма (м/е): 452 (М ).П р и м е р 27, 100 мг (1 в -(и-бенэилкарбамоиламино)-бензил -3 в (1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина растворяют в 2 мл уксуснойкислоты, в раствор добавляют 0,5 мл 1025 -ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 40 мин, а затем при температуре 40-50 С в течение 1 ч. Послеохлаждения смеси в нее добавляют диэтиловый эфир, Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанолас диэтиловым эфиром, в результате получают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 70 мг (выход 79,3 )1-(п-аминобензил) - 3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидингидроброамида с т.пл. 210-214 С (с разложением) .ИК-с ект огра авазеичноеое масио- и рмокссм : 1620, 1580.ЯМР-спектрограмма (ЛМСО-, ), Р4,69 (с, 2 Н); 7,68 (д, .3 = 6 Гц, 1 Н); 307,74 (д, 6 Гц, 1 Н) .Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ).П р и м е р 28. Раствор 1,28 г1-(4-хлорбензил)-2,4-диоксопиперидина в 20 мл диметилформамида добавляютв смесь 238 мг гидрида натрия (в ви 35де 60 -ной масляной дисперсии) с10 мл диметилформамида с одновременйым охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 1 О мин, затем в неедобавляют 1,50 г 1,3-дитиолйодида.Далее смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь водысо льдом и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат, а затем выпаривают для удаления из него растворителя. Остатокперекристаллизовывают из этанола, получая 1,23 г 1(4-хлор-бензил)-3-(1,3-дитиол-илиден) -2,4-диоксопипери 50дина в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов, Выход 68 , т.пл.143-149 С.ИК-спектрограмма, ) "ДоР, см1585, 1620,55ЯМР-спектрограмма (С 1)С 1), о4,72 (с, 2 Н); 7,28 (с, 4 Н); 7,32П р и м е р ы 29 и 30, Аналогичнопримеру 28 из соответствующих исходных материалов получают следующиесоединения (см, табл, 5),Табл и ца 5 Выход и свойства 11 ри мер 29 Офз (ОффЗ Выход 71%, бледножелтые иглоподобныекристаллы, т,пл.160-162 С (после перекристаллизации изсмеси этилацетатас изопропиловымэфиром); ИК в спектрограмма,Гсм : 1585, 1625,ЯМР-спектрограмма(д, 6,0 Гц, 1 Н) П р и м е р 31В смесь 226 мг гидрида натрия (в виде 60 -ной масляной дисперсии) с 10 мл диретилформаомида при 0-5 С добавляют раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина, Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 681 мг аллилбромида, Далее смесь перемеши-,овают при 0-5 С в течение 2 ч, Реакционную смесь выпаривают для удаления иэ нее растворителя. Остаток растворяют в воде и раствор подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают для удаления иэ него растворителя. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке(после перекристаллиэапии изсмеси этилацетата с н-гексаном); ИК-спектрограмма,ьазевинооое мссво -1,мси кС см1590, 1620; ЛМР-спектрограмма(СБС 11) 8 : 4,75 (с, 2 Н);7,31 (с, 2 Н) ф Символом 7, и примере 36 обозначен бенэилоксикарбонил,Средний относительный неспечени у животных нормальной контрольной группы Средний относительный веспечени в группе животных,получивших испытываемое соединение х 100. печени Средний относительный веспечени у животных нормальной контрольной Средний относительный вес печени у животных контрольной группы, получивших четыреххлористый уггруппы лерод При опенке использовали криьзовали критерииперечисленные н табл, 7,Эксперимент 1. Защита от острого 20 гепатитного повреждения, вызываемого действием четыреххлористого углерода,Методика, Испытуемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы и суспензию (с содержанием испытуемого соединения 100 мг/100 мл/кг) через рот вводили самцам мышей разновидности сЫУ (возраст 5-6 недель, нес 25-30 г, н составе каждой группыособи), после 30 чего животным не давали кормаПо истечении 3 ч