Способ получения производных простанкарбоновой кислоты

Номер патента: 439962

Авторы: Боулер, Блэкней, Кларксон, Кросслей

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

р) 439962 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советск:;х Социо:тмстмцс:ких Республмк(22) Заявлено 04,10,71 (32) Приоритет 09,10.48131 26.02. (ЗЗ) Великобритания Опубликовано 15.08.74 Государственный комите Совета Министров ССС ое делам изобретений и открытий(088.8) юллетень30 описания 07,01.7 ата опубликован 2) Авторы изобретения Иностранцы Кларксон, Невилл и Кейт Блэкнейер, Ричард итон Кроссле жин ДАТЬ Фа иоЯ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬХ ПРОСТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ2 оизводй форных пр мулы 1(М,)," ОЗН 1 11-3 в которой Г обозначает окси-, амино- или или его смешанный ангидрид, где К име лкиламиногрупчу, содержащую до 6 атомов ЗО значения, приведенные выше, К - оксигрупп Изобретение относится к способу получения новых производных простаикарбоновой кислоты, являющихся аналогами простагландинов Рги Ег и обладающих высокой физиологической активностью.Известен способ получения метилового эфира дигидропростагландина Ртр, заключающийся в том, что простагландин Е подвергают каталитическому гидрированию с последующим восстановлением 11-кетогруппы с помощью 1 боргидрида натрия. Однако известным способом получают производные другой группы простагландинов (Р 6 Рт ), обладающих иной биологической активностью.Предлагаемый способ основан на реакции 1 гидролиза соответствующих тетрагидропираниловых эфиров и позволяет получать новые производные простагландинов Гг, и Ее, обладающие ценными свойствами.Предлагается способ получения пр 20останкарбоновой кислоты обще углерода, алкоксигрупиу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, замещенную рили у-диалкиламиногруппой, где каждый алкильный радикал содержит 1 - 4 атома углерода, или замещенную р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппой;К обозначает окси- или алканоилоксигруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода, а 13 - атом водорода, либо К и й вместе образуют оксогруппу;К 4 - н-гексил, замещенный алкилом, содержащим 1 - 4 атома углерода, присоединенным к любому атому углерода гексильного радикала в положениях 1 - 5, или н-гексил, замещенный метилом, этилом, метиленом, этиленом или винилом, или одновременно метилом и метиленом, или двумя метилами у атома углерода в положении 6 н-гексильного радикала;А - этилен или винилен, заключающийся в том, что соединение общей формулы 111,г50 55 60 65 Раствор 97,2 мг 9 а-оксиа,15-бис- (тетрагидропиран-илокси)-20 - винилпростадиен- иис-транс-карбоновой кислоты в 1,8 мл ацетона, перегнанного с перманганатом калия, перемешивают и охлаждают до 10 С в среде аргона, а затем обрабатывают 59 мл 8 н. раствора хромовой кислоты. Смесь перемешивают при температуре примерно - 5 С в течение 20 мин, а затем обрабатывают 50 мл изопропанола, Ацетон упаривают под вакуумом при комнатной температуре, а остаток распределяют между 5 мл этилацетата и 5 мл смеси (1: 1) насыщенного рассола и воды. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (ЗК 5 мл). Соединенные этилацетатные слои промывают 3 мл смеси (1: 1) насыщенного рассола и воды и высушивают, а растворитель упаривают под вакуумом при комнатной температуре и получают маслянистый остаток, который подвергают очистке посредством хроматографии на двуокиси кремния Маллинкродт СС. Элюируют смесью 50% эфира в петролейном эфире с т. кип. 60 - 80 С. Получают исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир), Ке=0,4 (5% метанола в хлористом метилене).П р и м е р 16. Раствор 130 мг 16,20-диметил-оксоа,15-бис -(тетрагидропиран-илокси)- прострадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в 10 мл сиеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 40 С в среде аргона в течение 2 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 3, и получают 11 а,15-диокси - 16,20-диметил-оксопростадиен-иис-транс-карбоновую кислоту в виде смеси Сэпимеров.Посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле (двуокись кремния Маллинкродта марки Тб - 46 Г) производят разделение Сэпимеров на фракции с величиной К 0,32 и 0,52. Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном хлороформе) имеет следующие характерные полосы (величины 6): 5, 6, мультиплет, 2 олефиновых протона; 5,4, мультиплет, 2 олефиновых протона; 4,0, мультиплет, 2,протона, соседних с оксигруппой;0,85, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом,Раствор 354 мг 9 а-окси - 16,20-диметил 11 а,15-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона охлаждают до - 10 С при добавлении по каплям 8 н. раствора хромовой кислоты. Через 15 мин при - 10 С смесь выливают в 50 мл смеси (1: 1) насыщенного рассола и воды и экстрагируют этилацетатом (3)( К 25 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой (2 х,10 мл) и высушивают, растворитель упаривают и получают смесь Сэпимеров 16,20-диметил-оксоа, 15-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен-иис-транс-карбоновой кислоты. Полученный продукт подвергают очистке посред 5 1 О 15 го 25 30 35 40 ством хроматографии на колонке с применением 20 г силикагеля Маллинкродта, Элюируют смесью эфира с петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С, 1:1) и получают чистую 16,20-диметил-оксоа,15-бис - (тетрагидропиран-илокси) - простадиен- иис-транс(карбоновую кислоту, К=0,55 (7,5% метанола в хлористом метилене).