Способ получения производных 3(2н)-пиридазинона

Номер патента: 1584750

Авторы: Риозо, Кейзо, Сакуя, Кен

Есть еще 7 страниц.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

//22 // А 61 К 31 51)5 С 0 ОМИТЕ ОТНРЫТ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГННТ СССР РЕТЕН но ФН, которыев отношении (БКиспользовано вдание новых болний указанногореакцией соедин риз, Лт Риозо Сакода, я Танака (.1 Р) ) ейзо Таникава, и Сикада и Сак 47.86.07 (088. атент СССР 9 1 07 Р 237/22, 1 ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНОНА(56)кл. С АК, - или ом фо 68415,86.ПРОИЗВОДНЬ в прису ещест она ф СХ=С(54) 3(2 Н мулы 1 а: уахй-сй)ОПИСАНИЕН ПАТЕНТУ(57) Изобретение касается гетероцик- флических соединений, в частности способа получения производных 3(2 Н)-пиридазинона общей формулы 1:с=м-жв,-со)-сх=с-,где Ь - группа формулы-СНК-СН, где К - Н, С-С 4-алкилили галоид,: 2 - -ОК, где К - Н,С -С -н- или изоалкил или -(СН )1 и-СьН 5, где п=1-4, 2 =С -С -алкоксипри условии, что при К- С -С -алкилУФН и при К, - Н, У и К х одновременпроявляют антагонизм Б-А), что может быть медицине, Цель - соз ее активных соединекласса. Синтез ведут ения формулы 11: СЪа=Я-МВ 1 - с(О) - СХ где К 1 Н, С-С+-алкил; Х или Вг; 70, - Н, 110, . ЛН где А - О, К 4 - Н, С-С- изоалкил, или галоид, с ами мулы 111; Н 1., необязательно ствии связывающего кислоту с получением 3(2 Н)-пиридази К, - Н, С 1-СФ-н- или изоалкил, Кг,х, . Ь см, выше, или, если У, - ИН , соединение 1 а восстанавливают с получением У - ХН, или обрабатывают соеди нением формулы М ОК 4, где М - щелочной металл и К 4.см. выше, с получением У - ОК 4., где К 4 см. вышее, или алкилируют с получением Р - С -С -ал 1 4 кил. Новые соединения при ЛД) ) 1200 мг/кг обладают сильным антагонистическим.действием в отношении БКБ-А и его основных компонентов, пептидных лейкотринов и могут быть использованы при аллергических болезнях немедленного типа, ревматическом и спонделезном артрите, ишемических болезнях сердца. 5 табл-алкил, то У не является водородом, и если К - водород, тогда У и К не являются одновременно водородом, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 10 ХИ ХУа водород, С -С -алкихлор или бром;водород, нитрогрущногруппа, АК , гделород, К водород-алкил нормального где К,Х-амиА - кисф 16С -С или разя или ветвленного строегалоид,рмулы зобретени Формула где К.,Еи 2имеют ния, необязательно связывающего кислоту лучением 3(2 Н)пирид казанные значеприс вещес зинон СТВИИа с поформулыгде К 1 водород, С 1 С 4-алкил нормального или изостроения;К , Х, Е и Еимеют указанныезначения,или, если У - нитро 1 руппа, соединение 1 а восстанавливают с получением5 О соединения формулы 1 , где У - ИН ,или вводят в реакцию с соединениемформулы МОК 4, где Мщелочной металл и К 4 имеет указанные значения,с образованием соответствующего соединения формулы 1, где У - ОК 4 и К 4имеет укаэанные значения, или алки"лируют с получением соответствующегосоединения формулы 1, где К, - С ;С,ного илистроенияС -С -ал дения через рот испытуемых соединений. Результаты показаны в табл.5. На основании этих результатов можно сделать .вывод о том, что предлаГаемые соединения проявляют выраженйое антагонистическое действие в от" ношении БКБ-А и его основных компонентов, пептидных лейкотринов как ври испытании в лабораторных условиях, так и при испытании в живом организме. Кроме того, соединения характеризуются сильным фармакологическим действием и обладают низкой оксичностью даже при введении через рот. Поэтому предлагаемые соединения будут полезны в качестве профилактических и лечебных препаратов в отношении различных аллергических болезней немедленного типа таких как брониальная астма, аллергический ринит, Крапивница и сенная лихорадка, различных воспалительных болезней таких ак ревматический артрит, спонделезный артрит или ишемические болезни серд Ьа такие как стенокардия и инфаркт миокарда, вызываемые ЯКЯ-А или одним из пейкотринов С, П и Е , в качестве его компонентов или их смесью. Способ получения производных 3(2 Н)ридазинона общей формулы С -алкил норили изостроения;С -С -алкилзбром;нитрогруппа, -ВНА, - кислород; С 1-С -алкил нормаль разветвленногоС 4-С-алкенил, кинил, фенил или/Н 85, где К, - в дород, С-С -алкил или галоид;ОК , где К - водород, С -С -алкил нормального или8разветвленного строения или вводят в реакцию с амино22 21 1584150 1 11 11 11 О1 - Ч а Ц 1 Д Л ЦЛ Л Ц Ц Ч ОС Ц ОЛ Ц Ц а О оО О О О О Л СО В О ОО СО оО Цто а Е х а 1 1 1 1 1 1 1 1 .