животным через рот внодили раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле н дозировке по 50 мкл (5 мп оливкового масла/кг), 35 По истечении 3 ч через рот животным вводили испытуемое соединение в той же дозировке. Вес животных измеряли по истечении 24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего 40 животных убивали. Сразу же после этого у них удаляли печень, взвешивали ее и подвергали макроскопическому исследованию. Животным контрольнойгруппы вместо суспензии испытуемогосоединения и раствора четыреххлористого углерода вводили 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально)Кроме того,использовали контрольную группу жинотных, которым вводили раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлоэы.Терапевтическое действие испытуемых соединений на эффект повреждения печени оценивали как степень подавления (в процентах) относительного увеличения неса печени, рассчитанного с помощью нижеследующего уравнения, и основного - на макроскопическом исследовании печени, как это.показано в табл. 7, Термин "относительный вес печени" обозначает вес (вграммах) печени на 100 г живого веса животного,Подавление, в %, увеличения относительного веса14 Ч 1) Т а б л и ц а , (критерии) Подавление увеличения относительнага веса печени, 7. Гакраскапическае исследавание пс ени20 т-20 менее -20 до-20 То же, чта и у животныхнормальной контрольной группь 1 ААПризнак улучшения относительно животных контрольной группы с четыреххлористым углеродам АТот же цвет или внешний вид, что и у животныхконтрольной группы с четыреххлористым углеродом П р и м е ч а н и е: АА - заметная эффективность;А, В и С - эффективность,П - отсутствие эффективности.1та приведены в табл, 8. Результаты указанного эксперименТ а б л и ц а 8 Пример Химическое название испытываемого соединения-2,3-дикарбоновая кислота, диэтилоный эфирЭтиловый сложный эфир 1-бенэил-(1,3-дитиол-илиден- -4-диоксопиперидин-карбоновой кислоты1 в (4 - Питробенэил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин1-(4-Аминобензнл)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин1-(3,4-Диметоксибензил)-3- в (1-дитиол-илиден)-2,4-ди- оксапиперидин 100,0 91,9 17 87,0 18 64,3 21 100,0 22 54, 1 24 634 20 53,9 53,9 27 96,1 64,2 Известные соединения 3-абис(Метилтио)-метилен -2- -оксо-тетрагидрофуран 3-бис(Метилтио)метилен 1-2- -оксотетрагидротиофен 2-(2-Пирролил)-1,3-дитиолипий йодид2-(З-Индолил)-1,3-дитиолипий йодид1-Бензил-З-(1,3-дитиол- -илиден)-4-оксопиперидин 1-Бенэил-З-(1,3-дитиол- -илиден)-2-оксопиперидин Методика. Раствор четыреххлористо. го углерода в оливковом масле подкожно вводили самцам крыс разновидЭксперимент 2. Действие против острого гепатитного повреждения, вызванного четыреххлористым углеродом. Продолжение табл, 832 14913 15 чень. Пз крови выделяли плазму и оп-ределяли активность ГПТ и ГЩТ в плазме. Определяли также содержание триглицерида (ТГ) в печени. Животнымнормальной контрольной группы вместораствора четыреххлористого углеродаи суспензии испытуемого соединениядавали оливковое масло и 0,57.-ныйраствор карбоксиметилцеллюлозы. Крометого, животным контрольной группыс четыреххлористым углеродом давалираствор четыреххлористого углерода и0,57.-ный раствор карбоксиметилцеллю лозыаРезультаты сведены в табл. 9. Т а б л и ц а 9 Показатели Группа животных с испытуемым соединениНормальнаяконтрольнаягруппа животных Контрольнаягруппа жинотных с четыреххлористым углероем по примеру 10 дом 110,2 + 26,2 203,8 + 34,2 36,0 + 4,1 22,0 + 1,6 69)0 + 3,46,4 + 0,7 18,6 + 1,4 59,8 + 5,0 7,3 + 0,5 ГПТ, ед, К ГЩТ, ед. К Т.Г.; мг/г 30Эксперимент 3. Острая токсичность.