П р и м е р 17. К раствору 150 мг 9 а-ацетокси-этила,15 - диоксипростадиен-иис- транс-карбоновой кислоты в 2 мл метанола при 0 С добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворители упаривают, Посредством тонкослойной хроматографии с применением этилацетата в качестве системы растворителей получают метиловый эфир 9 а-ацетокси-этила,15-диоксии ростадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К=0,4 (этилацетат). Спектр ЯМР имеет следующие характерные полосы (величины б): 5,2 - 5,5, мультиплет, 4 олефиновых протона; 5,1, мультиплет, 1 Н, СН - О - СОСНЗ; 3,6, синглет, ЗН, - СОСН; 0,85, триплет, ЗН, метильная группа,П р и м е р 18. Раствор 70 мг и-бутиламида 20-этила,11 а,158-трис - (тетрагидропиран- илокси) -простадиен-иис . 13-транс-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 50 С в течение 4 ч, После упаривания растворителей остаток подвергают очистке посредством тонкослойной хроматографии с применением смеси (1: 4) метанола с этилацетатом в качестве системы растворителей, Получают и-бутиламид 20-этила,11 к,153 - триоксипростадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в виде прозрац ного масла, 8=0,З (смесь метанола с этил ацетатом, 1: 4). Спектр ЯМР имеет следую щие характерные полосы (величины 6): 7, 15, мультиплет, 1 Н, МН; 5,3 - 5,5, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 0,85, мультиплет, 6 Н, 2 метильные группы. Исходный транс - (тетрагидропираниловыйэфир) можно получать следующим образом,К раствору 63 мг 20-этила,11 а,155-трис(тетрагидропиран- илокси) - простадиен - 5- иис-транс-карбоновой кислоты в 2 мл сухого эфира под давлением азота добавляют последовательно 10 мг 1 х 1-метилморфолина и 13,6 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре - 10 С, Через 15 мин добавляют 10 мг и-бугиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Добавляют 10 мл этилацетата и раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают и-бутиламид 20-этил 9 а,11 а,158 - трис- (тетрагидропиран-илокси) - простадиен-иис-транс-карбоновой кисло ты в виде прозрачного масла, К=0,6 (этилацетат).439962 21 Предмет изобретения СОВ К 2 Е р,6 Составитель В. Пастухова едактор Е. Хорина Техред Г. Васильева Корректор Н. Учакинаказ 32/6ЦНИ Изд.1980 И Государственного по делам из Москва, ЖТираж 505комитета Совета Министробретений и открытийРаушская наб., д. 4/5 ПодписноеСР пография, пр. Сапунова,Способ получения производных простанкарбоновой кислоты общей формулы 1Б Вб в которой К обозначает окси-, амино- или алкиламиногруппу, содержащую до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 - -6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, замещенную Д- или удиалкиламиногруппой, причем каждый алкил содержит 1 - 4 атома углерода, или замещенную р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппой;К обозначает окси- или алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, а К - атом водорода, либо К и К вместе образуют оксогруппу;К 4 - н-гексил, замещенный алкилом, содержащим от 1 до 4 атома углерода, присоединенным к любому атому углерода в положениях от 1 до 5 гексильного радикала, или игексил, замещенный метилом, этилом, метиленом, этиленом или винилом, или н-гексил, замещенный метилом и метиленом или двумя метилами у атома углерода в положении 6 игексильного радикала,А - этилен или винилен,отличающийся тем, что соединение общей формулы П или его смешанный ангидрид, где К имеетзначения, приведенные выше, К - оксигруппа,алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до4 атомов углерода, или тетрагидропиранилоксигруппа, а Кз - атом водорода или К иК вместе образуют оксогруппу, А и К 4 имеютзначения, приведенные выше, а каждое из Кви К обозначает тетрагидропиран-илоксигруппу,10 подвергают гидролизу в кислой среде и полученные соединения или выделяют, или получают соединения формулы 1, в которой К является алкоксильной группой, взаимодействием указанной кислоты формулы 1 с соответ 15 ствующим диазоалканом, имеющим от 1 до6 атомов углерода, после чего целевой продуктвыделяют известными приемами,Приоритет по признакам:09.10.70 при К-окси-, алкоксигруппа с 1 - 620 атомами углерода; К - окси-, К - водородили К и К являются совместно оксогруппой;К 4 - н-гексильный радикал, имеющий в качестве заместителя у любого из первого - пятого атомов углерода нормальный алкильный25 радикал с одним-четырьмя атомами углеродаили имеющий метильную группу у шестогоатома углерода н-гексильного радикала, А -виниленовая группа.14.01.71 при К - н-гексильный радикал, со 30 держащий этильный заместитель у шестогоатома углерода.26,02.71 при К - алкоксигруппа с 2 - 3 атомами углерода, замещенная р или у-диалкиламиногруппой, в которой алкил имеет один -35 четыре атома углерода, или Р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппой;К - алканоилоксигруппа с одним - четырьмяатомами углерода; К 4 - и-гексильный радикал,содержащий метиленовую, этиленовую или ви 40 нильную группу или метильную и метиленовуюгруппу у шестого атома углерода н-гексильного радикала, А - этиленовая группа.04.10.71 при К - амино- или алкиламиногруппа, содержащая до шести атомов угле45 рода.3алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 4атомов углерода, или тетрагидропиран-илоксигруппа, а К - атом водорода или Р и Квместе образуют оксогруппу, А и Р имеютзначения, приведенные выше, а каждое из Ки К обозначает тетрагидропирап-илоксигруппу,подвергают гидролизу в кислой среде и полученные соединения или выделяют, или получают соединения формулы 1, в которой К является алкоксильной группой, взаимодействием указанной кислоты формулы 1 с соответствующим диазоалканом, имеющим от 1 до 6атомов углерода, после чего целевой продуктвыделяют известными приемами.