т 1 э 1Й ц 1 иоо.р оло о о ор оооооо ц д ц аоа лщ оа ц,1 цтн н аф л дл л Э1 .л 1 .тг. 34 4-4 ЙхххХХХ ат. т.г г фл,т т . 1 тсча сч оо ооа -Оосч Хммммо к л о о оро о о ло о-о о- оС т- фо то т-тОц О О огоа - л цл т лн н афд л Э1 .т 1. У,й ЗЕЕЕЕ а ъ/тГ " 01 ло.Мсалолсчсом 2 с сч м сч м о оОо,о 1 Чоо о ооооооо оо оо а О л л М И оо м м О 01 ОО оо а 1" Х о 1 1о 1 с 4 а ав й а о Е Х оо а а э а й Е к ж а а 1 2 Х ОО л о+ + х з о со СЧ 01м о,аОв цо1 И Р 31,с. Е1 а1 Е 4 ." еса асчл о о аалмааул ц ц 1л ф в -м сч ос-м с 4 цлоа, лтсацО тт ОЭ омл флмсч а - ю ллмсЧ ц 1 ц л л сч сч са о СЧ О 1 м ц 3 од с 1 а са м о со Ц Ц 1 Л Ц 1 11 Сл 4Х4 Е 4ф-ССсч ээээ аваев эеаэеееааавеэа ве ХХХХХХХХлл Е ЕХХХХХХХХХХХХ ОО 1777779771411179977777977777 11 облбФФтблттФтб"нннннннРоРтооооРоРтРо Дф1 1 1 1 1 1 144 и 44 44 44 44 ОИ О И с 4 й.ИР 4 Р 4 Р 41 о 1 Р 4 1 1 1 1 1 ( о 17 7 7 7 777ММММММ МММСС 1 М С ММСО С 4 ООоо,оо Сч Со оо С 4 СЧ С 4ОООООО" ООООО СХххихкииЫккхкх ик 11 1в Е о 1 о, м Ро Ро1 1М1оо1 1м м 44 э эф ККО 1 1 Х с 4 сч м4 Н 4 Н 4 Н 4 Н 4 Н 4 НЛ НЛ ННН Н 4 4 4 4Н Н Н Н О Д О ф О Д О ф О Д О Д и Д О Д О Д О ф ф и и О О и Д ф Д Д%4М1 а е е а е е э е в е е в е а 44 44КХХХКХХКИКХХХХДР 4 ХХХХКХХХХХХХХХ 1 1 1 1 1т 1 М 1 1 1 44 44 44Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х со 4 Р 4 И Х Х И о 4Х ИХ Хосов и СЧ т 4 - лО - сЧ - гл - и тл Д л .% г т-т 1 г + 4 + + 4. ЗИЕЕВ М Л " СЧ Л са сч лм сЧ с сЧ сЧ М ц ц л- сам м мсолсчсч л т- т- т - т- т- Са-юлсчсчсч в М СО СЧ СЧ 1 оаОоГ/аггее/ Х Гьг ееаГаг аг аа аеХСРР:Гоее Р СР РЗХХХРССРСРа ага Е Г .Г аа е Г а Г а а а Г а,г е а а аг аГЛ аО ф Са 4 ГЧ М М М М М М М М М М М М М М М М М И О ЧГ аО еО еО аО аО Ф ге Г еооооа аГСГ О Г Л е агля гл И ае Ие И И лае ОООООО ООООООв .и 1 СГ ОГГМГЧГЧ СЧ а а аа а ал л л л л лЕ Х Й З Е .,. ао со м м сч о Ь 4 сГЧ в л О аб аФ М СЧ СГ ооо ооо еае ае ла Ие оооо оооо еае е,е ае о о о о о ооо Йа Ие ооо о о о ае ее а оо о о Ие ее еееоооооооо оо оо И о о И И оо оо а- СЧ СЧ Ю о а а а /Е.аа аа.а-а а фа-ф.а.Г о 1 м ио ое о 1 и и о 1 и 1 ю е и 1 Л - ОеОГ ЛаОеОЛеОеООеОм а Г а,/ а Ф а е л/ г ГГ л сч и:Г веоам ф е е а М М о л л а Э л лГЛ аа-а ай Хаае ЖСЧ О Э л Э л л лФ л л Е л ал л гща Г а Гаа3 ГеГх+аЕЕа ЪГ е. е + + + иа мхию .4 а а 4 С Х а а х+ ахД аа ЪГФ м Е о 1Оммх + + +а аа рч еееа а- а й О СГЪ со камо МОм 4 4. + + ЕЙЙЕ Гаа и 1 О О о о м о ае М х+ аЗ о О 01 М лФ ае Хфео Омм о 5 о и лсо оф иГм- оОГии- М еО СЬ ССОГ ф С) СГбЯ а- м 01СЧ аб а- СЧощСГ Л ф ЮйгСР е а СЧ ГГЕ иа Оъоф еоблефе- ОЕ ГОГ ГСОс иГ иСМ МООСОГСР Л Л а- ф СО аО феоео О - О ГГ МГ Л и 1 о о и о о Щл 1 СОССа М Гае Ю аФ фв ф е а- о сч Л ГеОЕ е и а а алМ 1 бо обиа ас Х а е ел ГССаЛ Гс Оо л х о о еа СГ Я Р 3 ССГ Ф б Э Э бб б б б Э Э б б б б Ф б Ф Э Э Э Э Ф Э еЕ З З К Х Е З З Е З Х Е Е З З З З Е З З З Х Е З ОООООООСООООООООООООООООСГ 3 аС СаФ СГ "б -б СГ 1 4 . .б .Фа 4 а аС е аС ЭЭЭФЭЭЭЭЭЭ О 1 Г О О С) О О Сл 2 Ж3аФ е е аС 3 ЕЕЗЗ Эббб оооо 1 1 1 1С ае 4 аСнн нн и Ре ГС Ре Ре Р 4 Ре Ре 11 1 1 1 1 Ф м 4.4 м н Рб и 4,4 Х б 4 э н Х Ги д 4.4 4.4 ЫЫ:1 1 ОЫ ООООСОС)ОООООООООООО Х Х Х М Г М М С 1 М М М М М М М М С 1 М М "1 М М Н Н Л 4 еЛ 4 еН Н а-4 еЛ л 4 Н Н а 4 а 4 а 4 Н а 4 4 а 4 Н л 4 Н Н Н Н Р 1 СР О О О О О СР ГСО О О О ССае О О О СР О О О СР О ф СР СР ГРм нин 4 ин Ре ы Ре ы Ре г.4 ОООл л а1 1 1о оа 1 а 4 а 4 а ОООО а 4 еГ 44 а 4 гк ООООО хххххххххххх нР 4 Ги Ги 4 и н Ги 4 и 4 и 4.4 4 и 4.4 4 и 4 и и 4 и 4.4 н 4 и Ги Ги еи 4 и 4.4 лххыхххыыыыыыыыыыыыыыыыыыыыыхххх хх ГС Ю Л ф Ре О - ГЧммммм а- СЧ 11 б .а1 б ЫОйа,Г а-,.аРе Ре РеС кк КЭ Э Э гщг г,хххФ С О О ОххОоуооомммммАхС 4 С 4 СЕ КСЕОХООХООВххкхяе Л еО Л ф Ф О а СЧ М м 2 иеО Л СО СГе О а СЧ МФ еО Л ф О1584750 25 26л л г в л л лСР Р 0 ср Р 0 РЗ СР СО Р 1г,в в.МММММММЛМоьоФООМЛ Л е о о о .о ю м о о И о о л ИИлвИ оооио ООООО оъ Г .ГГ вв - .л Л 4 Г -0в ИЮо- лмаа ФЕФХ аоЕМ О ИИИ ооо юоо И И оо оо И И ою ЮЮ Ю 4 б И Ю о сЧ Ил И оо оо- Щ сс 1 К)-СЧ ОЮ счм -м0 1 Оа 0 1 ооо 1 1 Ф Ф о о З З 1 1 4 44 ыы оооо1 1 1 мммм Ф Ф Ф Й Х Е 0 ооо0 144 н 0 Ы РО О 1 Фл слО со 1 1 фОО 1 Е Е 0 х О сОо С 1 ммм оо1 н Ф-4 РОО1о,Н н 4,0РР ЫО Сл фл1 ООО О Ф Н ФД; ЕыР ЗРОО ОО в 4о О НН 0 ррср О 1 1 1 Флж асдаО О ОО в 4 -4 Н Н вЛ у 4 в 1 г т 1 в О О Р 4 сс 0 О О О О О О в 4ООсо О О х х к к х х х х х х х х х х х х х 44 44 Р РХХЫЫЫ 4 хххх ххх хххххх СГ 30 Лфйов СЧМв ОЪФЛф О Ю ф с лллллффффффффф ф в вво счм ВОООЮЮ 0 Лф В 01 О 1 В 01 т 11ц 1О 111оФ 1ж 1ц 1.