Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей

Номер патента: 795471

Автор: Крис

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

."лектио-техипчесюй О П-ВЧ.- А Н И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 19. 03. 76 Государственный комитет СССР по дедам изобретений и открытий(53) УДК 547. 495. .9.07 ;088.8) Дата опубликования описания 09. 01. 81 Иностранец Крис Ройс Расмуссен(72) Автор изобретения Иностранная фирма(51)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где В 1 ф 2)л МпйВ М "М - С-" 4 Р)2-Мкр Изобретение относится к области получения новых производных гуаниди на, обладающих биологической активностью и которые могут найти применение в медицине.В патентной литературе описаны производные гуанидина, в которых ге.тероциклическое ядро представляет собой пяти или шестичленный насыщенный 1,3-диазакарбоцикл-илиден.Эти производные не имеют заместителя у атома азота иминогруппы гуанидинового ядраЩСведения о получении предлагаемых производных гуанидина отсутствуют.Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается описываемыми производными гуанидинаобщей формулы(Ц г водород, алкил с С -С 8,циклоалкил с С-Сь, алкенильная группа с СЗ-С 5, окси-низшая алкильная группа,аралкильная или арильнапгруппа;1,2,3;водород, алкильная группас Ст-Сб или арильная группа,водород, алкильная группае С -С или арильная групл 8парводород, метильная илиэтильная группы;алкильная группа, с Сл -С 4,циклоалкильная группа сС-С 7, аралкильнаяили арильная группы; в "4 взятые совместно, представляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо иэ 3-7 членов; при условии, что в том случае, если группапредставляет собой шестичлениое кольцо, то указанное кольцо может быть прервано атомом кислорода 30Формула изобретения Способ получения гетероциклических производных гуанидина общей Формулы (1)Зз (ВЙ %з, м-С-кО)3 рф 1где К, - водород, алкильная группас С.1-С, циклоалкильнаягруппа с СЗ-С, алкенильная группа с С-С,оксинизшая алкильная группа,арилкильная или арильнаягруппа;и - 12,31В 2 - водород, алкильная группас С-С ь или арильная группа; 45 60 Вычислено,Ф; С 46,49; Н 5,601"М 13,52,С, НМ 40, Н 1,Найдено,Ъ: С 46,62; Н 5,59;й 13,63.П р и м е р 15. Гидродиодид й-(4-ацетоксифенил)-М -(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида.12 г (0,20 моль) ледяной уксусной кислотымедленно прибавляют краствору 5,15 г (0,0124 моль) гидроидида М-(4-оксифенил)-й -(1-метил-пирролидинилвилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида и 41,2 г (0,20 моль)М, й-дициклогексилкарбодиимида в400 мл ацетона. Реакционную смесь 15перемешивают при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение3 дней, й, М 1-дициклогексилмочевинуудаляют путем отфильтровывания иФильтрат концентрируют досуха в вакууме для получения масла янтарногоцвета, После нескольких растиранийс диэтиловым эфиром получают твердое желтое вещество. После перекристаллизации из ацетона и диэтиловогоэфира получают белое твердое вещество, плавящееся при температуре(188)195-197 С. Последующая перекристаллизация из ацетона, метанола и диэтилового эфира приводит к получению чистого гидроиодида й-(4-ацетоксифенил)-М" -(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида,в Форме белого твердого вещества,плавящегося при температуре 196199 ф С. 35Результаты анализа являются следующими.Вычислено,Ъ: С 47,38; Н 5,52;й 1228,С,Е Нй,10 Н 1, 40Найдено,%: С 47,31; Н 5,57;М 12,26, б5 водород, алкильная группас С -С 8 или арильная группа;водород, метильная группаили этильная группа;алкильная группа с С -Сциклоалкильная группа сС-С аралкильная или арильная группы взятые совместно, представляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо из 3- 7 членов; при условии, что в том случае, если группа7 дй5представляет собой шестичленное кольцо, то указанное кольцо может бытьпрервано атомом кислорода или атомомсеры или дополнительным атомом азота,причем дополнительный атом азота