Гидролиз можно проводить либо в кислой,либо в щелочной среде, например, в водномрастворе уксусной кислоты или в водном илиспиртовом растворе карбоната щелочного металла, например карбоната калия в метаноле,при комнатной или повышенной температуре,например до 60 С.Алкилирование кислоты формулы 1 проводят известным способом, с помощью соответ. ствующего диазоалкана.Величину К определяют на пластинах изсиликагеля для тонкослойной хроматографии, по Мерку, если не указано другое, а размерыпятен определяют путем флюоресценции илиобрызгиванием пластин раствором двойногонитрата аммония и церия в серной кислоте.Более полярные Сэпимеры имеют 5-конфигурацию только по отношению к простагландину Г.П р им ер 1, Раствор 140 мг 20-этила-оксиа, 15 - бис - (тетрагидропиран-илокси)- простадиен-цис-транс-карбоновой кислотыв 2 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и водыперемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют вразбавленном водном растворе бикарбонатанатрия (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (ЗК 2 мл) и экстракты отбрасывают.Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 - 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4(5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола иводы, а затем высушивают, После упариванияэтилацетата получают в остатке смесь С эпимеров 20-этила, 11 к, 15-триоксипростадиен-цис-транс-карбоновой кислоты. Послетонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с силикагелем (Мегс 1) с применениемсмеси бензола, диоксана и уксусной кислоты(20:10:1) отделяют Сэпимеры, величинаК которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно, Здесь и далее пятна проявляют либо флуоресценцией, либо опрыскиванием пластиныраствором двойного нитрата аммония и церияв серной кислоте. В ЯМР-спектре каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) проявляются следующие полосы (величины б); 5,1 - 5,7,широкий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5 - 4,2, широкие мультиплеты,5 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 ЗН, Н - С - О; 0,9, триплет, ЗН, метильная группа,Выделенный посредством ТСХ (препаративной) более полярный изомер перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 20-этила, 11 я, 15-триоксипростадиен-иис-транс-карбоновую кислоту, т. пл. 95 - 98 С.Бистетрагидропираниловый эфир, применяемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане при температуре - 78 С в среде азота. Через 10 мин по каплям добавляют раствор 12,9 г этилового эфира октановой кислоты в сухом тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 4 ч при - 78 С. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители удаляют в вакууме, Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом. Раствор высушивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметил-оксононилфосфонат.Раствор 5,98 г диметилового эфира 2-оксононилфосфоновой кислоты в 100 мл сухого 1,2-диметилоксиэтана при температуре - 78 С обрабатывают 23 мл 1 М раствора н-бутиллития в гексане и смесь перемешивают 15 мин. К этой смеси добавляют раствор 1,95 г 5 и-ацетоксир - формил,3,3 аД,6 ар-тетрагидроциклопентено (Ь) фурана в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана.Через час реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 35 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с применением в качестве элюэнтов раствора этилацетата в гексане. Получают ненасыщенный кетон в виде прозрачного масла. К=0,5 (этилацетат-бензол, 1:3).К раствору 1,03 г ненасыщенного кетона в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0 С добавляют 3,0 мл 0,5 М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют, насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата и органический слой отделяют, промывают смесью (1;1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. Растворители упаривают и получают смесь эпимерных ненасьпценных спиртов. 0=0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).450 мг смеси эпимеров ненасыщенных спиртов тщательно перемешивают в течение 15 мин с 168 мг тонкоизмельченного безводного карбоната калия в 5 мл метанола. Добавляют 2,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, затем 50 мл этилацетата, Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщеннымраствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом и высушивают.После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. К=0,12 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).К раствору 400 мг эпимеров двухатомных спиртов в 3 мл хлористого метилена в токе азота, добавляют последовательно 1,2 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропропана и 0,1 мл 1-ного раствора безводной и-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.Через 10 мин добавляют три капли пиридина, затем 50 мл этилацетата, Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната на;рия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис(тетрагидропираниловых эфиров) в виде прозрачногоо м асла. К = 0,7 (в смеси этилацетата и оензола, 1:1).К раствору 550 мг эпимеров бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл сухого толуола в токе азота при 78 С добавляют 2 мл (2,2 ммоль на 1 мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 3 мл метанола, еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре 25 мл смеси (1:1) насыщенного рассола и воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (Зр,50 мл). Экстракт промывают насьнценным рассолом и высушивают, растворители упаривают с образованием в остатке смеси элимеров 2,3,3 ар, бар-тетрагидро- (тетрагидропиран- илокси) -4 Р- (3 - тетрагидропиран-илокси) - децен-триено-ил-оксициклопентано (Ь) фурана. В=0,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1: 1).