О1О 1а 1 о о ЩЕ ф с о Ц 0 а с в С сО ср Йо оо оВИф 0 фл О сО О+ 4.мчи 1 в мО 1 Ю СЧ СЧМ ва И о офл а И 0 О -о в + + в в м сч м 3 1 м м м О- Р( Р ф 0 ФО х х РСр ООЪ О О в 4 тЛ О О О-а СЧ ан в Х л+ + м сч СЧ М м м 1 1 1 0 0 0 0 0 0 1в в1 1 1 1 1 1 1 ллл 1 И ИИ ооо ооо мол 1 в мСН 2 ОМ Гг Рг Ь 57 75 ЕВМ Вг. Х ЖНСН Ойе Лнтагониз 2879 47 48 52 О-МеО-ЕйО - 1 - РгО-СНСН=СНдО-СНС=СНО-СНСН=СНИеО-СН С(Ме) =СН 5 00 96 Таб аблиц а Торможение, 7 кг/5 /5 68 69 200 200 17 64 65 70 испытуемое Доз соединение мг/ О-ЕеО О-СН,ОО-СНг нтагонизм 7.Изобретение относится к способу получения новых производных 3(.2 Н)-пиридаэинона, которые проявляют антагонизм в отношении медленно взаимодействующего вещества, вызывающего анаФилаксию (БКБ-А).Цель изобретения - получение новых производных 3(2 Н)-пиридазинона, по своей биологической активности 1 О йревосходящих известные структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.П р и м е р 1 (контрольный). 2- -Этил,5-дихлор-б-окси-З(2 Н)-пири дазиион. хлороформа отделяют и промывают водой, а затем сушат сульфатом натрияРастворитель отгоняют с получениемсветло-оранжевого твердого вещества,которое обрабатывают бензолом с образованием 3,56 гуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов.Спектр ЯМР (СРС 1 + РММБО - Й)4,05 (2 Н,8), 1,33 (ЗН,С),Инфракрасный спектр ( ) с, см ):3150, 1635, 1620, 1560, 1510.Масс-спектр (тп/е) : 208 (М ), 193,180 (100%), 166, 148.П р и м е р 2 (контрольный). 4,5 в .Дихлор-б-этокси-З-(2 Н)-пиридаэинон.27,15 г З,б-диокси,5-дихлорпиридазина растворяют в растворе, полученном в результате растворения6,43 г гидроокиси натрия в 200 млводы, после чего этот раствор подвергаютсушке при температуре ниже точки за"мерэания с получением 32,80 г солинатрия З,б-диокси,5-дихлорпирицазина в виде светло-желтого порошкаСмесь, содержащую 14,21 г соли натрия, 13, 10 г .йодистого этила и 200 мнЯ,И-диметилформамида, перемешиваютпри 70-80 С в течение 4 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давле 55нии, и к полученному таким образомостатку добавляют воду, Эту смесьэкстрагируют хлороформом. Экстрактпромывают насыщенным водным раствором 50 Смесь, содержащую 5,00 г З,б-диокси,5-дихлорпиридазина, 2,21 г гидроокиси натрия, 5,60 г йодистого этила, 40 мл этанола и воды, перемеши вают при 60-70 С в течение 4 ч. Большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и хлороформ, после чего 25 смесь энергично встряхивают. Слой хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое про" мывают 250 мл смесью растворителей, состоящей из бензола и этилацетата (с соотношением объемов 3: 1), в результате чего получают 2,83 г указанного соединения с т.пл, 212-212,5 С в виде бесцветных кристаллов. Остаточный промывочный раствор обрабатывают 10 г силикагеля, а затем растворитель отгоняют с получением светло- желтого твердого вещества, которое промывают диэтиловым эфиром с образованием еще 2,37 г указанного соединения. Общий выход: 5,20 г.Спектр ЯМР (С 1 С 1 з + ЭМЯО-й) 4,20(2 Н,8), 1,38 (ЗН,г.).Инфракрасный спектр ( см -)." 2975, 2850, 1645, 1585, 1380.Масс-спектр (ш/е) : 208 (М +), 180 (100%), 150.Таким же образом, но с использованием йодистого изопропила, бромистого бензила и бромистого Ы-фенилэтила вместо йодистого этила соответственно получают: 4,5-дихлор-б-изопропокси-З(2 Н)-пиридазинон, т,пл, 210-211 С; 4,5-дихлор-б-бензилокси- -3-(2 Н)-пиридазинон, т.пл. 111-113 С, , 4,5-дихлор-б-Ы-метилбензнлокси)- -3(2 Н)-пиридазинон, т.пл. 160-161 С;4,5-дихлор-б-Я-метилбензилокси)- -3(2 Н)-пиридазннон, т.пл. 160-161 С,П р и м е р 3 (контрольный), 2-(2-Триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3-этокси-метоксибензиламино)-б-нитро-З(2 Н)-пиридазинон.587 мг хлористого триметилсилилэтоксиметила добавляют к смеси, содержащей 500 мг 4-хлор-(3-этокси- -4-метоксибензиламино)-б-нитро- -3(2 Н)-пиридазинона (соединение 17), 911 мг диизопропилэтиламина и 15 мл дихлорметана, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, Растворитель отгоняют, а полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт дважды промывают насыщенным раствором сульфата меди и один раз водой в указанном порядке, а затем сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют с получением желтого маслянистого вещества, которое очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием простого ди15 5 158этилового эфира в качестве проявителя, с получением 600 мл указанного;соединения в виде желтого маслянистого вещества, Это маслянистое вещество оставляют для выстаивания с цельюпостепенного превращения в кристаллыс т.