Метод. Испытуемое соединение суспендировали в 0,57,-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и суспензию применяли стоматическим способом самцам мыши Й 4 у (возраст 5 недель, в одной Количествопогибших/КоДоза,мг/кг(черезрот) Испытуемое сое- динение личегтво испытуемых мышей 1-Бенэил-(1,3- -дитиол-илиден)-2,4-диоксо- пиперидин О/3 1500 Из полученных данных видно, что 50 максимальные толерантные дозы составляют для 1-бензнл-(1,3-дитиол- -илиден)-2,4-диоксопиридина более 1500 мг/кг.Используемые соединения суспенди ровали в 0,57,-ном карбоксиметилцелности 81) (возраст 6 недель, вег 1702 О г, в состве группы 5 особиц) вдозировке 1 мл/кг (четыреххлоригтыиуглерод 0,5 мл/кг) по одному разув течение 4 дней подряд. В то жгвремя через рот животным давали суспензию испытуемого соединения в 0,57, -ном растворе карбоксиметилцеллюлозыпо одному разу в течение четырех дней/кг)Спустя 24 ч после последнеговведения в организм суспензии испытуемого соединения из нижней полойвены животных собирали кровь. Непосредственно после этого удаляли пе 1 группе 3 мыши) и за мышами наблюдалив течение 7 дней после применения испытуемого соединения,Результаты приведенного эксперимента приведены в табл1 О.Таблица 10 люлоэном растворе и суспензию орально вводили самцам мышей Ыу (8-9-недельные, в одной группе 2-3 животных) и мышей обследовали через 7 дней после введения испытуемого соединения. Полученные результаты приведены в табл, 11.1491335 34 таблица 11 Число смертей/ЧислоиспытуРмых мьп 1 ей Нспытуемое соединение Лоза,мг/кг,р 0500 500-СООГН С 1 1500 О/ Толерантная доза составляет1500 мг/кг. Следовательно, соединия (1) по изобретению относятсякатегории малотоксичных соединен отличающийся тем, че соединение общей формулы 110 мула из об те ни 30Способ получения тиокетеновых прозводных пиперидина общей формулы (1) еют указанные знания,К, К и 8Х 01В. подвергают вэанием формулы еиствию с соедине 40 водород, С - С,а -алкил, С- С - алкенил, фенил, груп па СН - У, где У - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С, - С 4.-алкилом, С - С -алкокси, нитро, амино, бенэилоксикарбониламино водород, С - С 4 -алкил, С- С 4-алкоксикарбонил,ормулы -СН- или нуыделе ало г вогоа Кнение ем Жл с последующим продукта или водород, алки общей формулы где Х -ае, коем сое в слу ирован ХгалоСкенифенил А - группа ф СН(СООК, неныйС -а4 г С- С -алкикогда У - афармацевтиче де илиминофенил лучае окси н ксикарб У- нит У- ами У - бен 5 ски приемлемыхолей кислот, тохлорид или аддитивных ких как гид гидробромид и когда о ен лением доили когда локсикарбонил н-Ге к с ил1491335 признакам: 10 Приоритет по 14.01.84 при Составитель И. ГочароваТехред Л.Сердюкова Корректор А.Козориз Редактор М.Петрова Заказ 3764/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 нофенил, удалением защитной бенэилоксикарбонильной группы,или когда У - аминофенил, целевой продукт выделяют в виде фармацевти 5 чески приемлемой аддитивной соли кислоты, такой как гидрохлорид или гидробромид. К - Водород, С- С 10-алкилэС - С 4-алкенил или группаСН - У, где У - фенил, неэамещенный или замещенныйС 1 - С 4-алкилому Одним илидвумя атомами галогена, одной или двумя С, - С 4-алкоксигруппамч, К - водород,А-СН,11,04.84 при К - С - С 4-алкоксикарбонил, 1491Иэобретецис относится к способу получения поиск тиоктецоцых цроизволных ццперидица общей формулы О И8А1В 10 15 ности,Пример 1,1. Смесь 15, 1 г 2,4-диоксопиперидин, 30 мп метилортоформиата и 3,0 г 40п-толуолсульфокислоты в 300 мл метанола кипятят н течение 1 ч с обратнымхолодильником. После выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильником 45в течени 5 ч. В раствор добавляют9,0 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют.Фильтрат перегоняют, чтобы удалитьрастворитель. Остаток перекристаллиэовывают из смеси этилацетата с иэопропиловым спиртом, в результате чего получают 123 г (выход 72,57)4-метокси6-дигидро-(1 И)-пиридоцаФ55в виде бесцветных призматических криосталлов с т,пл. 115-117 С.2. 