Тонкоизмельченный оромид (4-карбоксибутил) -трифенилфосфония нагревают до 100 С под вакуумом в течение 1 ч, Емкость, из которой удалены газы, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют по каплям 3,52 мл 2 М раствора метилового эфира метансульфоновой кислоты в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор 520 мг эпимеров циклопентено(Ь)-фуранбис(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение Зб ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 40 С. Остаток взбалтывают с 10 мл воды и 10 мл этилацетата, водную фазу отделяюг, экстрагируют этилацетатом (210 мл) и экстракты отбрасывают, Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 - 4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип.40 - 60 С, 5)(10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 20-этила-оксиа, 15-бис- (тетрагидропиран-илокси) - простадиен- цис10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 траис-(карбоновую кислоту в виде прозрачного масла, К=-0,5 (этилацетат),П р и м е р 2. Раствор 280 мг 9 а-окси- пропила,15-бис - (тетрагидропиран-илокси)-простадиен-аис-траис-карбоновой кислоты в 4 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют в водном разбавленном растворе бикарбоната натрия (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (32 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 - 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4 Х 5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата получают остаток, содержащий смесь Сэпимеров 9 а, 11 х, 15-триокси- пропилпростадиен-цис- траис-карбоновой кислоты. С помощью ТСХ на пластинах из силикагеля (Мегс 1) с применением смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) разделяют Сэпимеры, величина К которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно.Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) имеет следующие полосы (величины б): 5,1 - 5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5 - 4,2, широкие мультиплеты, ЗН, Н - С - О; 0,9, тринлет, 31-1, метильная группа.Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом,К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислогы в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане в среде азота. Через 10 мин добавляют по каплям раствор 12,9 г этилового эфира и-нонановой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 4 ч при - 78 С. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители удаляют под вакуумом, Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом. Раствор высушивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметиловьш эфир 2-оксодецилфосфоновой кислоты.Раствор 3,12 г диметилового эфира 2-оксодецилфосфоновой кислоты в 70 мл сухого 1,2- диметоксиэтана прн - 78 С обрабатывают 9,9 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 1,95 г 5 и-ацетоксиР формил,3,3,ар, бар-тетрагидроциклопентено (Ь) фурана в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана и через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 35 С. Остаток подвергают хроматографической обработке на двуокиси кремния с применением в качестве элюэнта смеси этилацетата и и-гексана. Получают ненасыщенныйкетон в виде прозрачного масла. К=0,5 (смесь этилацетата с бензолом, 1:3).К раствору 1,7 г ненасыщенного кетона в 35 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0 С добавляют 5,0 мл и 0,5 М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане, Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата, органический слой отделяют, промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. Растворители упаривают с образованием в остатке смеси эпимерных ненасыщенных спиртов. К = 0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1) .Смесь 1,6 г эпимерных ненасыщенных спиртов тщательно перемешивают в течение 15 мин с 650 мг тонкоизмельченного порошкообразного безводного карбоната калия в 15 мл метанола. Добавляют 9,0 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 50 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом и высушивают.После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. К=0,12 (в смеси этилацетата и бепзола, 1:1).К раствору 1,4 г эпимеров двухатомных спиртов в 10 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 4,0 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропирана и 0,3 мл 1/о-ного раствора безводной а-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.Через 10 мин добавляют три капли пиридина, а затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис- (тетрагидропиранилового эфира) в виде прозрачного масла. Кг=0,7 (в смеси этилацетата с бензолом, 1:1),К раствору 2,0 г эпимерных бис-(тетрагидропираниловых эфиров) в 40 мл сухого толуола в среде азота при - 78 С добавляют 8 мл (2,2 ммоль/мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле, Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 12 мл метанола, и еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре смесь насыщенного рассола и воды (1:1) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3)(100 мл). Экстракт промывают насыщенным рассолом и высушивают, растворители упаривают и получают смесь эпимеров 2,3,3 ар, бар-тетрагидро- (тетрагидропиран-илокси) -4 р- (тетрагидропиран- илокси)-н-ундецен-ил)-2 - оксициклопентено- (Ь) фурана. К=0,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).1,11 г тонкоизмельченного бромида (4-карбокси-н-бутил)-трифенилфосфония нагревают до 100 С под вакуумом в течение 1 ч, Емкость,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 