пл. 56-57,5 С.Спектр ЯМР Х: 6,85 (ЗН,Б), 6,69(100 Х), 353, 319.Таким же образом из 4-хлор-(3,4-диметоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинона (соединение 87) получают 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3,4-диметоксибензиламино)-б-нитро(2 Н)-пиридазинон (желтоемаслянистое. вещество),П р и м е р , (контрольный).2-(2-Триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3-этокси-метоксибензнламино)-б-метокси-,З(2 Н)-пиридазинон.Смесь, содержащую 250 мг 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3-этокси-метоксибензиламино) -6-нитро-З(2 Н)-пиридазинона, полученного вконтрольном примере 3, 42.мг метилатанатрия и метанола, перемешивают прикомнатной температуре в течение10 мин. К реакционной смеси добавляют воду, растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой ивысушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют с образованиеммаслянистого вещества, которое очищают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием диэтилового эфира в качествепроявителя, в результате чего получают 220 мг указанного соединения ввиде светло-желтого маслянистого вещества.Спектр ЯМР Ь 6,78 (ЗН,Б), 5,30(100 Х), 304, 188.Так же из соответствующих 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3-алкокси-метоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинов получают 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-4750 6-3(2 Н)-пиридазинон (соединение 6) ц О81 О-Ь-Р 11хСН /ОнеС 3 Смесь, содержащую 300 мг 4,5-ди О бром-З(2 Н)-пиридазинона, 40 мг 3-н-пропокси-метокси-М-метилбензиламина и 10 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. Затем этанол отго няют при пониженном давлении, разбавленную хлористоводородную кислотудобавляют к полученному остатку и этусмесь экстрагируют этилацетатом. Этотэкстракт дважды промывают водой, су .шат сульфатом натрия. Затем раствори"тель отгоняют с получением желтоготвердого вещества. Этот продукт крис"таллизуют из этилацетата с образованием 310 мг указанного соединения с 35у.пл. 149-150 С в виде светло-желтыхкристаллов.Спектр ЯМР д: 7,53 (1 Н,Б), 6,75.-3 (2 Н) -пиридазинон (соединение 22) Н О У С 1 0-и-Нгж ЯСН 2ОИЕ 5 О - МО,Н Смесь 8,0 г 4,5-дихлор-б-нитро- -3(2 Н)-пиридазинона, 29,75 г 3-н-пропокси-метоксибензиламина в 160 мл этанола нагревают с обраным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют воду. Эту смесь экстрагируютхлороформом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом, натрия.Затем растворитель отгоняют с обра;)ованием оранжевого твердого вещест 5ва. Получают 6,50 г целевого соединения, т.пл. 169 -. 171 С (из смеси метанол - вода) в виде оранжевых, кристаллов.Спевгр ЯМР (СРС 1 з + РМБО-Й 6)К:7,01 (1 Н,С), 6,77 (ЗН,Б), 4,62 (2 Н3,90 (2 Н,С), 3,77 (ЗН,Б), 1,78 (2 Н,1 екзалет) 1,00 (ЗН,С).Масс-спектр (ш/е): 368 (11+),333,179 (100%), 137, , 15П р и м е р 7. 4-Хлор-(3-н-пропокси-метоксибензиламино)-6-амино 3(2 Н)-пиридазинон (соединение 23) 20 21 ОО 4-хлор-(3-н-пропокси-меЭтоксибензиламино).-б-нитро-з(2 Н)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, растворяют в смеси растворителей, состоящей из 20 мл этанола й 20 мл 10%-його водного раствора карбоната натрия, 3,30 г бисульфита натрия постепенно добавляют к этому раствору при комнатной температуре при перемешивании, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, Затем этанол от 40 гоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду, смесь экотрвгируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. Затем раствори- тель отгоняют с образованием светло- желтых кристаллов. После кристаллизации из смеси метанол - простой диэтиловый эфир получают 634 мг указанного соединения с т.пл. 187,5-189,э Сл 5 в виде бесцветных кристаллов. 25 ктр (ш/е): 338 (М+),ОЖ), 137.е р 8. 2-Этил-хлор- кси"4-метоксибензиламино)- 2 Н)-пиридазинон (соедине- е Масс-сп 303,179 (1Прим -(3-н-проп -6-нитроние 24)-5-(3-н-пропокси-метоксно)-6-нитро(2 Н)-пиридаздинение 22), полученного691 мг йодистого изопропилбезводного карбоната калиметилэтилкетона, нагреваюным холодильником при перв течение 1,5 ч. Раствориняют при пониженном давлелученному остатку добавляСмесь экстрагируют проствым эфиром. Экстракт пром примере а, 562 мг и 25 млс обрамешиван ель от ниик т вод ым диэтиловают насыр О х С 1 О- и- Р 1Н - СИ 1 о оиеХО 2Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор- -(3-н-пропокси-. 