Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5 ациламидометилоксазолидинонов-2

Номер патента: 1528317

Автор: Уолтер

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ ПАТЕНТУ 2 1-стереоизомеров, где фенил замешен в пара-положении К , т.е. Н, Р, С 1 или Вг, и ангидрида карбоновой кислоты формулы К -СООН, где К 1 меет указанные значения, в среде инертного раствсрителя в присутствии основанияопри 0-20 С. Для получешя соединении: а) где К, -Е, С 1 или Вг, целевой продукт выделяют непосредственно; б) где К, - моно- или тризамещен.ый галогеном С -С -ацил, продукт с незамещенным ренилом обрабатывают ангипридом соответствующей карбоновой кислотыо в среде метансульфокислоты при 20 С; в) где К - 1-г)дрокси-С -С, -алкил, продукт с К - С -С -ацил восстанавливают боргидридом щелочного металлаов среде спирта при 20 С; г) где К 1-гидразоно-С-С -алкил, продукт с К,-С,-С -незаме.енньй,ацил обрабатывают гидразином в среде абсолютного спирта при кипении; д) где К - 1- ацилгидразоно-С -С -алкил, продукт сАК, - 1-гидразоно-С;-С 4.-алкил обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде инертногорганического растворителя в присутоствии основания при 20 С; е) где К, - йод, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают трифторацетатом серебра и йодом в среде инертногоо органического растворителя при 20 С; ж) где К, - этинил, продукт с К - йод обрабатывают триметилсилилацетатом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосфин)хлорида лалла дия 2+ и Сц 1 при 45 С с последующимоотщеплением триметилсилильной группы кислотным гидролизом. Новые соединения активны в отношении Бгар 1 у 1 осос 500450,лик. 1982.ико брит ашп263/20,3-(4-ЗА 11 ЕЦЕННЫЙ ЛОКСАЗОЛИДИНОо ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани(118) 72) Уолтер Эделмэн Грегори (11 Я53) 547787.2.07(088.8)56) Патент Франции 1 2клС 07 0 263/20, опубПатентная заявка Вел2094299 А, кл. С 07 1)публик. 1982.Патент СССР 1 1505442,ьл. С 07 1) 263/20, 1983.(57) Изобретение касается гетероцикли ческих соединешй, в частности способа получения 3-(4-замещенный фенил)- 5-ациламидометилоксазолидиноновв виде 1- или смеси 1- и 1-стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении К, т,е. галогеном, этинилом С -С -ацилом (моно- или тризамещенным галогеном), С -С,)-алкилом (замещенным 1-гидрокси-, 1-метокси-, 1-гидразоноили 1-С-С -ацилгидразоногруппой), а 5-ацил- -С 01-К при К - С -С -алй Ф кил или С-С,)-алкоксигруппа, обладающих бактериостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Процесс ведут реакцией 3-(4- замещенный фенил)-5-аминометилоксазолидинонав виде 1- или смеси д- и 1) 263/20//А 61 К 31/420 1528317 Таблица 2 МБК бульона для микроразведения, мкг/мп Соединение по примеру ЯарЬУ 1 ососсця ЕясЬе 1 сЬда ерЫегшхдЫ со 1 Таблица 3 Соединение по примеру заражающего ЭД микроорганизма Бсарйу 1 ососсця ЕясйетхсЬда ацгеця со 1Таблица 4 заражающего ЭД 50 микроорганизма Соединение по примеру Еясйе 1 сйда со 1Барйу 1 ососсця ацгеця Составитель З,Латыпова Техред М,Дидык Корректор В, Кабаций Редактор Н,Бобкова Заказ 7519/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям нри КНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинатПатент", г.ужгород, ул. опарина,11 1 2 3 4 5 6 18 7 1 2 3 4 5 6 18 7 82 3 4 5 Ь 18 7 6,2-ФенилЯ- аце тамида Получение зон)-этил Приме р4- 1-(ацетилг идинилметил 7Н О2 - о). еремеота с тансул мосфер сухого аз Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных 3-(4-замещенный 10 фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов, которые обладают бактериостатическим действием и могут найти применение в медицине в качестве бактери. остатиков, способных сокращать аллер гические реакции и проявляющих продленную активность 1 п чиччо.