из которой откачан газ, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют по каплям 2,85 мл 2 М раствора метилового эфира метансульфината натрия в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор 520 мг смеси эпимеров циклопентенов (Ь) фуранбистетрагидропиранилового эфира в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 2 мл бензола. Раствор перемешивают в течение 3 ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре нике 40 С. Остаток взбалытывают с 10 мл воды и 10 мл этилацетата и водную фазу отделяют, экстрагируют этилацетатом (2 Х 10 мл), а затем экстракты отбрасывают, Водный раствор подкисляют 2 н, водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 - 4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип. 40 - 60 С, 5 Х 10 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 9-окси-пропила, 15-бис- (тетрагидропиран-илокси) - простадиен-иис-транскарбоновую кислоту в виде прозрачного масла, К=0,5 (этилацетат),Пример 3. Раствор смешанного ангидрида уксусной кислоты и 9 а-ацетокси-этил 11 а, 15-бис -(тетрагидропиран-илокси) -простадиен-иис-транс - карбоновой кислоты (73 мг) в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 47 С в среде азота в течение 4 час. Растворители упаривают, остаток растворяют в разбавленном водном растворе бикарбоната натрия (2 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (ЗК 2 мл). Экстракты отбрасывают, водный раствор подкисляют 2 н, водным раствором щавелевой кислоты до р 1-1 3 - 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4;х,5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата остаток подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, что приводит к получению Сэпимеров 9 а-ацетокси-этила, 15-диоксипростадиен-иис-транс-карбоновой кислоты, величина К которых составляет 0,36 и 0,47. Спектр ЯМР смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,2 - 5,6, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 5,0, мультиплет, 1 Н, СН - О - СО - СН,; 0,86, триплет, ЗН, метильная группа.Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.Раствор 70 мг 20-этила-оксиа, 15-бис(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен- иис-транс-карбоновой кислоты в 0,15 мл смеси (2:1) пиридина и уксусного ангидрида выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества упаривают и к остатку добавляют 10 мл циклогексана,55 60 65 а затем удаляют из него кипячением. Операцию повторяют три раза и получают в остатке смешанный ангидрид уксусной и 9 а-ацетокси-этил - 11 а,15 - бис - (тетрагидропиран- илокси) -простадиен- иис- транс-карбоновой кислоты в виде желтого масла, (СНС 1 з) 1720, 1810 смПример 4. Раствор 147 мг 9 а-оксиа,15- бис- (тетрагидропиран-илокси) - 20-винилпр остадиен-цис-транс-карбоновой кислоты в 3,2 мл тетрагидрофурана и смеси уксусной кислоты и воды (1: 1; 8,63 мл) перемешивают в среде аргона при температуре 50 С в течение 2 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 1, и подвергают очистке посредством препаративной тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, но применяют 3% уксусной кислоты в этилацетате в качестве системы растворителей. Получают смесь эпимеров С=15 9 к,11 а,5-триокси-винилпростадиен-иис-транс-карбоновой кислоты, а затем подвергают очистке растворением в метаноле, фильтрованием раствора и упариванием растворителя. Величина й для Сэпимеров равна 0,3 и 0,4. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 4,8 - 6,0 олефиновые протоны; 3,7 - 4,2 протоны при атоме углерода, примыкающем к атому кислорода; 1,8 - 2,5 широкий мультиплет; 1,0 - 1,8 широкий мультиплет.Исходный бис-(тетрагидропираниловый эфир) получают следующим образом,6,48 г метилового эфира октин-карбоновой кислоты в 55 мл метанола, содержащего 0,12 мл хинолина, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 5, палладия на 130 мг сульфата бария в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают и маслянистый остаток распределяют между 75 мл эфира и 25 мл 2 н, раствора соляной кислоты, Эфирный слой отделяют, промывают 20 мл воды и высушивают, а растворитель упаривают с ооразованием в остатке масла, представляющего собой метиловый эфир октеновойкислоты, содержащий примерно 15% метилового эфира октановойкислоты. После перегонки получают фракцию с т. кип. 60 - 63 С (2 мм рт. ст,) такого же состава, как неочищенный материал. Смесь 4,86 г эфира в 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником вместе с 20 г ацетата ртути в течение 1 ч. Метанол упаривают и остаток перемешивают с 100 мл бензола. Суспензию отфильтровывают и фильтрат упаривают под вакуумом с получением маслянистого комплекса, кристаллизующего при отстаивании. Этот продукт растирают с 40 мл эфира для удаления не образующего комплекс насыщенного сложного эфира и твердый комплекс фильтруют и перемешивают с 25 мл воды и 5 мл соляной кислоты в течение 45 мин. Смесь затем экстрагируют эфиром (2 Х 50 мл), со-. единенные эфирные. слои промывают насыщен 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10ным раствором бикарбоната натрия (10 мл), а затем высушивают. Растворитель упаривают и получают, етиловый эфир октеновойкислоты в виде масла, чистоту которого проверяют спектром ЯМР, газожидкостной и тонкослойной хроматографией.