4-метоксибензиламино)" -6-нитро(2 Е)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, 634 мг йодистого этила, 562 мг безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное остаточное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 473 мг указанного соединения с т.пл. 76-77 С в виде желтых кристаллов,Спектр ЯМР : 6,79 (ЗН,Б), 6,60 (1 Н, широкий ), 4,68 (2 к,й), 4,30 (2 кд), 3,93 (2 Н,Е), 3,82 (ЗН,Б), 1,84 (2 Н, гекзалет), 1,39 (ЗН,С), 1,ОЗ (ЗК,Е).Масс-спектр (ш/е): 396 (М ), 361,179 (100%), 137.П р и м е р 9. 2-Изопропил-хлор- -5-(з-н-пропокси-.метоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинон (соединение 25)щенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия.Затем растворитель отгоняют, Полученное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и н-гексана и получают 435 мг указанноф ого соединения с т.пл. 82,5-84 С в виде желтых кристаллов.Спектр ЯМР сР: 6,80 (ЗН,Б(1 Н, широкий е), 5,25 (1 Н,4,69 (2 Н,й), 3,94 (2 Н,С), 31,85 (2 Н, гекзалет), 1,38 (1,04 (ЗН,й).Масс-спектр (ш/е): 410 (М ), 375, 15 179 (100%), 137.П р и м е р 10, 2-(2-Пропенил)-4- -хлор-(3-н-пропокси-метоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинон (соединение 26) 120 Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор-(3-н-пропокси)-4"метоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере6, 820 мг бромистого аллила, 937 млбезводного карбоната калия и 25 млметилэтилкетона, нагревают с обратнымхолодильником при перемешиваник в течение 1,5 ч, Растворитель отгоняютпри пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду, смесьэкстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насьпценным 40водным раствором хлористого натрия,растворитель отгоняют, а остаток очищают хроматографией на колонках изсиликагеля с использованием смесирастворителей из бензола и этилацетата (с массовым соотношением 85: 15) вкачестве элюента. Получают 394 мгуказанного соединения, т.пл. 62,5 -64 С в виде желтых кристаллов.Спектр ЯМР о: 6,81 (ЗН,Б), 6,59(2 Нй), 3,85 (ЗН,Б), 1,84 (2 Н, гекзалет), 1.,02 (ЗН,С),Масс-спектр (ш/е)й 408 (М+), 373,179 (100 Х), 137.П р и и е р 11. 2-Этил-бромкси-метоксибензиламино) о(2 Н)-пиридазинон (соединеСмесь, содержащую 280 мг -5-(3-н-бутокси-метоксибен -6-амико(2 Н)-пиридазинона ние 30), полученного в соотв с примером 7 из 4-бром-(3- си-метоксибензиламино)-6-н -3(2 Н)-пиридазинона (соедине используемого в качестве исх материала, 0,29 мл йодистого 487 мг безводного карбоната и 15 мл метилэтилкетона, наг с обратным холодильником при шивании в течение 2 ч, Раств отгоняют при пониженном давлении ик полученному, остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом,экстракт промывают насьпценным воднымраствором хлористого натрия ы сушатнад сульфатом натрия, растворительотгоняют, Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с исгйльзованием в качествеэлюента смеси растворителей из хлороформа и метанола (с соотношениемобъемов 9: 1). Маслянистое веществокристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 180 мг указанного соединенияс т.пл. 108 - 110,5 ОС в виде светложелтых кристаллов.Спектр ЯМР Ь 6,78 (ЗН 3,8 (9 Н,ш), 3,80 (ЗН,Б), (4 Н,ш), 1,25, 0,95 (кажд. Масс-спектр (ш/е): 424 193 (1007), 137.Кроме того, указанное также получают в результа же восстановления 2-этил- -(3-н-бутокси-метоксибе -6-нитро(2 Н)-пиридазино нение 31), которое описыв мере 3,П р и м е р 12. 2-Этил-хлоиИ 1 ОЕ Смесь, содержащую 184 мг 2-этилО р-(3-н-пропокси-метоксибенно)-6-окси(2 Н)-пиридазинона нение 43), полученного в приме 156 мг йодистого этила, 207 мг ного карбоната калия и 15 мл тилкетона, нагревают с обратным . ильником при перемешивании в те ч. Растворитель отгоняют при енном давлении. К полученному А.4-хл зила(соед ре 12 безво холод чение по 11 158475Смесь,. содержащую 523 мг 2-этил- "4,5-дихлор-б-окси-З(2 Н)-пиридазинона, полученного в примере 1, 1;71 г 3-н-пропокси-метоксибензиламина5 15 мл 1,4-диоксана и 15 мл воды, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч, после чего к этой смеси добавляют 1,71 г 3-н-пропокси-метоксибензиламина и перемешивают в тех же условиях в течение 2 дн, Растворитель отгоняют при ;пониженном давлении. К полученному остатку добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экст" рагируют этилацетатом. Экстракт про;мывают водой и насьпценным водным ра,створом хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют 20 с образованием желтого маслянистого вещества, которое очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата (с соотно шением объемов 1:2). Светло-желтое маслянистое вещество кристаллизуют ,из этилацетата и простого диэтилового эфира, в результате чего получают 418 мг указанного соединения с т.