447 мг гилрида натрия в форме607-ной дисперсии в масле суспендигде К, - водород, С, - С,о -алкил,С - С-алкенил, фенил,группа 011 - У, где Л - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С - Г 4 -адкилом, С, - С 4 -алкокси, 20нитро, амино, бецэилоксикарбоциламицо,К, - водород, С, - С - алкил,С, - С-алкоксикарбоцил,Л - группа формулы в .СН - или 25гСН(СООР ), где Кэ - С, - С 4 -алкил, или в случае когдаУ - аминофенил - их гидрохлоридов или гидробромидов,которые проявляют гепатозащитные свойства.Цель изобретения - разработка цаоснове известного метода способа получения новых производных диоксопиперидина, проявляющих ценные фармакологические свойства при низкой токсичруют в 10 мл И,И-диметилформамида и добавляют ц суспецзию по каплям раствор 1,29 г 4-метокси,6-дигидро- -2(1 Н)-пиридона в 30 мл И,И-диметилфор ма мида .Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего внее по каплям добавляют 0,97 мл йодистого этила. Эту смесь перемешиваютс охлаждением льдом в течение 30 мин,а затем при комнатной температурев течение еще 2,5 ч. Реакционнуюсмесь выливают в воду и подвергаютэкстракционной обработке хлороформом,Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат, ослевыпаривания растворителя остаток растворяют в 120 мл этацола и добавляютв раствор 60 мл 107-цой соляной кислоты, а затем смеси дают постоятьо,при 25 С в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя остаток растворяют в хлороформе, промывают 57.-цым водным раствором бикарбоната натрия и водой споследующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1, 12 г (выход787) 1-этил,4-диоксопиперидина.3. 1,06 г 1-этил,4-диоксопиперидица растворяют в 50 мл И,И-диметилформамида и раствор добавляют покаплям в суспензию 607-ной дисперсии332 мг гидрида натрия в масле в50 мп И,И-диметилформамида при охлаждении льдом, Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем в нее добавляют 1,89 г 2-метилтио,3-дитиолиййода. После перемешивания при комнатной температуре в течение йочи реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработкеэтилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат и перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищаютЧхроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованиемв качестве проявителя этилацетата,после чего перекристаллизовывают изсмеси этилацетаты с изопропиловымэфиром, получая в виде бледно-желтыхиглоподобных кристаллов 1,10 г1-этил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин с т,пл. 114,5-117 Г.НК-спектрограмма,смБледно-жептые иглоподобнь(е кристаллы с т.пл. 137-138 С (после перекристаллизации иэ изопропилоного 1 О спирта); ИК-спектро(, грамма, ( махсю см 1590, 1625; ЛИР-спектрограмма (СПС 1 ),32 31 (с ЗН) 468 (с, 2 Н); 7, 25 (с, 2 Н) Бледно-желтые иглоподобиые кристаллы с т,пл. 175-176,5 С (после перекристалли зации из этилацетата); ИК-спектрограм; ЯМР в спектрограмма (СПС 1),оо : 25 4,69 (с, 2 Н); 7,34 (с, 2 Н)Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 195-196,5 С 30 (после перекристаллизации из смеси этилацетата с и-гексаном); ИК-спектрограм; ЯИР-спектрограмма (СОС 11), Р Зх 86 (с, 6 Н), 4,68 (с, 2 Н) ф 7 ь 35 (с, 2 Н)40 3 4-Лихлорбензил 3,4-Лимет- оксибензил П р и м е р 10, 60%-ную дисперсию 80 мг гидрида натрия в масле суспен - дируют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют н нее 200 мг 1-бензил,4-ди-, 45 оксопиперидина и 273 мг 2-метилтио- -1,3-дитиолиййодида, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минЗатем реакционную смесь выливают в воду и подвергают . экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической55 колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов262 мг (выход 87,8%) 1-бензил-З-(1,З-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 122-124 С.