может быть замещен низшей алкильнойгруппой, фенильной группой или бензильной группой, или указанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находитсяв непосредственной близости к атомуазота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, как например,азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиоморфолино, тиоморфолино-оксид, тиоморФолино 1,1-диоксид, 2,6,ди-низшийалкил-морфолино (предпочтительно 2,6 диметил-морфолино) 4-низший алкил-пиперазинил(предпочтительно 4-метил-пиперазинил),4-фенил-пиперазинил 4-бензил-пиперазинил 26-ди-низшая пиперазинил;й - алкильная группа с С 4-С,о,циклоалкильная группа с С 5-С 8,бициклоалкильная группа сС - обициклоалкенильная группа сС 1-Сотрициклоалкильная группа сС-С1-адамантилметильная группа,трициклоалкенильная группа сСЯ С 10аралалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоящей изФенильного или нафтильногорадикалов, а алкильный радикал содержит С -С 4,11 ,Ы - тетраметилен-Фенэтильная группа, дифенилалкильная группа,в которой алкильный радикалсодержит С -С,нафтильная группа,конденсированная диарилциклоалкенильная группа,конденсированная диарилцик795471 22 йкиН, Н - С - 11 1 % 20 фе Ифг)л )щн н н- (-нни, нт щВ О+фй МЯ)яХо ц31 Составитель В. БочароваРедактор Н. Потапова Текред И, Асталош Корректор С, Щома 9490 Эака 54 Подписноеевыого комитета СССРетений и открытийРаушская наб., д. 4/5/б ТиражВНИИПИ ГосуДаРствпо делам изобр 3035, Москва, Ж,илиал ППП "Патент", г. Ужгород, Ул. Проектная, 4 лоалкильная группа Фенилциклоалкильная группа, в которой циклоалкильный радикалсодержит С-С,Циклоалкилциклоалкильнаягруппа, в которой каждый циклоалкильный радикал содержит С-СТ,Фенильнаягруппа, метилендиоксифенильная группа, Фенильная группа, замешенная 1-3заместителями, каждый иэ которыхвыбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы,и низшей алкоксильной группын илифенильная группа, замещенная членом,выбранным из группы, состоящей изамино- диметиламино-,метилэтиламино-, диэтиламино низшего алканоиламино группы, тио-ниэшегоалкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонил-низшего алкила, трифторметила, гидроксила, бенэилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитрогруппы,неэамещенная 3-пиридильнаягруппа или 3-пиридильная группа,замешенная у атомов углерода кольца.1-2 членами, выбранными из группы,состоящей иэ атома галоида, низшегоалкила, и низшего алкокси или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение общей Формулы (11): где Х - представляет собой хлор,метокси- или этоксигруллы;3 - представляет собой либо ВУ,С 1, СНЗ 050 З либо 0507 при условии, что Ч является только С 1, когда х - С 1 подвергают взаимодействию с соединением, общей Формулы (111) в среде безводного органического растворителя, при температуре 0-100 дС,и полученное при этом соединение фор.мулы (1 Ч) где В-ВБ имеют вышеуказанные значения; обрабатывают щелочью и целевой продукт выделяют в вице основаЗр, ния или переводят в соль,Источники информации,принятые во внимание при эксперти 1, Патент Англии Г 1409768,З 5 кл. С 2 С, опублик. 1975.795471 М 1НМ С, МИК4 5) 20 30 или атомом серы или дополнителЬныматомом азота, причем дополнительныйатом азота может быть замешен низшейалкильной группой, фенильной группойили бенэильной группой, или укаэанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находится в непосредственной близостик атому азота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, какнапример, азиридинил аэетидинил,пирролидинил, пиперидино, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиаморфолино, тиаморфолино-оксид,тиаморфолино,1-диоксид, 2,б-ди-низшийалкилморфолино(предпочтительно,2,6-диметилморфолино), 4-ниэший алкилпиперазинил (предпочтительно,4-метилпиперазинил), 4-фенилпиперазинил,4-бенэилпипераэинил, 2,б-ди-низшая-пиперазинил; й - алкильная группа с С 4-С цик 1 О лоалкильная группа с С-СВ, бициклоалкильная группа с С-С,ц, бициклоалкенильная группа с