пл, 30 73-74 С (этилацетат - диэтиловый эФир) в виде бесцветных кристаллов;Спектр ЯМР Ф: 7,79 (1 Н, широкий 8), 6,79 (ЗН,З), 5,4-5,0 (1 Н,ш), 6,9- 6,4 (2 Н,ш), 3,92 (2 Н,), 3,81 (ЗН,Б), 1,82 (2 Н, гекзалет), 1,17, 1,01 (каждый ЗН,С)Масс-спектр (ш/е);367 (М ); 332 ь 179 (1007) 137П р и м е р 13. 2-Этил-хлор- 4 р -(З-н-пропокси-.метоксибензиламино)- -6-этокси(2 Н)-пиридазинон (соединение 50) 0 12остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают.водой и насыщенным водным растворомхлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют с образованиемсветло-желтого вязкого маслянистоговещества. После кристаллизации изсмеси диэтилового эфира и н-гексанаполучают 158 мг указанного соединения с т,пл. 77,5-78 С в виде бесцвет-ных кристаллов,Спектр ЯМР Ф: 6,75 (ЗН,Б), 5,04,6 (ЗН,ш), 4,60, 4,40 (каждый 2 Н,е),3,93 (2 Н,), 3,81 (ЗН,Я), 1,84 (2 Н,гекзалет), 1,35, 129, 1,04 (каждыйЗН, г.),Инфракрасный -спектр ( 3 щ,ц, см ):3280, 1625, 1605, 1530Масс-спектр (ш/е): 395 (М+), 360,179 (1003), 137,Б. 300 мг 2-этил-хлор-(3-н-пропокси-метоксибензиламино)-6-нитро(2 Н)-пиридазинона (соединение 24), полученного в примере 8,растворяют в 6 мл сухого этанола и кэтой смеси добавляют 160 мг этилатанатрия, Эту смесь осторожно нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 мин. После охлаждения в реакционный раствор выпивают ледяную воду, после чего большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают1 н. растворомхлористоводороднойкислоты, водой и насьпценным воднымраствором хлористого. натрия в указанном порядке и сушат сульфатом натрия.Растворитель отгоняют и полученноемаслянистое вещество очищают тонкослойной хроматографией на силикагелес использованием в качестве элюентасмеси бензола и этилацетата (в массовом соотношении 7;3), в результатечего получают 300 мг указанного соединения. Физические свойства и данныеспектра ЯМР, инфракрасного спектра имасс-спектра этого соединения полностью согласуются с аналогичными показателями соединения, полученного. всоответствии с представленным методом А. П р и м е р 14. 4,6-Дихлор-(3-пропокси-метоксибензиламино)-3(21584 75 О 14этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. над сульфатом натрия.Затем растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого мас 5лянистого вещества. Продукт кристаллизуют из смеси простого диэтиловогоэфира и н-гексана, что позволяет получить 139 мг указанного соединенияс т,пл. 101-103 С в виде бесцветныхкристаллов.Спектр ЯМР А 6,83 (ЗЦ,Я), 4,80(2 н,с), 3,84 (ЗН,Я), 1,86 (2 Н, гекзалет), 1,34, 1,05 (каждый ЗН, ),Масс-спектр (ш/е): 385 (М ), 350,179 (1007), 137.Б, Смесь, содержащую 455 мг 2-этил,5,6-трихлор-З(2 Н)-пиридазинона,1.,20 г 3-н-пропокси-метоксибензиламина и 20 мл этанола, нагревают с об"ратным холодильником при перемешивании в течение 3,5 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полученный таким образом остаток вливаютводу. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленнойхлористоводородной кислотой и водойв указанном порядке и сушат над суль.фатом натрия. Растворитель затем отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого маслянистого вещества.Этот продукт очищают хроматографиейна колонках из силикагеля с использованием смеси бензола и этилацета- та (с соотношением объемов 15: 1) вкачестве элюента, в результате чегополучают 277 мг укаэанного соединения. Физические свойства и спектральные данные ЯМР-спектроскопии и массспектроскопии этого соединения полностью согласуются с аналогичнымипоказателями соединения, полученногос помощью метода А.П р и м е р 16. 4-Хлор-(3-н-бутокси-метоксибензиламино)-6-этокси"-трихлор(2 Н)-пиридазинона, 3,20 г 3-н-пропокси-метоксибензиламина и10 30 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полученный остаток вливают разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого мас лянистого вещества. Остаток очищают госредством хроматографии на колонках из силикаге; я и отделяют вторую фракцию, полученную в результате элюирования .