Целью изобретения является получение новых 3-(4-замещенный фенил)-5- ациламидометилоксазолидинонов, об ладающих новым видом биологического действия для этого ряда.Целевыми продуктами являются соеди. нения формулы25 на, 4-метилб сульфоната, 4К смеси 51,5 г (1)-5-оксиметил- фенил-оксазолидинона в 250 мл сухогопиридина в атмосфере азота на ледяной бане с перемешиванием добавляют раствор 53,0 г п-толуолсульфонилхло рида в 50 мл пиридина. По завершении добавления прекращают охлаждениесмеси. Смесь оставляют стоять 1 ч, после чего добавляют несколько капель воды (при этом температура поднима ется до 39 С в результате реакцииоводы с избытком и-толуолсульфонилхлорида). Реакционную массу выливают на ледяную воду. Белое твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, Выход продукта составляет 70,0 г, т.пл. 146,3- 147,8 С. Этот продукт используют далее без очисткиБ. Получение (1)-5-азидометилфенил-оксазолидинона,Смесь 5,0 г (14,4 ммоль) (1)-5 оксиметил-фенил-оксазолидинона,4-метилбензолсульфоната, 2,1 газида натрия и 1 г 18-краунв35 мп ДМФ нагревают 3 ч при 100 С.Смесь затем выливают на ледяную водуи Фильтруют. Выход высчшенного продук.та составляет 2,47 г, т.пл. 71,572,5 С. После перекристаплизации издиэтилового эфира получают 1,44 гпродукта, т.пл. 72,5-73 С.В. Получение (1)-5-аминометилфенил-оксазолидинона.Смесь 37,0 г (170 ммоль) (1)-5 азидометил-фенил-оксазолидинона,26 мл триэтиламина и 19,5 мл 1,3 пропандитиола в 150 мп метанола наогревают до 50 С. По истечении 2 чвыделяется 3,9 л азота. Затем удаляют растворитель и остаток выкристаллизовывают при перемешивании с эфиром(выход неочищенного продукта 28,3 г).Это вещество можно использовать бездальнейшей очистки.Г, Получение (1)-М-(3-фенил-оксазолидин-илметил) ацетамида.Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)-5 аминометил-фенил-оксазолидинонав 50 мл сухого пиридина перемешиваютс добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь оставляют стоять в течение ночи, после чегоее концентрируют. Остаток перемешивают с водой, образовавшееся твердоевещество отделяют фильтрацией ивысушивают. Выход составляет 10,2 гт.пл. 122,4-124,5 С. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанолас получением 5,02 г продукта с т.пл. 126,8-127,3 С. Получают еще вторую фракцию, которую перекристаллизовывают из этанола с получениемо3,08 г продукта, т.пл. 127,3-127,8 С.Д. Получение (1)-Б-(4-ацетилфенил)-2-оксо-оксазолидинилметил 0ную реакционную массу охлаждают докомнатной температуры, выливаютв 400 мп ледяной воды и полученчый врезультате продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и используютеще в мокром состоянии для следующейреакции без дальнейшей очистки,В, К раствору указанного соединения в 1,5 л абсолютного этанола сперемешиванием в атмосфере азота подряд добавляют 4,0 мл (4,20 г,69,9 ммоль) ледяной уксусной кислотыи 1,0 г 10 ь-ного палладиевого угля(Рс 1/С). Затем через реакционную массупропускают водород. Через 1 ч проводят ТСХ-анализ, данные которого показывают отсутствие исходного материала, Реакционную массу затем отфильтровывают через Се 1 е и промываютэтанолом, После удаления растворителяполучают 18,0 г ацетата (с 1)-11-12 оксо-(4-хлорфенил)оксазолидиниль 1 етиламмония.; Готовят раствор 5,0 г(17,4 ммоль) указанного соединения в100 мл смеси ТГФ и воды (1:1). Значение рН этого раствора затем доводятдо 10-11 путем добавления в атмосфереазота 25 Е-ного раствора ИаОН и2,7 мл (3,29 г, 34,8 ммоль) метилхлорформиата. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала.Реакционную массу затем упариваюти получают коричневое твердое вещество, которое промывают водой. Сыройпродукт очищают посредством испарительной хроматографии в колонке с силикагелем (растворитель - смесь мети-. 35 5 15283добавлением 3,5 г (15 ммоль) (1)-Б(3-фенил-оксазолидин-илметил) -ацетамида. Затем добавляют 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученнуюсмесь перемешивают 2,5 ч, выливают на5лед и продукт экстрагируют дихлорметаном, Собранные дихлорметановые экстракты высушивают сульфатом натрияПосле упаривания экстракта получаютсырой желтый продукт (4,6 г), которыйперекристаллизовывают из ацетонитрилас получением 2,33 г указанного соединения с т.нл. 190,5-191,0 С.Е, Получение (1)-Б - -3(4-(1-гид 5разонэтил)фенил)-2-оксо-оксазолидинилметил ц ацетамида.Смесь 1,7 г (6,2 ммоль) (1)-Б 3-(4-ацетилфенил) -2-оксооксазолидин 5-илметил 1 ацетамида и 0,25 мл 98 Еного гидразина в 25 мл абсолютногоэтанола нагревают при температуредефлегмации в течение 1,5 ч, в результате чего реакция примерно наполовину завершается. Добавляют 25еще 0,125 мл 98 Е-ного гидразина,после чего массу еще 2 ч нагреваютпри температуре дефлегмации, Затеммассу концентрируют досуха, остатокразбавляют этанолом и продукт выкристаллизовывают, Выход составляет 1,2 г,т.пл, выше 235 С. Данные ЯМР-анализа(1)-1 э 13-(4-(1-гинраэанээинэФениээ 2-оксо-оксазолидинилметилЯ ацетамида в 10 мл ТГФ и 10 мл триэтиламина с перемешиванием добавляют0,5 мл ангидрида уксусной кислоты.К полученному раствору добавпяют подряд 0,1 г 4-диметиламинопиридина и1 мл ангидрида уксусной кислоты.Смесь перемешивают 1 ч, затем ееконцентрируют, разбавляют водой иотфильтровывают твердое вещество. 45.".ьгход 1,01 г, т.пл. 216,2-216,8 С.П р и м е р 2. Получение метилового эфира (с 11)-11- 3-(4-хлорфенил)2-оксооксазолидин -5-илметил карбаминовой кислоты (1; К - С 1, К 500-СН ).А, Получение (с 1)-5-(бромметил)-3(4-хлорфенил)-2-оксазолидинона.Горячий раствор 2,0 г (23,0 ммоль)бромида лития (Ь 1 Вг) и 5,0 г55(22,9 ммоль) трибутилфосфиноксида в800 мл ксилолов (после полного удаления воды путем азеотропной перегонки)перемешивают в азотистой атмосфере и 7 6при этом быстро по каплям добавляютраствор 50 г (0,33 моль) и-хлорфенил-,изоцианата и 27,9 мл (44,67 г,0,326 моль) эпибромгидрина в 50 млксилола. Затем полученную реакционнуюмассу охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель. Неочищенный продукт перекристаллизовываютиз метанола с получением 79, г (с 11)-5(бромметил)-3-(4-хлор)фенил 2-оксазолидинонаБ, Получение (с 11)-2-азидо- 13(4-хлорфенил)-2-оксооксазо.пидинилмЕтил ацет амида,Смесь 20,0 г (68,8 ммоль) полученного выше соединения, 4,70 г(72,3 ммоль) азида натрия (БаБ )и 1,52 г (6,88 ммоль) 15-краунв100 мл ДИФ с перемешиванием в атмоосфере азота нагревают до 85 С и выдер.живают в течение ночи. Затем получен 152831735 ленхлорида и метанола) и получают 1,89 г указанного соединения с т.пц.123-124 С, М 284.П р и м е р 3, Получение (1)-К-(4-бромфенил)-2-оксооксазолидинилметилацетамида (1; К- Вг, К- ).А. Получение 4-метилбензолсульфоната (1)-5-оксиметил-фенил-окса 1 О эолидинона.