С-С, , трициклалкильная группа с Ср-С, 1-адмантилметильная группа, трициклоалкенильная группа с Ср-Сщо, арилалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоящей иэ сенильного или настильного радикалов, а алкильный радикал содержит Сд-С 4, схЫ -тетраметилен-фенэтильная группа, дифенилалкильная группа, в которой алкильный; радикал содержит С 1 -С , нафтильная группа, конденсированная диарилциклоалкенильная группа, конденсированная диарилциклоалкильная группа, фенилциклоалкильная группа,в которой циклоалкильный радикал содержит С -С,циклоалкилциклоалкильная группа,в которой кажцый циклоалкильный радикал содержит С"С , Фенильная группа, метилендиоксифенильная группад фенильная группа, замещенная 1-3 заместителями, каждый из которых выбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы,и низшей алкоксильной группы 1 или Фенильная группа, замешенная членом, выбранным из группы, состоящей иэ амино-, диметиламино-, метилэтиламино-, диэтиламино низшего алканоиламиногруппы, тио-низшего алкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонил-. низшего алкила, трифторметила,гидроксила, бенэилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитрогруппы; незамещенная 3-пиридильная группа или 3-пиридильная группа,замещенная у атомов углерода кольца 1-2 членами, выбранными иэ группы, состоящей из атома галоида, низшего алкила и низшего алкокси. Укаэанные соединения получаютвзаимодействием соединений общейформулы (1): О+Мн) 5 ,о В Х1 где Х представляет собой хлор,метокси или этоксигруппы;представляет собой либо ВУ, С 1, СН 050 , либо050 У при условии, чтоявляется только С 1, когда Х - С 1, с соедине нием общей формулы (11): где В, Вйб указаны выше, в среде безводного органического растворителя, при температуре 0-100 С, и полученное при этом соединение формулы (Ч): В ИНг)п ЯВ 1( В 3 1 -- ыЛЯ 1 дч) Е 1д де В - В имеют вышеук а э анные э на 1 5ченияобрабатывают щелочью и целевои продукт выделяют в виде основания илипереводят в соль.В связи с наличием третичногоатома азота в соединениях (1) могутбыть получены соли, образующиеся при 40 присоединении кислоты, и четвертичныесоли. Целевое соединение (1) можетбыть превращено в терапевтичееки активные, нетоксичные соли, образующиеся при присоединении кислоты,пу тем обработки соответствующей кислотой, такой, как например, неорганическая кислота, такая, как галоидоводородная кислота, например солянаякислота, бромистоводородная кислота, 50 серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или органическаякислота, например уксусная кислота,пропионовая кислота, гликолевая кислота, памоиновая кислота, пировиногянтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная,: кислота, коричнаякислота, миндальная кислота, метан- ЬО сульфокислота, этансульфокислота,бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, циклогексансульфаминоваякислота, салициловая кислота, парааминосалициловая кислота. В то же 5 воемя солевая форма может быть превращена путем обработки щелочью в форму свободного основания,Терапевтически активные четвертичные аммониевые соли могут бытьполучены при проведении реакции между соединением (1) и агентами алкилирования, например галогенидами алкила, алкенила или аралкила, сложными эфирами-сульФатами или сульфонатами, такими, как например иодистыйметил, бромистый этил, бромистый пропил; хлористый аллил, хлористый бензил, или ди-низший-алкилсульфагами-.-диметилсульфатом, диэтилсульфатомнизший алкилсульфонатами метила-пара-толуолсульфонатом; метилфторсульфонатом.