хо роро рмИК-спектрограмма,, см1590, 1630.ЯМР-спектрограмма (СПС 1),:4,75 (с, 2 Н); 7,25 (с, 8 Н).П р и м е р 11,1. 121 г фенетиламина растворяютв 500 мл метанола, н раствор по каплям добавляют при комнатной температуре 86 г метилакрилата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем перегоняют для удаления растворителя,получая 157,8 г (выход 76%) Н-фенетил-бета-аланинметилового эфира сот,кип. 124-127 С (под остаточным давлением 1,2 мм рт,ст,),2, 80,2 г И-фенетил-бета-аланинметилоного эфира растворяют в 150 мпметанола, в раствор по каплям с одновременным охлаждением льдом добавляют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 1 ч, после чего перегоняютдля удаления растворителя, Остатокрастворяют н 100 мл метанола и приготовленный раствор по каплям добавляют в раствор метоксида натрия, приготовленный с использованием 9,8 гметаллического натрия и 150 мл метанола, затем смесь перемешивают прикомнатной температуре н течение 2 ч.По завершении реакции растворительотгоняют и в остаток добавляют смесьводы со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке этияацетатом,водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затемвновь поднергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатныйэкстракт промывают водой, сушат, азатем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в видебесцветного маслоподобного продуктаполучают 95,3 г (выход 95%) 1-фенетил-З-ацетил,4-диоксопиперидина.13. 5,0 1. 1-фенетил-З-ацетил,4-диоксопиперидина и 30 мл 10%-ной соляной кислоты добавляют в 50 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток растворяютв хлороформе и раствор промывают насьпценным раствором хлористого натрия,сушат, а затем отгоняют для удалениярастворте:я,р )у.т;виде магоода)н) о роЛскт п.кч;- ют 3,62 г (выход 86,4/) 1-ф.тл- -2 4-диоксопиперда.Ф4. 1-фенетил-, -,иокг)пи рилиц, полученный по п.З примера 11, перв батывают аналогично прру 10, н ргэультате чего получают соединение 1-д:1 ОФенетил представляет собой бледно- желтые иглоподобные кристаллы с т.пл.о147-148 С (после перекристаллиэацгн из изопропилового спирта); ИК-спектрограмма, ,а см : 1585, 1625; 5 ЯИР-спектрограмма (С)С 1),3 : 7,24 (с, 7 Н).П р и м е р 12, 607.-ную дисперспо 83 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметоксиэтана, после чего в суспенэию добавляют 200 мг 2,4-диоксопиперидина, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мйн, затем в нее добавляют 489 мг 2-метилтио,3-дитиолийо йодида. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2,5 ч и в нее добавляют 49 мг дополнительного 2-метилтио - 1,3- -дитиолиййодида, После отгонки из нее растворителя под пониженным давлением к остатку добавляют воду. Смесь подвергают экстракционной обработке хлороформом и экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушат, После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают35 из метанола, получая в виде бледно- желтых иглоподобных кристаллов 284 мг (выход 757) 3-(1,3-дитиол-илиден) - -2,4-диоксопиперидин с т.пл. 277- 279 фсП р и м е р 13. 607,-ную дисперсию 226 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 1 О мп 1,М-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляют 45 раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина, который готовят по примеру 12, в 100 мл М,И- -диметилформамида при одновременном охлаждении до 0-5 Г. Смесь перемеши 50 вают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг йодистого метила, конечную смесь вновь перемешиваютбпри 0-2 С в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным55 давлением остаток очицан)т хроматогра" фической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве юнта-кона г .) тцл цтаг)о 1: 1р яр ,т)) -вают с получени мнилглг)-)г-т х и.)