К раствору 149,0 г (0,77 моль) (1)-5-оксиметил-фенил-оксазолидинона в 500,мл пиридина в атмосфере азота при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 150,0 г (0,79 моль) тозилхлорида в 250 мл пиридина. После добавления раствора смесь перемешивают еще 1 ч. Реакционную массу затем оставляют стоять 3 сут при температуре окружающей среды, Потом добавляют тозилхлорид (30,0 г), после чегомассу перемешивают 4 ч. Затем добавляют 18,9 г тозилхлорида и через 25 2 ч еще 50,0 г тозилхлорида, Смесь перемешивают в течение ночи, затемоее охлаждают до 10 С и в целях разложения избыточного тозилхлорида отдельными порциями добавляют воду с 30 поддержанием массы на уровне ниже 20 С. Реакционную массу с охлаждением на ледяной бане разбавляют водой (2 л). Образовавшийся в результате кристаллический продукт собирают фильтрацией и высушивают в течениео ночи в вакуумной печи при 60 С. Полученное затвердевшее коричневое масло с 1 л ацетонитрила растирают в порошок беловатого цвета, Маточный раст вор концентрируют и концентрат разбавляют 3 л воды с получением дополнительного количества беловатого твердого вещества, Собранные твердые вещества (общий вес 199,0 г) пере кристаллизовывают из ацетонитрила (обесцвечивают древесным углем). Повторная перекристаллизация из ацетонитрила не приводит к полному удалению загрязняющих частиц (т.пл. 142,5- 147,5 и 145-152 С).Б. Получение (1)-Г 1-(3-фенил- оксооксазолидин-илметил)фталимида.Смесь 46,4 г (0,134 моль) метилб нзолсульфоната (1)-5-оксиметил- фенил-оксазолидинона, 26,1 г (0,141 моль) фталимида калия и 0,27 г (0,001 моль) 18-краунв 200 мл свежеперегнанного ЛМФ с перемешиванием в атмосфере азота нагревают,до 70 С. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70 С, охлаждают до ком.0наткой температуры и разбавляют водой до 1 л. В результате получают твердый (1)-И-(3-фенил-оксооксазолидин- илметил)фталимид, который отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают воздухом с получением 39,9 г указанного продукта, тпл. 167,3- 68 С.В. Получение (1)-Г 1-3-(4-бромфенил)- 2-оксооксазолидин-илметил 1 фталимида.К раствору 5,0 г (15,5 ммоль) (1)-И-(3-фенил-оксооксазолидин- илметил)фталимида в 75 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ) с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,49 г (0,79 мл, 15,5 ммоль) брома в 25 мл ТФУ. Через 4,5 ч добавляют бисульфит натрия (ИаНЯО), после чего фильтруют реакционную массу и удаляют растворители. Выделенное светло-оранжевое вещество растирают с 200 мл воды с получением 5,59 г твердого белого вещества. В результате перекристаллизации неочищенного продукта ацетонитрилом получают 3,71 г (1)-И-З-(4-, бромфенил)-2-оксооксазолидин-илметил 1 фталимида, т. пл, 190-191 С.Г. Получение (1)-5-аминометил- (4-бромфенил)-2-оксазолидинона. К взвеси 5,85 г (14,6 ммоль) (1)- Г 1-3-(4-бромфенил)-2-оксооксазолидин-илметил 1 фталимида в 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием добавляют 0,51 мл (0,515 г, 16,1 ммоль) гидразина. Реакционную массу перемешивают в течение ночи, затем ее фильтруют и промывают этанолом, после чего удаляют растворитель. Полученное масло взвешивают в 100 мл воды. С помощью хлористо-водородной кислоты доводят значение рН взвеси до 3. Затем. взвесь перемешивают в течение ночи. Значение рН реакционной массы устанавливается равным 7. Его снова доводят до 3 (хлористо-водородной кислотой), после чего массу перемешивают 1 ч и фильтруют, после чего удаляют растворители, Полученное в результате белое твердое вещество взвешивают в этиловом эфире, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают на воздухе. В результате получают 1,76 г продукта в виде гидрохлорида.