Реакция получения четвертичлыхсолей может быть проведена в присутствии или в отсутствие растворителя,в зависимости от того, способен илинеспособен сам агент образованиячетвертичных солей вести себя, кроме того, как растворитель при комнатной температуре или при охлаждении,при атмосферном давлении или в закрытой емкости, под давлением. Пригодными для проведения реакции органическими растворителями являютсяпростые эфиры, такие, как диэтиловыйэфир и тетрагидрофуран, углеводороды, такие как бензол и гептан,кетоны, такие, как ацетон и бутанон,низшие алканолы, такие, как этанол,пропанол, бутанол или амиды органических кислот, такие, как формамидйли диметилформамид. Анионная группа четвертичной соли может быть легко обменена при применении соответствующих способов ионного обмена,Целевые соединения, описываемыеформулой (1), и их соли, образующиеся при присоединении кислоты, и четвертичные соли обладают ценными фармак логическими характеристиками,вособенности, в качестве противосекреторных и гипогликемических агентов.Противосекреторная активностьиспытуемого соединения изучалась насамках крыс,Спрагью-Дьюли, послеинградоуденального введения соединения ,д) при дозах, находившихсяв интервале между 2,5 и 40 мг/на 1 кгживого веса тела. Крыс привязывализа 24 ч до проведения опытов и имдавали воду и держали их в индивидуальных клетках. В день испытаниякрыс взвешивали и отбирали таким образом, чтобы крысы, употребдяемыепри каждом опыте, имели весрасходившийся в пределах + 20 г.Хирургическое вмешательство производили при обезболивании диэтиловым эфиром. Как только крысы былианестезированы, зубы их удаляли припомощи небольших щипчиков. Производили сечение по средней линии брюшной полости, длиной около 1 1/2 сми обнажали желудок и двенадцатиперстную кишку, Если в этот момент времени желудок оказывался заполненнымпищей или фекалиями, крысу не употребляли для опытов, Пользуясь наложением швов 4-0, в наиболее близкойк ягодицам части желудка помещалишов, остерегаясь при этом повредитькровяные сосуды в этой области. Вцентре шва делали небольшую прорезь,располагаемую в центре шва и вводили канюлю, состоящую из небольшой 10 виниловой трубки с фланцем у одногоиз концов, а после введения этой канюли в желудок швы наносили в непосредственной близости с фланцем.Немедленно после этого вводили испытуе мое соединение интрадуоденально вобъеме 0,5 мл на 100 г веса крысы.Обычно для каждой испьтуемой дозывещества употребляли пс три крысы.Контрольнье крысы получали раствор ритель испытуемого соединения, обычно 0,5-ный водный раствор метилцеллюлозы.После введения испытуемого соединения стенки брюшной полостикожу закрывали последовательно,припомощи 3-4 18-миллиметровых клипсови трубку, служащую для отбора проб,вводили в канюлю. Затем каждую крысу помещали в ящик, в котором быласделана продольная прорезь, для того,чтобы канюля свободно свисала и давала крысе до какой-то степени дви.гаться. После того, как крыса стабилизировалась в течение 30 мин, трубку для отбора пробы извлекали и заменяли чистой трубкой для полученияжелудочного сока, Отбор пробы желудочного сока вели в течение 1 ч. Поокончании исследования канюлю удаляли и крысу уничтожали.40 . Пробу содержимого желудка помещали в цеитрифужную пробирку и центрифугировали для того, чтобы оселитвердые вещества. Регистрировалиобъем и аликвотные порции верхнего 4 слоя жидкости объемом по 1 мл помещали в стакан, в котором находились10 мл дистиллированной воды и титровали до величины рН при помощи0,01 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученные результаты отмечались, как объем, титруемая кислотаи общая кислотность, где объем =общее число миллилитров желудочного сока минус осадок; титруемая кислота(миллиэквиваленты/литр)=количество 55 0,01 н. раствора гидрата окиси натрия, необходимого для титрования кислоты до рН 7; общая кислотностьтитруемая кислота х объем, Результаты выражали в процентном ингибироващ нии по отношению к результатам контрольного опыта и минимум 5-ное ингибирование указывало на противосекреторную активность.Кроме того, целевые соединения д (1) и их соли, как было установлено, 795471обладают способностью сиикать содержание сахара в крови (то есть, обладают гликемической активностью),начто указали опыты по определению телерантности крыс к глюкозеособеннопроведенные с соединениями описываемыми Формулой (1).