По методике процесса, описанной в примере 2, но при еняя метиловый эфир октановойкислоты вместо этилового эфира и-нонановой кислоты и 5 и- (п-фенилбензоилокси) -4 р-формил,3,3 ар, бар-тетрагидроциклопентено(Ь)- фуран вместо соответствующего 5 а-ацетоксисоединения, получают следующие промежуточные соединения:диметиловый эфир 2-оксононен-фосфоновой кислоты, К=0,5 (5/о метанола в хлористом метилене);ненасыщенныи кетон, К=0,7 (15% этилацетата в хлористом метилене);смешанные эпимерные соединения енольного характера, Кг примерно 0,3 (15/, этилацетата в хлористом метилене),502 мг смешанных соединений енольного характера в 1 О мл метанола перемешивают с 113 мг безводного карбоната калия в течение 1,75 ч. Добавляют 1,58 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 180 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 15 мл смеси (1: 1) рассола и воды, высушивают и растворители упаривают.Остаток хроматографируют на 40 г флоризила. Элюированием смесью этилацетата и петролейного эфира (т. кип. 40 - 60 С, 1: 8) удаляют побочные продукты, а последующим элюированием смесью эфира с метанолом (1: 1) получают двухатомный спирт, Кг около 0,3 (этилацетат);бис- (тетрагидропираниловый эфир), К=0,8 (этилацетат); лактолы бис- (тетрагидропиранилового спирта), К=0,8 (50/о этилацетата в хлористом метилене). Затем очищают с по мощью хроматографии на колонках с применением двуокиси кремния, элюирование проводят 12 О/,-ным ацетоном в циклогексане, 9 аоксиа, 14-бис- (тетрагидропиран-илокси)- 20-винилпростадиен-иис- транс-карбоновую кислоту очищают с помощью хроматографии на колонках на двуокиси кремния, элюируют 2%-ным метанолом в бензоле, К примерно 0,4 (5/, метанола в хлористом метилене). П р и м е р 5. К раствору 150 мг 20-этила, 11 и,158-триоксипростадиен - 5 - иис-транскарбоновой кислоты в 2 мл метанола при 0 С добавляют избыток раствора диазометана в эфире, Через 10 мин растворители упаривают и получают метиловый эфир 20-этила,11 а, 155-триоксипростадиен-цис - 13-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К= =-0,3 (этилацетат).Спектр ЯМР показывает следующие характерные полосы спектра (величины б): 5,2 - 5;6, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,7 одна полоса (синглет), ЗН, СООСНз, 0,88, триплег, ЗН, метильная группа.Пример 6. Раствор 100 мг 2-диметиламиноэтилового эфира 20-этила,11 а,15-транс(тетрагидропиран- илокси) - простадиен- иис-транс-карбоновой кислоты в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворители упаривают, а остаток взбалтывают с 2 мл эфира и 5 мл 1 н, водного раствора щавелевой кислоты, Водный раствор отделяют, подщелачивают 10 -ным раствором карбоната натрия до рН 10 и экстрагируют эфиром (ЗХ 10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают, После упаривания растворителей получают 2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этили,11 а,15-триоксипростадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К,=0,2 (в смеси метанола,и этилацетата, 1; 1). Спектр ЯМР показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,2 - 5,5, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,7 - 4,14, широкий мультиплет, ЗН, Н - С - О+2 Н, СОСН, 2,2, синглет 6 Н, - 1 Х 1(СН,), 0,86 триплет, ЗН, метил.Исходный трис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом,К раствору 20-этиля оксиа, 15-бис-(тетрагидропиран-илокси) - простадиен-цис- транс-карбоновой кислоты (содержащей не менее 80 - 90015 а-изомера (500 мг) в 4 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 1,25 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропирана и 0,1 мл 10 -ного раствора безводной п-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.Через 10 мин добавляют две капли пиридина, затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, затем высушивают. После упаривания растворителей получают тетрагидропиран-иловый эфир 20-этила,11 и,15-трис-(тетрагидропиран-илокси) - простадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К= =0,7 (этилацетат).К раствору 500 мг сложного тетрагидропиранилового эфира в смеси 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола добавляют 3,0 мл 1 М раствора гидроокиси и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.Растворители упаривают, а остаток растворяют в 20 мл воды, экстрагируют эфиром (2 Р,5 мл) и экстракты отбрасывают. Водньш раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 - 4 и экстрагируют 3 - 10 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителя получают 20-этила,11 а,15-трис- (тетрагидропиран-илокси)- простадиен-иис-транскарбоновую кислоту в виде прозрачногО масла, Рг=0,4 (этилацетат). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 К раствору 120 мг трис-(тетрагидропиранилового эфира) в 2 мл метанола при 0 С добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворители упаривают и получают сложный метиловый эфир в виде прозрачного масла. К =- 0,5 (этилацетат) .К раствору 120 мг сложного метилового эфира в 10 мл циклогексана добавляют последовательно 50 мг 2-диметиламиноэтанола и 5 мг 500 -ной дисперсии гидрида натрия в масле. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч раствор разбавляют 10 мл эфира и промывают 5 мл смеси (1:1) рассола с водой. Органический слой отделяют и после упаривания растворителей получают 2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этила,11 а,- 15-трис - (тетрагидропиран-илокси) -простадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К=0,1 (этилацетат),П р и м е р 7. Раствор 100 мг амида 20-этил 9 а,11 а,15-трис - (тетрагидропиран - 2-илокси)- простадиен-иис-транс-карбоновой кислоты в 3 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают при температуре 50 С в течение 4 ч. После упаривания растворителей получают остаток, содержащий неочищенный амид 20-этил - 9 а,11 а,15-триоксипростадиен- иис-транс-карбоновой кислоты.