(2,7 ммоль) гидрохлорида (1)-5-аминометил-(4-бромфенил)-2-оксазолидинойав 50 мл смеси ТГФ и воды (2;1). Сохлаждением на ледяной бане и в атмосфере азота доводят значение рН этогораствора до 10 путем добавления 257 ного раствора гидроокиси натрия(НаОН). После этого добавляют 0,52 мп 10(0,55 г, 5,5 ммоль) ангидрида уксуснойкислоты, Реакционную массу с охлаждением перемешивают 1 ч, потом ее нагревают до комнатной температуры иперемешивают в течение ночи. Затемудаляют растворители и неочищенныйпродукт растирают с водой, отфильтровывают, промывают водой и высушиваютна воздухе с получением 400 мг(17,4 ммоль) (й 1)-Б-(4-хлорфенил)2"оксооксазолидин-ил метилацетатааммония в 100 мл смеси ТГФ и воды(1:1) с помощью 25 Е-ного растворагидроокиси натрия доводят до 10-11,после чего раствор подвергают воздействию азотистой атмосферы. Затем сперемешиванием добавляют 3,3 мл(3,56 г, 34,9 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Через 1 ч данные ТСХпоказывают отсутствие исходного вещества. Потом удаляют растворители,1 Полученный неочищенный продукт промывают водой и высушивают с получением,3,87 г названного соединения т.пл.155 156 С М 268П р и м е р 5. Получение (Й 1) -Б-(4-фторфеннл)-2-оксооксазолидин5-илметилацетамида (1; К - Г, К - 45СН,).Если в примере 2 изменить р-хлорфенилизоцианат р-фторфенилизоцианатом, то получают 2 г (й 1)-Б-(4 фторфенил)-2-оксооксазолидин-ило 5метил ацетамида, т,пл. 135-136 С,М 252. П р и м е р 6. Получение (1)-Н 13(4-(1-оксиэтил)фенил)-2-оксооксазолидинилметилацетамида (1;ОНК, - СН,СН-, К, - СН,).К 2,00 г (7,2 ммоль) (1)-Ю(4-ацетилфенип)-2-оксооксазолидинилметилацетамида в 50 мл этанола с перемешиванием добавляют раствор 1,0 г боргидрида натрия в 5 мп воды. После растворения твердого вещества и по истечении 15 мин данные ТСХ показываютзавершение реакции. Затем путем концентрирования в вакууме удаляют растворитель. Остаток разбавляют водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой, после чего продукт зкстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты -высушивают сульфатом натрия и концентрируют, Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 0,66 г названного продукта, т. пл.128,8-129,8 С.П р и м е р 7. Получение (1)- Б-(4-йодфенил)-2-оксо-оксазолидинилметил 1 ацетамида (1; К - Т, КСН)К раствору 23,5 г (0,10 моль) (1)- Б-(3-фенил-оксазолидин-илметил) - ацетамида и 44,2 трифторацетата серебра в 200 мл хлороформа с перемешиванием при температуре окружающей среды добавляют раствор 27,9 г(0,11 моль) йода в 200 мл хлороформа. На твердом трифторацетате серебоа образуется смоляное покрытие. Через 4 ч добавляют 20,0 г трифторацетата серебра и смесь продолжают перемешивать еще 2 ч. Смесь затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают хлороформом и дихлорметаном. Хлороформный раствор затем промывают раствором карбоната натрия. Высушенный хлороформный раствор концентриру" ют с получением 10,0 г сырого продукта, т,пл. 147-170 С, После перекристаллизации иэ ацетонитрила получают 8,0 г названного соединения, т.пл.194-195 С.П р и м е р 8. Получение (1)-Б-(4-этинилфенил)-2-оксо-оксазолидинилметил 1 ацетамида (1СН:-С, К - СН).А. Получение (1)-М-(4-триметилсилилэтинилфенил)-2-оксо-оксазолидинилметил 1 ацетамида.К 5,0 г (1)-13-(4-йодфенил)-2- оксо-оксаэолидинилметил-ацетамида и 1,6 г триметилсилилацетилена в 20 мл ДМФ и 20 мл триэтиламина добавляют 0,193 г бис(трифенилфосфин)- хлорида палладияи 0,26 г йодида меди - 1, После перемешивания в те 1528317 12чение 4,5 ч при 45 С концентрируют реакционный раствор. Полученный оста- ток растворяют в ацетонитриле и диэтиловом эфире и промывают водой. Раствор в ацетонитриле и диэтиловом5 эфире концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь простого этиленгликольдиметилового эфира и циклогексана 1:1) с получением 3,4 г названногоосоединения, т.