Определение телерантности крыс кглюкозе является стандартным и чрезвычайно чувствительным способом,используемым при диагностике диабетаи гипогликемических заболеваний.Самцы крыс Спрагью-Дышали (ЧарльзРивер 184-250 г)пили воду и их привязывали за 24 ч до проведения опь;та.Из хвоста крыс без анестезии отбирали пробы крови (0,1 мл) по прошествии 0,306090 г 120,150 и 180 минпосле оральноГо введения 1 г глюкозы на 1 кг веса тела в 1. мл воды,Пробы крови немедленно освобождалиот белков при помощи водного раствора гидрата окиси бария исульфатацинка и уровень содеркания глюкозыопределяли по метоцу с оксидазойглюкозы,От двух до пяти крыс употреблялисьпри каждом опыте; кроме того, пользовались контрольной группой, Испытуемые соединения (1-200 мг/кг -субкутанно или интраперитониально)вводили в Форме суспензии в 0,5 мл(или 1,0 мл (предпочтительно, 0,5 мл)0,5-1,0%-ного раствора метилцеллюлозы. Контрольные крысы получалитакое же количество растворителясубкутанно. Показатели содерканияглюкозы в крови в каждый момент времени выражали в мгЪ (мг глюкозына 100 мл крови). Средние показателисодержания глюкозы при контрольныхопытах сравнивали статистически пометоду Стьюданта со средней величиной, полученной для экспериментальной группы для каждой эксперимечтальной точки времени. Если соединения снижали в значительной степенисодержание глюкозы в крови в любоймомент времени при вероятностномпределе в 95, то считали, что данное соединение обладает гипогпикемической активностью.П р и м е р.1. Е-(-ь)-тартрат Н-(1-метил-пирролиден)-8 -Фенил-пирролидинкарбоксилимидамида.К 1,84 г (0,013 моль) эфира трехФтористого бора в среде безводногодиэтилового эфира, в атмосфере азота, прибавляют 1,02 г (0,011 моль)эпихлоргидрича при быстром перемешивании, в течение 3 ч. Образовавшийся кристаллический фторборат триэтилоксония промывают свежим безвод(ным диэтиловым эфиром, с декантацией,. в атмосфере азота, Кристаллырастворяют в безводном СНС).К раствбру прибавляют 1,09 г (0,011 моль)1-метил-пиролидинона и смесь перемешивают в течение 2 ч. К образовавшемуся раствору прибавляют 0,01 мольН-Фенил-пирролидинкарбоксимиламида при охлаждении в бане с ледянойводой,Реакционную смесь перемешивают в1 э течение ночи (примерно 16 ч).Смесьвыпаривают досуха в вакууме и послеэтого разбавляют диэтиловым эфиром,что вызывают кристаллизацию сыройкристаллической соли НВГ Н-(1-ме 2 О тил-,2-пирролидинилиден)-й -фенил- пирролидинкарбоксимидамида, Кристаллы перекристаллизовывают из ацетона для получения чистоты солифторбората, плавящейся при температуре 164-166 С. Соль-Фторборат превращают в свободное основание в среде СНСпри помощи 20-ного раствора гидрата окиси натрия,во льду,Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, Фильтруют ивыпаривают досуха в вакууме для получения свободного основания. К свободному основанию прибавляют, в среде метанола, эквимолярное количество 7(+)-винной кислоты. Образовавшийся раствор концентрируют при прибавлении изопропанола до тех пор, пока по существу весь метанол не испа-рится, с образованием при охлаждении солитартрата,После перекристалли 4 О зации из изопропанола с небольшимколичеством метанола получают чистыйпродукт 7-(+)-тартрата й-(1-метил-пирролидинилиден)-М -Фенил-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 153,5-156 С.Результаты примера 2 приведеныв табл,1.Пример 2.795471 1 О а блица Соеди-инение Температураплавления,"С Молярное форма про соотношени дукта Н 1:1:1 г 18-ггю 180-183 158-160 Н Основание Н Н 1;2:1 ННРЬ Ме Н Н РЬ Н 25-217 Н -Н 1,2: 1 Н 185-187 Н Н 1,1:11,2:11,1;1Н 193, 5-194,5155-157 Н Н МЕФ Н 1 МН Н Сахаринат 165-166,5 208-210 1 РЬ СН РЬ Н Н2 1,2:1 Фумарат 128-130 204-207 224-226 1,0 Основание(разл,) мара у 58; Н бф 11 ф,10 4-МерЬ -М - 1 Ме П р и м е р 5. Этот пример иллюстрирует методы получения четвертичных солей соединений, описываемыхФормулой (1).