После препаративной ТСХ на пластинках из силикагеля (МегсК) с применением смеси (1:4) метанола и этилацетата получают чистын продукт, Яг=0,4. Спектр ЯМР имеет следующие характерные полосы (величины б): 5,2 - 5,3, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,2 - 4,1, широкий мультиплет, ЗН, Н - С - О+5, обменные протоны 0,87, триплет, ЗН,метильная группа.Исходный трис - тетрагидропираниловый эфир можно получать следующим образом,К раствору 126 мг 20-этилх,1 а,15-трис(тетрагидропиран- илокси) - простадиен- цис-транс-карбоновой кислоты в 4 мл сухого эфира в среде азота добавляют последовательно 20 мг 1 х 1-метилморфолина и 27 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре - 10 С. Через 15 мин доба ляют 1 мл насыщенного раствора аммиака тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют 25 мл этилацетата, раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затемвысушивают. После упаривания растворителя получают амид 20-этили,11 а,15-трис- (тетрагидропиран- илокси) - простадиен - 5-иис- транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Кг=0,1 (смесь этилацетата и бензола, 1: 1).П р и м е р 8, Раствор 120 мг 20, 20-диметил 9 а-оксиа,15 - бис- (тетрагидропиран-илокси)-простадиен-цис-транс-карбоновой кислоты в 8 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в среде аргона в течение 4 ч. Растворители упаривают под вакуумом и остаток растворяют в 4 мл насы 13 439962щенного раствора оикарооната натрия. Раствор экстрагируют эфиром (Зр,4 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рН 3 - 4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и подкисленный раствор экстрагируют смесью этилацетата и эфира (1: 1, 4 Р,5 мл). Органические экстракты высушивают и растворитель упаривают, В остатке получают масло, содержащее смесь Сэпимеров 20,20-диметила,11 а,15 - триоксипростадиен- иис- транс-кар боновой кисл оты.Посредством тонкослойной хроматографии на пластинах из силикагеля (Мегс 1) с применением смеси толуола, диоксана и уксусной кислоты (20:10: 1) выделяют Сэпнмеры, значение К которых составляет 0,3 и 0,4, Спектр ЯМР для каждого изомера (в дейтеризованном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величнны б): 5,1 - 5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона;3,5 - 4,2, широкий мультиплет; 0,85, дублет, 6 протонов характерной диметильной группы.Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением диметилового эфира 2-оксо-метилоксифосфоновой кислоты (т. кип. 105 - 110 С при 0,03 мм рт. ст.), полученного,из 2,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 1,65 г метилового эфира 6-метилгептановой кислоты вместо диметиловото эфира 2-оксонинин-илфосфоновой кислоты. По методикам, последовательность которых описана во второй части примера 4, получены следующие промежуточные вещества: ненасыщенный кетон, К примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1: 1), т, пл. 129 - 131 С;смесь эпимеров соединений енольного характера, 0=0,45 и 0,55 (смесь этилацетата и толуола, 1: 1);смесь эпимеров двухатомных спиртов, К= =0,18 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);бис-тетрагидропираниловые эфиры, %=0,58 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);лактолы бис- (тетрагидропираниловых эфиров); йг=0,39 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);9 а-окси,20-диметил - 11 а,15 - бис- (тетрагидропиран-илокси) - простадиен - 5-цис- транс-карбоновая кислота, К 1=0,62 (смесь хлористого метилена и метанола, 9: 1).П р и мер 9. Раствор 36 мг 20-этили-окси 11 а,15 а-бис- (тетрагидропиран - 2-илокси) -простен-цис-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают и нагревают при 47 С в течение 4 ч, Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и неочищенный продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, описанным в примере 8, Получают 20-этила,11 а,15 - триоксипростен - 5-цис-карбоновую кислоту, К=0,31 (толуол-диоксануксусная кислота, 20: 10: 1) . Спектр ЯМР 5 10 15 20 г 30 35 40 45 50 55 60 65 данного соединения (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины 6): 5,2 - 5,7, мультиплет, 2 олефиновых протона; 3,3 - 4,2, мультиплет, 3 протона, соседних к оксигруппе, и 4 обменных протона; 0,9, триплет, метильная группа,Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением этилового эфира октановой кислоты вместо метилового эфира октеновойкислоты, получают следующие промежуточные соединения:ненасыщенный кетон, т. пл. 110 - 113 С;смеси эпимерных соединений енольного характера, при хроматографии на Кизельгеле СР 254 (по Шталю), элюировании смесью (1: 1) этилацетата и толуола;менее полярные соединения енольного характера, т, пл. 105 - 106 С (ацетон - гексан);двухатомный спирт, Кг примерно 0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);бис- (тетрагидропираниловый эфир), К 1= =0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1).К раствору 417 мг бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 20 мл этилацетата добавляют 80 мг 5%-ного палладия на угле и смесь перемешивают в среде водорода в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом, фильтр ат и промывные жидкости упаривают и получают дигидробис(тетрагидропираниловый эфир) в виде бесцветного масла, К=0,5 (двухкратная препаративная ТСХ в смеси (1: 3) этилацетата с толуолом, на пластинах с силикагелем, пропитанным нитратом серебра); лактол дигидробис-(тетрагидропиранилового эфира), К= =0,45 (7,5% метанола в хлористом метилене), 20-этила-оксиа,15 а - бис - (тетрагидропиран-илокси)-простен-карбоновую кислоту, Вг=0,4 (7,5% метанола в хлористом метилене).П р и м е р 10, Раствор 680 мг 9 а-окси,20- диметилп,15-бис - (тетрагидропиран-илокси)-простадиен-цис-транс-карбоновой кислоты в 12 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают в среде аргона при 40 С в течение 4 ч.Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 8. Получают смесь Сэпимеров 9 а,11 а,5-триокси,20-диметилпростадиен-цистранс-карбоновой кислоты, Спектр ЯМРэтой смеси элнмеров показывают следующие основные характерные полосы (величпны б): 5,2 - 5,7, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3 - 4,2, широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.Величины К С=15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1) составляют 0,3 и 0,4.Исходный бис-тетрагидропираниловый эфирполучают по методике, описанной во второйчасти примера 4, но применяют диметиловыйэфир 2-оксо-б-метилоктилфосфоновой кислоты,т, кип. 122 С при 0,07 мм рт. ст., полученныйиз 12,4 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 8,6 г этилового эфира 5-метилгептановой кислоты вместо диметилового эфира 2-оксононен-илфосфоновой кислоты.Последовательность реакций такая же, какво второй части примера 4. Получают следующие промежуточные вещества:смеси эпимеров енольного характера, К==0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19:1);смеси эпимерных бис-(тетрагидропираниловых эфиров), К - 0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);лактолы бис- (тетрагидропираниловых эфиров), К=0,39 (смесь хлористого метилена сметанолом, 19: 1);9 а-окси,20-диметили, 15-бис- (тетрагидропиран-илокси) - прсстадиен-аис-гранскарбоновая кислота, К=0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9: 1).П р и м е р 11. Раствор 540;г 9 а-окси20 диметила,15-бис - (тетрагнлропира н-илокси)-простадиен-цис-транс-карбоновой кислоты в 10 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты сводой перемешивают при 40 - 42 С в средеаргона в течение 4 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, иподвергают очистке методом тонкослойнойхроматографии, описанным в примере 8, Получают смесь Сэпимеров 9 а,11 а,-15-триокси 18,20-диметилпростадиен-цис - 13-транс-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы(величины б): 5,2 - 5,8, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3 - 4,2, широкий мультиплет,3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.Величины Кг Сэпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1)составляют 0,3 и 0,4,Исходный бис - (тетрагидропираннловыйэфир) получают по методике, описанной вовторой части примера 4, но применяют диметиловый эфир 2-оксо-метилоктилфосфоновойкислоты, т. кип. 116 - 120 С при 0,07 мм рт, ст.,полученный из 11,3 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 7,8 г этилового эфира 4-метилгептановой кислоты, вместо диметилового эфира 8-оксононен-илфосфоновойкислоты, Выполняя операции, приведенные вовторой часи примера 4, получают следующиепромежуточные вещества: 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 ненасыщенный кетон, Кпримерно 0,7 (смесь этилапетата с н-гексаном, 1: 1) т. пл. 112 - 114 С;смесь эпимеров енольного характера, К= 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата с толуолом, 1: 1);смесь эпимерных двухатомных спиртоь, К=0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом 19 1)бис- (тетрагидропираниловые эфиры), К= 0.53 (спесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);лактолы бис-(тетрагидропиранилового эфира), Кг=0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19:1);9 а-окси,20-диметил - 11 с,15 - бис- (тетрагидропиран-илокси) - простадиен - 5-цис- транс-карбоновая кислота, Кг=0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9: 1). П р и м е р 12, Раствор 360 мг 9 а-окси,20- лиметила,15-бис - (тетрагидропиран-илок. си) -простадиен-цис-транс-карбоновой кислоты в 10 мл смеси уксусной кислоты с водой (2: 1) перемешивают в среде аргона при 42 - 44 "С в течение 3,5 ч, Продукт реакции выделяют по методике. описанной в примере 8, и получают смесь Сзпимеров 9 а,11 а,15-триокси,20-лиметилпростадиен - 5-аис-транскарбоновой кислоты, Спектр ЯМР смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2 - 5,7, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3 - 4,2, широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9 мультиплет, метильный триплет и метильный дублет, Величины К соответствующих Сэпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20; 10: 1) составляют 0,3 и 0,4.Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением вместо диметилового эфира 2-оксононен-илфосфоновой кислоты диметилового эфира 2- оксо-метилоктилфосфоновой кислоты (т. кип.118 - 120 С при 0,15 мм рт. ст.), полученного из 12,4 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 3,6 г этилового эфира 3-метилгептановой кислоты.Из полученного соединения посредством реакций, последовательность которых указана в примере 4, получены следующие промежуточные вещества:ненасыщенный кетон, Кг примерно 0,7 (смесь зтилацетата и н-гексана, 1: 1), т. пл. 123 - 126 Ссмесь эпимеров енольного характера, К= =-0,45 и 0,55 (смесь этилацетата с толуолом,1).смесь зпиперов лвухатомных спиртов, К= :0,18 (смесь хлористого метилена и метанола, 19; 1);бис- (тетрагидропираниловые эфиры); К= =0,53 (смесь хлористого метилена с метано

Смотреть

Заявка

1702653, 04.10.1971

ИМПЕРИАЛ КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛИМИТЕД

БОУЛЕР ДЖИН, КЛАРКСОН РИЧАРД, КРОССЛЕЙ НЕВИЛ СТЭНТОН, БЛЭКНЕЙ КЕЙТ

МПК / Метки

МПК: A61K 31/5575, C07D 405/00

Метки: производных, простанкарбоновой, кислоты

Опубликовано: 15.08.1974

Код ссылки

<a href="http://patents.su/11-439962-sposob-polucheniya-proizvodnykh-prostankarbonovojj-kisloty.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных простанкарбоновой кислоты</a>

Похожие патенты