смесью растворителей, содер жащей бензол и этилацетат (с соотношением объемов 2,5:1), что позволяет получить бесцветное твердое вещество. После кристаллизации получают 513 мг указанного соединения с т,пл, 30 181-183 С (метанол - диэтиловый .эфир) в виде бесцветных кристаллов.Спектр ЯМР (СОС 1 э + ПМВО-д ) Ф: 12,72 (1 Н, широкий 8)6 79 (ЗН,Б), 6,0-5,6 (1 Нэш) 4 ь 78 (2 Нэй)э 391 (2 Н,С), 3,79 (ЗН,Я), 1,80 (2 Н, гекзалет), 1, 02 (ЗН, й) .Масс-спектр(ш/е): 357 (М ), 322, 179 (1003), 137.П р и м е р 15. 2-Этил,6-дихлор -5-(3-н-пропокси-метоксибензиламино)-3(2 Н)-пиридазинон (соединение 62) е ржащую 150 мг 4,6- опокси-метоксибе иридазинона (соеди нного в примере 1 этила, 116 мг безкалия и 10 мп меСмесьормино)-3е 71),мл йодиого кар со О-и-Ви СЯ дихл(2 Н) - получ стого бонат 4 не О. ОЕ обрати тилэтилкетона холодильником агреваю и перем 2 г 4,5-диидазинона,21,95 г 3-н амина, 60 мл ы, нагрева" 55 ани ни ч. Реакционную смесь перего пониженном давлении, в ост ают воду. Смесь экстрагирую6нием этилацетата в качестве элюента,в результате чего получают светложелтое твердое вещество, После кристаллизации из смеси хлороформа и простого диэтилового эфира получают50 мг указанного соединения с т,пл,130,5-132 С в виде желтоватых кристаллов.Спектр ЯМР (СРС 1 э + РМБО-с 16) д;11,70 (1 Н,Б), 6,70 (ЗН,Б), 5,02(2 Н,8), 3,82 (ЗН,Б), 1,50 (9 Н,ш),1,00 (2 Н,т),Масс"спектр (тп/е): 381 (М ), 346,165 (100%).Соединения, полученные таким жеобразом, что и в рассмотренных примерах, приведены в табл.1. Номер примера в правой колонке обозначает пример, в соответствии с которым получено соединениеА. Испытание на антагоническое25 действие в отношении БКБ-А.БКБ-А представляет смесь лейкотрина С 4 (далее определяется как ЬТС),лейкотрина Р, (ЬТР 4), лейкотрика Е,(ЬТЕ 4) и подобных веществ. Антагонистическое действие в отношении БКБ-Аможно оценить посредством одного изследующих двух методов испытания: метод изучения антагонистического действия в отношении БКБ-А, полученного35у сенсибилизированной морской свинкиметод изучения антагонистическогодействия в отношении ЬТС 4, ЬТР 4 илиЬТЕ,1-1 ОС 1И- НСН1О-ЯеС-Вю ОЕС ОИе 1584750 ют с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Затем больфую часть 1,4-диоксана отгоняют при пониженном, давлении и для подкислеия добавляют разбавленную хлористо 5 водородную кислоту. После этого доавляют хлороформ и смесь энергично стряхивают, Осажденные кристаллы тделяют фильтрованием, слой хлороорма в фильтрате отделяют от жидкоси, промывают водой и высушивают над ульфатом натрия, Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого маслянистого вещества. Продукт крисаллизуют из н-пропанола и диизопропилового эфира (с соотношением объемов 1:9) с получением 10,48 г указано ого соединения с т.пл, 117 - 118 Свиде бесцветных кристаллов. 20Спектр ЯМР А 11,79 (1 Н, широкий В), 6,76 (ЗН,Б), 5, 2-4,8 ( 1 Н,ш), 4, 80, ф, 71 (2 Н,Й), 4, 19 (2 Н,8), 3,96 (2 Н, Е), ф,81 (ЗН,Б), 2,1 - 1,3 (4 Н,ш), 1,32, ,97 (каждый ЗН,С).Масс-спектр (ш/е); 381 (М ), 346, 93 (100%), 137.П р и йе р 17. 4-Хлор-(3-этоки-метоксибензиламино)-6-втор; бутосси-З(2 Н)-пиридазинон (соединение 88)Смесь, содержащую 150 мг 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-(3- -этокси-метоксибензиламино)-6-втор; -бутокси-З(2 Н)-пиридазинона, полученного в примере 4, 1,46 мл фтористого тетра-н-бутиламмония (1 М раствор тетрагидрофурана) и 5 мл 1,2-диметоксиэтана, нагревают с,обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт дважды промывают 1 н, раствором хлористоводородной кислоты и один раз водой в указанном порядке, после чего сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют с образованием темно-коричневого маслянистого веще" ства, Маслянистое вещество очищают препаративной тонкослойной хромато" графией на силикагеле с использова и изучении антагонистического ормулы яют сл в отных деиствия соединении ф Ю ношении БКБ-А примен едующие методы испытания.Испытание в лаборатор условиях. Антагонизм в отношении Ь в трахее морскои свинки,Антагонизм в отношении ЬТР 4 определяют в отделенной трахее самца морской свинки (300-400 г), препарированной в виде .спиральной полоски.