А. Метофторсульфонат М-(2,6-дихлорфенил)-й -(1-метил-пирролидиниоиден-пирролидинкарбоксимидамидинил),К 6,83 г (Оу 02 моль)й-(2,6-дихлорфенил)-М-(1-метил-пирролидинилидена)-1-пирролидинкарбоксимидамида вбезводном,СНС 1 прибавляют 2,70 г,0,023 моль) метилфторсульфоната приперемешивании в атмосфере азота.Смесь перемешивают в течение ночи изатем выпаривают досуха в вакуумедо получения маслянистого остатка,который растирают с дизтиловым эфиромфдля получения кристаллов. Послеперекристаллизации из ацетона, а затем из этилацетата получают чистыйпродукт, метофторсульфонат й-(2,6-дихлорфенил)-й -(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамидинил,.плавящийся при температуре 148-150 дс.В. Метоиодид М-(1-метил-б-пирролидинилиден)-й -фенил-пирролидинкарбоксимидамидин.Раствор О 05 моль М-(1-метилУ1-пирролидинилиден)-й -фенил-пирролидинкарбоксимидамида (пример 1-2),в форме свободного основания, в 30 млацетона обрабатывают 0,05 моль иодистого метила. По прошествии 2 днейкристаллы собирают и перекристаллиэовывают из ацетона для получениячистого метоиодида й-(1-метил-пирролидинилиден)-М) -Фенил-пирролидинкарбоксимидаидиния, плавящегосяпри температуре 162-164 С.Результаты анализа являются следующими: Вычислено,В: С 49,52; Н 6,111й 13,59.Сл Н 25 М 43Найдено,%: С 49й 13,59.С. Аналогично, прн обработке проЗО дукта, описанного в примере 1 Д, вФорме свободного основания (0,05 моль)в среде диэтилового эфира (безводного) метилфторсульфонатом(0,05 моль)быстро получают маслянистый осадок, З 5 который кристаллизуется. После перекристаллизации из трет-бутанола получают продукт в форме соответствующей метофторсульфонатной соли, плавящейся при температуре 135,5-137 еС. щ П р и м е р б. Гидроиодид й-фенил-й-(2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида.Раствор 0,07 моль фторбората триэтилоксония в безводном СиС готовят обычным способом. К этому раствору прибавляют 6,08 г (0,078 моль)2-.пирролидинона. После перемешивания в течение 2 1/2 ч смесь подщела"чивают 50-ным раствором гидратаокиси натрия при,охлаждении на банес ледяной водой.70 рганический слойотделяют и сушат над карбонатом калия. После этого фильтруют и обрабатывают 12,28 г (0,065 моль)й-фенил-пирролидинкарбоксимидамида.55 Растворитель СНС 1 выпаривают, заменяя его трет-тубанолом и полученный, раствор нагревают в течение 22 чпри температуре кипения с обратнымхолодильником.Реакционной смеси дают охладитьсядо комнатной температуры и после этого нейтрализуют иодистым водородом(47-ным),в результате чего выделяртся кристаллы сырой гидроиодидной д роли. После перекристаллизации изЗО 60 65 трет-бутанола получают чистую соль, гидроиодид М-Фенил-М -(2-пиррблидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, который плавится при температуре 223-225 фС (с разложением).П р и м е р 7. 2-(+)-тартрат й- -(1-метил-пирролидинилиден)-й - -фенил-пирролидинкарбоксимидамида.К 0,99 г (0,01 моль) 1-метил- пирролидона в безводном бензоле медленно прибавляют при перемешивании, принагревании, при температуре кипения с обратным холодильником 1,26 г (0,01 моль) диметилсульфата. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5 ч. К смеси медленно прибавляют 1,89 г (0,01 моль) М-фенил-пирролидинкарбоксимидамида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи гри комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растворяют с СНоС 11, после чего продукт превращают в свободное основание путем обработки 50%-ным раство- . ром гидрата окиси натрия во льду.Органический слой сушат над карбонатом калия Фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения 2,7 г масла. Масло растворяют в метаноле, и после этого прибавляют 1,5 г (0,01 моль) Е-(+)-винной кислоты, После перекристаллизации из метанола и изопропанола получают продукт, Е-(ф)-тартрат й-(1-метил-пирролидинилиден) -й -Фенил-пирролидинкарбоксимидамида, плавящийся при температуре 153-156 С.П р и м е р 8. 1-(+)-тартрат М- -(1-метил-пирролидинилиден) -й1 -Фенил-пирролидинкарбоксимидамида.