Рд)ных к)11 а.,11и(г, ЗИ); 7 28 (г, 2 Н).П р и м е р ы 14 и 15. Проводятреакци 3-(1,3 - дитио)-2-илиден)-2 р 4-диоксопиперилина, полученного согагно примеру 12, г гответгт)уюпимигходным атериаом, аналогичным впримере 13, и результате получаютсоединение 1-1. Данне представленыв табл, 3. 14 4-Хлорбен- Бледно-желтые иглопоэил добные кристаллы ст,пл. 143-149 С (после перекристаллизациииз этанола); ИК-спекк хлороформтрограмма, у макссм : 1585, 1620;ЯМР-спектрограмма(СРС 1),(: 4,72 (с,2 И); 7,28 (с, 4 Н);7,32 (с, 2 И)си- Бледно-желтые иглоподобные кристаллы гт.пл. 160-162 Г (после перекристаллизациииз смеси этилацетатас изопропиловым эфиром); ИК-спектрограм клоророрммав макс1см : 1585, 1625;ЯМР-спектрограмма(СВС 1 ), : 3, 77 (с,ЗН); 4,67 (с, 2 Н);7,28 (с, 2 Н)П р и м е р 16. 60 Г-ную дисперсию 47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл 1,Х-диметилформамида, в эту суспенэию по каплям добавляют раствор 220 мг 3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл М,-диметилформамида. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавляют 0,12 мл бензилброми 149133да и смесь подвергант дальцейцему перемешивацию в течение 1 ч. 1 о завершении реакции реакционную смесь перегоняют для удаления растворителя под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлороформе, Хлороформцьй раствор промывают насьпценным воднымраствором хлористого натрия, сушат,а затем отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают иэ иэопропилового спирта с получением в видебледно-желтых иглоподобных кристаллов176 мг (цьход 627,) 1-бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл . 122- 124 С,П р и м е р 17.1. 10.81 г 3-пиридилметиламицарастворяют в 50 мл метанола, в раствор по каплям добавляют 8,60 г метилакрилата при охлаждении льдом. Этусмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, п,.регоцянтдля удаления растворителя, а затемостаток перегоняют под пониженным 25давлением с получением 16,02 г (выход 82,57.) метил-(3-пиридилметилОамино)-пропионата с т.кип, 119-120 Спри остаточном давлении 0,4 мм рт,ст,2. Смесь 28,72 г метил-(3-пиридилметиламино)-пропионата с 22 млтриэтиламица и 240 мл хлористого меотилена охлаждают до 5-10 С и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 гэтоксикарбонилацетилхлорида в 60 млхлористого метилена, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют дляудаления осадка (триэтиламингидрохлорид), фцльтрат промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удалениярастворителя, Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя зтилацетата, в результате 45 чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,37) этил- -Х-(3-пиридилметил)-Н-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил -ацетата,3. 0,77 г натрия растворяют в .30 мл метанола и в этот раствор дообавляют по каплям при 3-8 С раствор 10,0 г этил-(3-пиридилметил)-11- -(метоксикарбоцилэтил)-карбамоил - -ацетата в 170 м бензола. Смесь пере 55 мешивают при той же температуре в течение 2 ч, Далее смесь перегоняют для выделения растворителя и остаток раг - творяют в воде, Водный раствор поднергают экстраквовцой обработке бецэолом и водньй слой цейтрализунт107,-цой соляной кислотой, после чеговновь подвергают экстракпиоццой обработке хлороформом. Окстракт сушат иперегоняют для удаления растворителя,в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 8,50 г (количественный выход) метил-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперцдина-З-карбоксилата,ж и, кОст ь -ИК-спектрограмма,, см1720, 1650, 1590,ЯМР-спектрограмма (С 1)С 1 ), ц3,90 (с, ЗН); 4,61 (с, 2 Н).