пл. 145 С. Масс-спектр пробы этого соединения показывает молекулярно-ионный пик в 330,Б. К 2,0 г (1)-Б-(4-триметилсилилэтинилфенил)-2-оксо-оксазолидинилметилацетамида, расворенного в количестве около 50 мп метанола при комнатной температуре добавляют 10 мл 1 н. гидроокиси калия. После перемешивания в течение 90 мин реакционный раствор подкясляют разбавленной водной соляной кислотой до значения рН 3. Затем к подкисленному раствору добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Высушенные дихлорметановые экстракты концентрируют с получением неочищенного твердого вещества, Последнее очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь30 простого этиленгликольдиметилового эфира и гексана 1:1). Собранные чистые фракции концентрируют и перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана с получением 0,98 г названного продукта, т,пл. 169,5-171,5 С, Дан 35 ные масс-спектра полученные аналогичным образом пробы показывают молекулярно-ионный пик в 258.40Аналогично получают соединения примеров 9-20, приведенные н табл,1, гдеприведены структуры и характеристикиоксазолидиноновформулы (1),Дозировка. Бактериостатики формулы (1) могут быть введены любымистандартными приемами, обеспечивающими конакт действующего начала сместом воздействия в теле млекопитающего, Оня могут быть введены вместес другими Фармацевтическими50препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либов сочетании терапевтических агентов,Они могут быть введены как таковые,но обычно их вводят с фармацевтичес 55кими носителями, выбранными в соответствии с избранным видом введения япринятой фармацевтической практикой. Вводимая доза зависит от фармакодинамических характеристик конкретных агентов и метода и вида введения;возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и степени симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и целевого эффекта,- Обычно суточная доза активного ингредиента может составлять 5-20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действующих соединений формулы (1) суточная доза обычно составляет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем ее принимают 2-4 раза в день или в виде препарата с длительным выделением. Препараты можно также ввести парентерально.Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введения дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. угрожающих жизни заражений, дозировка может быть соответственно повышена. Композиции, пригодные для внутреннего применения, содержат от 1,0 до 500 мг активного ингредиента на препарат, В этих фармацевтических композициях активный ингредиент находится обычно в количестве 0,5 - 95 мас.Х, считая на общий вес композиции, Активный ингредиент может быть введен орально в твердых дозовых формах, например, в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких дозовых форм, например, эликсиров, сиропов и суспензий, он может быть введен также парентерально в стерильных жидких дозовых Формах. Иелатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например, лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п.Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так я капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное выделение лекарств в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, маскирующей неприятный запах и защищающей таблетку от воздействия атмосферы яли обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.Жидкие препараты для орального введения могут содержать окрашивающие иароматизирующие вещества для удобстваприменения со стороны пациента,Подходящими носителями для парен 5теральных растворов являются вода,подходящее масло, физиологическийраствор поваренной сопи, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные 0растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.