К охлажденному раствору 1,98 г (0,02 моль) 1-метил-пирролидона в безводном толуоле прибавляют 3,95 г (0,04 моль) Фосгена. Образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере азота, при комнатной температуре, в течение 45 мин до получения белых кристаллов. Избь:ток фосгена и растворитель удаляют при помощи Фильтровальной па. лочки ( в атмосфере азота), Прибавляют свежий толуол, который затем удаляют в вакууме для удаления остаточного фосгена. Кристаллы промывают свежим толуолом еще два раза и после этого растворяют в безводном СН 1 С 1, после чего прибавляют 1,89 г (0,01 моль) М-фенил-пирролидинкарбоксимидамид и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, Смесь упаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в СН,2 С 1, раствор обрабатывают 50-ным раствором гидрата окиси натрия во льду. Органический слой, содержащий продукт в Форме свободного основания, отделяют, сушат над безводным карбо натом калия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения мас 5 0 5 20 25 35 40 45 50 55 лянистого остатка, Мапл. растворяютв изопропаноле и прибавляют Е-(+)винную кислоту примерно до рН 6-7.Полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола для получения чистого продукта, 7-(+)-тартрата, М-(1-метил-пирролидинилиден)-й -фенил-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегосяпри температуре 155-156 ОС,П р и м е р 9. М-(1-метил-пирролидинилиден)-М" -Фенил-пирролидикарбоксимидамид прврав 1 ают в следующие Фармацевтически приемлемыесоли, образующиеся в результате присоединения неорганических и органических кислот, путем обычной обработки при помощи кахяой из приведенных ниже кислот:Фумарат,температура плавления156-157 С;фосфат, температура плавления200-201 ОС (с разложением);гидробромид, температура плавления (206) 207-209 фС;оксалат, температура плавления129-131 О Спамоат, температура плавления253 256 оС;нитрат, температура плавления170-171 ОС (с небольшим разложением);малеинат, температура плавления115-117 ОС; параоксибензоат, температура плавления 179-180 цС.П р и м е р 10. Гидробромид й-(4-аминофенил)-й-(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирроилидинкарбоксимидамида,М-(1-Метил-пирролидинилиден)-й -(4-нитрофенил)-1-пирролидинкарбоксимидамид 2,46 г (0,0078 моль) в50 мл абсолютного этанола подвергают гидрированию (примерно 3 атмосферы) в трясучке Парра, на скелетном никелевом катализаторе Рэнея.Поглощение водорода заканчиваетсяпримерно по прошествии 0,5 ч. Катализатор отделяют путем Фильтрования и осадок промывают этанолом.Объединенные Фильтраты выпаривают ввакууме, Остаток растворяют в этаноле и нейтрализуют одним эквивалентом водного раствора бромистого водорода (48-ный раствор). Полученноетвердое вещество перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира для получения чистого гидробромида й-(4-аминофенил)-й -(1-метил 2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимида)ида, плавящегося притемпературе 241-241,5 ОС,Результаты анализа являются следующими:Вычислено,%: С 52,46; Н 6,60; й 1912.С 1 Ь Н 2 М ЭНЭ"сНайденоЪ: С 52441 Н 6,60; М 19,09-(ацетиламинофенил)-М-(1-метил-пирролидинилиден)-,1-пирролидинкарбоксимидамида,9М- (4-Аминофенил) -М- (1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамид в форме свободного основания, 3,4 г (0,0119 моль)нагревают напаровой бане с 25 мл уксусного ангидрида в течение примерно 1 ч.Попрошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этанолом и нагревают еще 1 ч, Летучие компонентыудаляют в вакууме и остаток обрабатывают разбавленным водным растворомгидрата окиси натрия и экстрагируютметиленхлоридом.После высушивания экстракто 1 и надбезводным карбонатом калия, Фильтрования и удаления растворителя получают остаточное маслокоторое превращают в соответствующую соль,образующуюся в резуяьтате присоединениякислоты, бромистоводородной кислоты,В среде диэтилового эфира получаютчистый продукт -М-(4-ацетиламинофенил) -М -(1-метил-пирролидинилиден)- 1-1-пирролидинкарбоксимидамид, плавящийся при температуре 246-247 С.