Трахеальные препараты суспендируют с натяжением в 1 г в 10 мл ванночках для органов, содержащих 5 мкмоль индометацина, после чего их инкубируют в течение 1 ч до использования, Реакции сокращения под воздействием ЬТР 4 (2 х 10г/мл) определяют после установления максимальной реакции17 15847 ЪО 18циметилсульфоксиде, добавляют в ван- йарной трахеи при отсутствии испытуночки для органов (конечная концент- емых соединений. Сокращения, вызван7рация 1 О г/мл или 10 г/мп) эа . ные ЬТБ , выражают в виде процентно мин до добавления ЬТР, после чего го значения максимальной реакции на5реакции сокращения под воздействием гистамин, Антагонизм определяют сле; ЬТВ сравнивают с реакциями контроль- дующим образом:ных образцов, которые получают.из Антагониэ у =0 сокращения У испытуемых образцов нтагониэм, - л 100. % сокращения у контрольных образцов Испытание на острую токсичность, Отношение смертности определяли у самцов мьппей линии СЭ(1 СК) (в возрасте 5 нед.) через 7 дн. после вве" Испытание в живом организме. Влияние, оказываемое на анафилактическоесокращение бронхиальной мышцы под15действием выцеленного в свободном состоянии эндогенным путем БКБ-А у пассивно сенсибилизированной морскойсвинки,20Самцов морской свинки (350-450 г)пассивно сенсибилиэируют посредствомвнутривенной инъекции 0,125 мп антиовальбуминной сыворотки кролика за1-2 дн, до эксперимента. Анафилактические сокращения бронхиальной мьгшцы, вызываемые антигеном под действием выделенного в свободном состоянии эндогенным путем ЯКБ-А, измеряютс помощью модифицированного методаКонзетта и Росслера, Сенсибилизированных морских свинок анестезируютпутем внутрибрюшинной,инъекции уретана (1,5 г/кг). В правую яремную венувставляют канюлю для введения всехагентов, после чего в трахею такжевставляют канюлю для регистрации общего легочного сопротивления. Морским свинкам делают искусственноедыхание при помощи маленького респиратора для животных (Шинано, модельБМ-7), для которого бьл установлен систолический объем равный4,5 мп, и частота дыхания, равная 50дыханиям в минуту. Изменение легочного сопротивления измеряют при помощи45датчика давления (Нихон Коден, модель ТРТ), присоединенного к Т-образной трубке в канюле,находящейся втрахее, Увеличение объема выделяющегося воздуха выражают в виде процентного значения от максимального сокращения бронхиальной мьппцы, достигаемого в результатезажатия трахеи. Вследза хирургической подготовкой животнымвводят индометацин (2 мг/кг, 10 мин),пириламин (2 мг/кг, 6 мин) и пропранолол (0,1 мг/кг, 5 мин) до зараженияовальбумином (0,2 мг/кг). Все испыту 1етые соединения вводят через рот эа2 ч до заражения овальбумином. Торможение (%) сокращения бронхиальноймышцы определяли следующим образом:торможение, % = (1,0 - % максимально-.го сокращения бронхиальной мьнпцы виспытуемой группе)х(% максимальногосокращения бронхиальной мышцы в контрольной группе) х 100. Максимальное .сокращение бронхиальной мышцы равнялось 62 + 6% (среднее значениестандартное отклонение, п=6) и число испытуемых.животных составляло 5-6.Результаты испытаний.Испытание в лабораторных условиях.Значения антагонизма в отношенииЬТВ, достигаемые испытуемыми соединениями при концентрации 10 г/мп,показаны в табл.2. В скобках приведены значения антагонизма в отношенииЬТБ.г, достигаемые с помощью испытуемых соединений при концентрации10 г/мл.Представлены данные в сравнениис известными соединениями (соединениеформулы (1),в котором шестое положе"ние пиридаэинового кольца незамещено), Т.е. известные предлагаемые соединения аналогичны по своему строению за исключением заместителя в шестом положении пиридазинового цикла,Резульггаты приведены в табл.3,Испытание в живом организме. Каждое из испытуемых соединений 68 и 69,являющихся типичными предлагаемымисоединениями, показало значительноетормозящее действие по сравнению сконтрольным соединением при дозе,вводимой через рот, которая указанав табл.2 (Р ( 0,05). Результаты приведены в табл.4.

Смотреть

Заявка

4355078, 19.01.1988

Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд

КЕЙЗО ТАНИКАВА, РИОЗО САКОДА, КЕН ИТИ СИКАДА, САКУЯ ТАНАКА

МПК / Метки

МПК: A61K 31/50, C07D 237/22, A61P 37/08

Метки: производных, 3(2н)-пиридазинона

Опубликовано: 07.08.1990

Код ссылки

<a href="http://patents.su/15-1584750-sposob-polucheniya-proizvodnykh-32n-piridazinona.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 3(2н)-пиридазинона</a>

Похожие патенты