Масс-спектрограмма (м/е): 262 (М ).4. Смесь 8,50 г метил-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидин-З-карбоксилата, 100 мл ацетонитрила и1,4 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесьперегоняют для удаления растворителя,в результате чего получают 6,66 г(с, 2 Н) .Масс-спектрограмма (м/е): 204 (М ) .5, 2,01 г 1-(З-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидин обрабатывают аналогично изложенному в примере 1,3, врезультате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 1,50 г(с, 2 Н)1 7,31 (с, 2 Н).Полученное соединение обрабатываютсоляной кислотой - простым эфиром иполучают соответствующий гидрохлоридв виде бледно-желтых игольчатых кристаллов, т.пл, 243,5 С (разложение,перекристаллизован из метанола),П р и м е р 18,1. 93 г анилина растворяют в500 мл этанола, в этот раствор покаплям с охлаждением льдом добавляют100 г этилацетата. Смесь перемешиваютопри 50 С в течение 3 ч, затем кипятятс обратным холодильником в течение8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления иэ нее растворителя, Остатокперегоняют под нонижс иным давлением,в результате получают 26,6 г И-фенил-бета-аланинэтилового эфираа,тпл. 119-120 С при остаточном давлении 2 мм рт,ст,5ИК-спектрограмма, 1, см1725.2, 24,45 г М-фенил-бета-аланинэтилового эфира растворяют в 60 млбензола, после чего в раствор добаволяют по каплям при 70 С 12 мл дикетена. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, Далее смесиперегоняют для удаления растворителя, 15в результате получают 37,23 г сырогоМ-фенил-И-метоксикарбонилметилкарбонил-бета-алании-этилового эфира. Указанный сырой продук растворяют в70 мп метанола и смесь добавляют покаплям в раствор метоксида натрия(приготовленный с использованием3,90 г натрия) и 70 мл метанола прио о50 С, Смесь перемешивают при 50 Св течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в воде и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют107.-ной соляной кислотой и подвергают30экстракционной обработке этилацетоном, Экстракт промывают насьпценнымводным раствором хлористого натрия,сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток очищают вхроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестверастворителя смеси этилацетата с нгексаном в соотношении 1:2, в результате в виде маслоподобного продуктаполучают 23,87 г (выход 81,67) 1-фенил-З-ацетил,4-диоксопиперидина,ИК-спектрограмма,ф , см1665.ЯМР-спектрограмма (СРС 1),32,58 (с, ЗН).1Масс-спектрограмма (м/е): 231 (М ).3. 2,0 г 1-фенил-З-ацетил,4-диоксопиперидина растворяют в 60 млэтанола, в этот раствор добавляют30 мл 103-ной соляной кислоты. Смеськипятят с обратным холодильником втечение 7 ч, Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этилацетатеРаствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют дляудаления растворителя, получая 1, 12 г с ырого 1-фенил - 2,4-пиокгопиперидина.1,12 г укаанного сырого соединения растворяют в 30 мл лиметоксиэтана, по каплям добавляют в суспензию 602-ной дисперсии 524 мг гидрида натрия в масле в 10 мл диметоксиэтана. Указанную операцию добавления проводят в условиях охлажлення ллдом.Смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. В эту дме, смесь добавляют 1,64 г 2-этилтио- -1,З-дитиолиййодида, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1, 1, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподобных кристаллов 354 мг 1-фенил-З-(1,3- -дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 150,5-152 С.ИК-спектрограмма, ) , см1630),1660.ЯМР-спектрограмма (СРС 1), 1 7,3-7,6 (м, 7 Н); 2,91 (т, 1 = 6,5 Гц, 2 Н); 3,92 (т, 1= 6,5 Гц, 2 Н).+Масс-спектрограмма (м/е); 289 (М ).