П р и м е р 12. М-(1-метил-пирролидинилиден)-М -(4-метилсульфонилфенил)-4-морфолинокарбоксимидамид.К 1,98 г (0,0006 моль) М-(4-метилтиофенил)-М в (1-метил-пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксимидамидав Форме свободного основания в безводном метиленхлориде, охлажденномдо ОфС, прибавляют, при перемешивании, 3,6 г (0,018 моль)метахлорпероксибензойной кислоты, причем температура не должна повышаться выше51 С. Смесь перемешивают при этойтемпературе в течение 0,5 ч, послечего ее промывают последовательнонасйщенными растворами бикарбонатанатрия (три порции по 40 мл) и хлористого натрия (три порции по Зб мл).Органический слой сушат над карбонатом калия, затем фильтруют (сприменением мелкозернистого материала, применяемого для образованияФильтрующего слоя), после чего выпаривают почти досуха в вакууме.После разбавления метанолом образуетсянекоторое количество нерастворимогоматериала, который отфильтровывают иотбрасывают. Фильтрат выпаривают почти досуха на паровой бне, Послеразлавления диэтиловым эфиром получают чистый М-(1-метил-пирролидинилиден)-М в (4-метилсульфонилфенил)-4-морфолинкарбоксимидамид,плавящийся при температуре (165)167-170 С. Результаты анализа являются сле.дующими:Вычислено,Ъ: С 56,03; Н 6,64.С 11 Н М 40 5,Найдено,Ъ: С 56,05; Н 6,69, 60 Результаты анализа являются следующими,5 10 15 2 О 25 ЗО 35 40 45 50 55 П р и м е р 13, М-(1-Метил-пирролидиуилден)-М 1 -(4-метилсульфинилфенил ) -4-морфолинкарбоксимидамид.К перемешиваемому раствору 1,98 г(0,006 моль) М-(4-метилтиофенил)- " -(1-метил-пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксиимидамида в формесвободного основания в метиленхлоривде, при температуре 5 С прибавляют1,22 г (0,006 моль) метахлорпероксибензойной кислоты, так, чтобы температура поддерживалась на уровне 5 С.После этого реакционной смеси даютнагреться до комнатной температурыи перемешивают еще в течение 2 ч.Органический слой промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (три порции по 30 мл)и насыщенным раствором хлористогонатрия (две порции по 30 мл) и сушатнад безводным карбонатом калия.После Фильтрования растворитель удаляют в вакууме и после обработки остатка диэтиловым эфиром и гексаномполучают сырой продукт, который пеюрекристаллизовывают из диэтиловогоэфира и гексана для получения чистого М-(1-метил-пирролидинилиден)-М-(4-метилсульфинилфенил)-4-морфолинкарбоксимидамида, плавящегосяпри температуре (115) 117-1201 С.Результаты анализа являются следующими,Вычислено.о: С 58,60; Н 6,94,С 7 Н 1 М,10 Р 5 .Найдено,: С 58,58; Н 6,91.П р и м е р 14. Гидроиодид М-(4-оксифенил)-М"-(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидининкарбоксимидамида,Раствор 26,6 г (0,071 моль)М-(1-метил-пирролидинилиден)-М -(4-бензилоксифенил)-1-пирролидинкарбоксимидамид в Форме свободного основания в 50 мл уксусной кислоты помещают в трясучку Пэрра и гидрируют при давлении водорода около3 атм над 10-ным палладием на углев течение примерно 2 ч или до техпор, пока поглощение водорода незакончится, при комнатной температуре. Реакционную смесь Фильтруют ирастворитель удаляют в вакууме дополучения вязкого масла, котороерастворяют в ацетоне"и обрабатываютодним эквивалентом иодистоводородной кислоты (концентрированная водная кислота),Кристаллы сырого продукта перекристаллизовывают из метанола, ацетона и диэтилового эфира для получения чистого гидроиодида М-(4-оксиФенил)-М -(1-метил-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 174-178 С.

Смотреть

Заявка

2462806, 18.03.1977

КРИС РОЙС РАСМУССЕН

МПК / Метки

МПК: C07D 207/22, C07D 223/12, A61K 31/155, A61P 3/10, A61K 31/40, A61K 31/55, C07D 211/72, A61K 31/445, A61P 1/04

Метки: co-лей, гетероциклическихпроизводных, гуанидина

Опубликовано: 07.01.1981

Код ссылки

<a href="http://patents.su/11-795471-sposob-polucheniya-geterociklicheskikhproizvodnykh-guanidina-ili-ikh-co-lejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей</a>

Похожие патенты