Растворы для парентерального введениясодержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, при необходимости,буферные вещества, Подходящими стабилизаторами являются противоокислители, например бисульфат натрия, сульфитнатрия или аскорбиновая кислота, либосмеси этих соединений. Используютсялимонная кислота, ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксуснойкислоты. Кроме того, парентеральныерастворы могут содержать предохранители, например хлорид бензалкония,метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.Фармацевтические препараты для введения соединений изобретения, 30Капсулы. Большое количество капсулполучают заполнением стандартныхтвердых желатиновых капсул, состоящихиз двух частей, 75 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мглактозы, 24 мг талька и 6 мг стеаратамагния,Мягкие желатиновые капсулы, Готовятсмесь активного ингредиента в соевоммасле и нагнетают ее с помощью объемного насоса в желатину с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента, Капсулы промывают и высушивают.Таблетки. Большое количество таблеток готовят по стандартным методам так, что одна таблетка содержит75 мг активного ингредиента, 0,2 мгколлоидной двуокиси кремния, 5 мгстеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствующиепокрытия для улучшения вкусовыхкачеств или замедления абсорбции.55Растворы для инъекций, Состав, пригодный для перантерального введенияпутем инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас.% активного ингредиента с водой и 10 об,% пропиленгликоля, Полученный раствор с помощью хлористого натрия переводят в изотоническое состояние и стерилиэуют его.СуспензияВодную суспензию дляорального введения .готовят таким образом, что каждые 5 мл содержат по75 мг тонкодисперсного активногоингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата нат-рия, 1,0 г раствора сорбитола и0,025 мг ванилина,Применение. Проведенные тестыпоказывают, что соединения формулы(1) являются биологически активнымипротив грамотрицательных и грамположительных бактерий, в том числе и вырабатывающих-лактамазу изолятов микроорганизма БгарЬу 1 ососсця ацгеця.Предлагаемые действующие начала могутоказаться пригодными в лечении бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевания дыхательной, желудочно-кишечной, мочеполовойи центральной нервной систем, крови,внутритканевых жидкостей, мягкихтканей и костей.Соединения формулы (1) 1 п чеггооказывают бактериостатическое действие. Определение суточной минимальнойбактериостатической концентрации(МБК) соединений формулы (1) на испытуемых штаммах Бгар 1 у 1 ососсця ерЫеггпз.йт.я и Еяс 1 тег 1 с 1 па со 1 т. осущеществляют по стандартному методу микроразведения с использованием бульона Мюллера-Хинтона, Результаты приведеныв табл.2,Действие соединений формулы (1) пмачо определяют путем внутрибрюшинного введения мьшим культур заражающего микроорганизма, разбавленного вцелях достижения 90-100 ь-ный летальности у контрольных животных в течениесуток. В качестве разбавитслей в случае заражения микроорганизмом Е.со 1 дИспользуют трипсиназо-соевый бульон,а в случае БгарЬу 1 ососсця ацгеця5%-ный водный раствор порошка изсвиного желудка. Соединения растворяют или взвешивают в 0,25%-ном водномрастворе 1 ес 1 юсе 1 (11 ег 1 тосе 1: Нуйгохургору 1 Мег 1 ту 1 се 11 ц 1 ояе Е 15 Ргеш 1 цш,Эоч СЬешдса 1 Сотрапу) для оральногоприменения или стерильную дистиллированную воду, содержащую 5/ ДМСО(Рт.яЬег Бст.