П р и м е р 19.1. Смесь 1,51 г п-нитробензальдегида, 1,40 г гидрохлорида бета-аланинметилового эфира, 1,6 мл триэтиламина и 20 мп метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, Эту смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 807 мг боргидрида натрияДалее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин.Смесь подкисляют 107.-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 107-ной гидроокисью натрия и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натриясушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор соляной кислоты в диэтиловом эфиреОстаток собирают и перекристаллизовывают из метанола с получением в виде бледно-желтых плас15 1491335 тинчатых кристаллов 1,95 г (выход71,17) Х в (п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида с т.пл.219,5-220 С (с разложением).ьаъелиноеое мьслоИК-спектрограмма,1ф макссм ; 1730,ЯМР-спектрограмма (ЛМСО-), Е 64,33 (с, 2 Н),2. 32,66 г Г 1-(и-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира гидрохлорида и 38 мл триэтиламина растворяютв 200 мл хлористого метилена и в этотраствор в условиях охлаждения льдомпо каплям добавляют раствор 20,0 гэтоксикарбонилхлорида в 100 мл хлористого этилена, Смесь перемешиваютпри той же температуре в течение 1 ч,после чего фильтруют для удаленияосадка (триэтиламиногидрохлорида),фильтрат промывают 27.-ной солянойкислотой, 27.-ным раствором гидроокисинатрия и водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, врезультате чего в виде желтого маслоподобного продукта получают 40,4 г(с, 2 Н).Масс-спектрограмма (м/е): 352 (М ).3. 690 мг натрия растворяют в25 мл этанола, после чего в растворпо каплям добавляют раствор 10,0 гэтилМ-(п-нитробензил)-Г 1-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил -ацетата в160 мл бенэола при комнатной температуреСмесь перемешивают при тойже температуре в течение 1,5 ч и выливают в воду, Водный слой отделяют,1 О 20 Свойства 20 -СН /СООСНс Бледно-желтые кристаллы(м/е) 375 (М+) При- Соединение (1) мерК КА нейтрализуют 107,-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилапетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористогонатрия, сушат, а затем перегоняют дляудаления растворителя, в результатеполучают в виде желтого маслоподобного продукта 8,03 г (выход 88,47)этил-(п-нитребензил)-2,4-диоксопиперидин-карбоксилата.жидкост ь -1ИК-спектрограмма,, см720, 1645.ЯМР-спектрограмма (СРС 1), :4,70 (с, 2 Н).-2,4-диоксопиперидин-карбоксилатаобрабатывают аналогично примеру 17,4,в результате в виде сырого продуктаполучают 608 мг (количественный выход) 1-(п-нитробенэил)-2,4-диоксопиперидина,Масс-спектрограмма (м/е) 248 (М ).562 мг полученного таким образомпродукта обрабатывают аналогично примеру 1,3, в результате получают в виде желтых иглоподобных кристаллов30 ф446 мг (выход 56 9 Ж) 1-(и-нитробензил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4 в диоксопиперидина с т.пл. 192-193 С(после перекристаллизации из этилацетата),ИК-спектрогра а, ) ьазелинооое маслосм: 1620,.1580,ЯМР-спек трограмма (СРС 1 ), 84,85 (с, 2 Н)1 7,34 (с, 2 Н),Масс-спектрограмма (м/е): 348 (М ).40П р и м е р ы 20-24. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 19, получены следующие соединения (см, табл . 4).1Таблица 4

Смотреть

Заявка

3845678, 14.01.1985

Танабе Сейяку Ко, Лтд

ИКУО ИИДЗИМА, КОИТИ ХОММА, ЮТАКА САИГА, ЮЗО МАЦУОКА, МАМОРУ МАЦУМОТО

МПК / Метки

МПК: A61P 1/16, C07D 213/02, A61K 31/4523, A61K 31/45

Метки: аддитивных, приемлемых, кислот, пиперидина, тиокетеновых, фармацевтически, солей, производных

Опубликовано: 30.06.1989

Код ссылки

<a href="http://patents.su/18-1491335-sposob-polucheniya-tioketenovykh-proizvodnykh-piperidina-ili-ikh-farmacevticheski-priemlemykh-additivnykh-solejj-kislot.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот</a>

Похожие патенты