епгдЕ 1 с Сошрапу),для подкожного применения, Мышам вводят пред 16152831715лагаемые соединения в момент заражения и через 4 ч после него. Леталь- ность мьпвей регистрирует ежесуточно до окончания теста через 7 сут после5 заражения и эффективную дозу ЭД вычисляют по методу авторов 1,.С.Кесс 1 и Н.Ицспс 1.Результаты приведены в табл.3 и 4, где ЭДО - доза с 507.-ной эффективностью, БТ. - не подвергалось испытанию. При изучении соединений формулы (1) установлено, что на лабораторных испытаниях класс оксазолидинонов в общем не вызывает серьезных болезненных изменений у животных при дозе до 480 мг/кг. Единственное несущественное токсичное действие некоторых представителей этого класса соединений относится к затяжной анорексии.Таким образом соединения, получаемые в соответствии с предлагаемым способом являются перспективными для создания бактеристатических препаратов.25формула изобретенияСпособ получения 3-(4-замещенныйфенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов в общей Формулы0В- -ОЗ 5СН - ЧН - СО - В (1)в виде 1-изомеров или смеси с 1- и 1 стереоизомеров, где К - галоген,этинил,моно- или тризамещенный галогеномС-С 4-ацил, 1-гидрокси- или 1-метокси-С-С 4,-алкил, 1-гидразоно-С -С 4-алкил, или 1 - С-С,с-ацилгидразоно-С-С 4.- алкил;К - С-С-алкил или С,-С-алкок 245сигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулыОв. -ч о50СНН (п)в виде 1-изомера или смеси с 1- и 1 стереоизомеров, где Кз - водород,фтор, хлор или бром,подвергают взаимодействию с ангидридом карбононой кислоты общей формулы(111)К -СООН,где К имеют указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от 0 С до комнатной и выделяют целевой опродукт, где К - Фтор, хлор или бром, или образующееся соединение общей формулы где К имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты притемпературе окружающей среды и выделяют целевой продукт, где К- моноили тризамещенный галогеном С-СФацил, или промежуточный продукт,где К- незамещенный С-С-ацил,подвергают восстановлению боргидридом щелочного металла в среде спиртапри температуре окружающей среды сполучением целевого продукта, гдеК - 1-гидрокси-С-С-алкил, или промежуточный продукт, где К - незамещенный С-С 4-ацил, подвергают взаимодействию с гидразином в среде абсолют -ного спирта при температуре кипенияреакционной смеси и выделяют целевой1продукт, где К, - 1-гидразоно-С -Сапкил, или его подвергают взаимодействию с ангидридом соответствующейкарбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя вприсутствии основания при температуре окружающей среды и выделяют целевой продукт, где К -1-С -С-ацилгидразоно-С -С -алкин, или соединениеформулы (1 Ч) подвергают взаимодействию с трифторацетатом серебра и йодомв среде инертного органического растворителя при температуре окружающейсреды и выделяют целевой продукт,где К - йод, или его подвергают взаимодействию с триметилсилилацетиленомв среде инертного органического растворителя в присутствии основания,бис(трифенилфосфин)хлорида палладия(11) и йодида меди (1) при нагревании до 45 С с последующим отщеплениемтриметилсилильнои группы кислотнымгидролизом и выделением целевого продукта, где К - этинил,

Смотреть

Заявка

3988501, 04.12.1985

Е. И. Дюпон де Немур энд Компани

УОЛТЕР ЭДЕЛМЭН ГРЕГОРИ

МПК / Метки

МПК: A61P 31/04, C07D 263/20, A61K 31/421

Метки: 3-(4-замещенный, фенил)-5, ациламидометилоксазолидинонов-2

Опубликовано: 07.12.1989

Код ссылки

<a href="http://patents.su/10-1528317-sposob-polucheniya-3-4-zameshhennyjj-fenil-5-acilamidometiloksazolidinonov-2.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5 ациламидометилоксазолидинонов-2</a>

Похожие патенты