Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

Номер патента: 1524807

Авторы: Дэвид, Джон, Энтони

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

(Ч)ЭВ 10 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 1(72) Дэвид Кокс, Энтони Говард Инголл и Джон Льюис Сучитский (СВ) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968, с. 611(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФИНИЛЬНЬй ПРОИЗВОДНЬ 1 Х ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЬ 1 Х СОЛЕИ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности их сульфинильных производных общей формулы М(0) -Кс (1), где М - группа формулы (П), а К- группа формулы -(СКм Кр )У - (СК 11 К,) -КХ,где У и Е (равные или разные) - 0 или 1, или 2, К , К и К,з - Н и К - группа формул (111), (1 Ч) или (Ч):В,Х 5 .Кб 1 1 ЭВ 1 О и, когда (У+2) Ф О, Кх может бытьМК 9 К о К К 1 К и К (равные или(51)4 С 07 1) 235/28, 277/7 Ь, 263/58 // А 61 К 31/415 2разные) - Н, галоген, алкокси, алкил или -М(К) , или смежная пара КК.1, К или К 1 могут вместе с атомом углерода образовать ненасыщенное карЬоциклическое или М-содержащее кольцо с 6-ю членами; Х - О, Я или МН; К - Н или алкил Кр Кр Ки К (равные или разные) - И, галоген, алкокси, алкил или -М(К) ; К э и К, (равные или разные) - Н, алкил, циклоалкил или К 1 К - насыщенное или ненасыщенное кольцо с 4-8-ю членами (оно мо-жет иметь 0,1 или 2 гетероатома и 1 или более заместителей К,),или К э - Н, а К 1 и К вместе с атомами азота и углерода кольца, к которому атом азота и К 1 присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами (оно может иметь О, 1 или 2 гетероатома и 1 или более заместителей К,); А - М- или 8-содержащее кольцо с 5-ю или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьм атомом углерода, при условии, что а) К с ф -СН -СН- морфолино, б) когда Х - МН, то К с не содержит ненасыщенное М-содержащее д кольцо, кроме кольца, замещенного замещенной или неэамещенной МН, в) когда Х - 7 МН, то К не содержит алкил, замещенный необязательно алки лом или галоэамещенной пиперидиногруппой, или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингиЬируют желудочную кислотную секрецию. ЦельиэоЬретения - создание новых болееактивных соединений указанного класса. ( ц Синтез ведут избирательным окислением соответствующего соединения формулы (Ч 1) М-Б-К, где М и К- см, выше, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободно,СН 6 Н Н Н НН4,5 Низкая ЮМеС-Вц Н Н Н Н нН3,3мме 2 Н Н нНСН- неправ я 8 О,ОРР ове 11 каЯ Текред И.Ходанич Корректор И, Самб Заказ 7056/58 Тираз 352 Подписное ВЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР13035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательскиЯ комбинат "Патент", г,уигород, ул. Гагарина,1011524807 виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения имеют эффективную дозу ЕР2,5-55 мИ Изобретение относится к способу по лучения новых сульфинильных производных гетероциклических соединений и ких фарыацевтически приемлемым солям,которые предупрекдают или ннгибируютаелудочнчо кислотную секрецию, 15Цель изобретения - синтез новыхсоединений, по своей активности превосходящих структурный аналог.П р и и е р 1, М,И-Диметил-(1 Н-бенэимидазол-илсульфинилметил)-бензоламин;М,М-Диметил-(1 Н-бензимидазол-клтиометил)-бензоламин (а).Гидрохлорид 2-диметиламинобензилхпорида (8,18 г) растворяют в сухом 25диметилформамиде (100 мл), обрабатывают 2-меркаптобензимидаэолом (5,4 г)и безводньи карбонатом калия (11,0 г).и полученную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение ночи. 30Реакционную смесь вливают в воду иэкстрагируют этилацетатом, которыйпромывают водой и сушат над сульфатоммагния, Растворитель выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из толуола с получением 5,68 г твердого вещества кремового цвета. Продукт элюируют из испарительной хроматографической колонки смесью дихлорметан: ;этилацетат (9:1) в качестве элюанта 40с получением бесцветного твердого вещества с т.пл, 158-160 С.М,М-Диметил-(1 Н-бенэимидазол-илсульфинилметил)-бензоламин (Ь),983-ную м-хлорпербензойную кисло ту (0,67 г) добавляют порциями в течение нескольких минут к перемешиваемому раствору продукта а (1,0 г) в дихлорметане (30 мл) прн 0 С, Реакционную смесь перемешивают в течение0,5 ч, промывают насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия, затемсоляным раствором и сушат. Растворитель выпаривают и остаток элюируют из,испарительной хроматографической ко 55 лонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: этилацетат1 (7:3) с получением 0,6 г бесцветного твердого вещества с т.пл. 120-121 С,при низкой токсичности, против -ЕР, 80 мМ для тимепраэола.1 табл. П р и м е р 2. С помощью способа,описанного в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ могут быть приготовлены сле дующие соединения: 2-(4-метокси,5-диметил-пиридинилметилсульфинил)- бензоксазол (а), т.пл. 103-105 С; 2-(4-метокси,5-диметил-пиридинилметилсульфинил)-бенэотиазол (Ь),т.пл. 142-142,6 С; 5-хлор-(2-пиридинилметилсульфинил)-бензоксаэоп (с),т,пл. 91-93 С, М,М-диметил-(5,6-диметнлН-бензимидаэолилсульфиннлметил)-бензоламин И), т.пл, 141142 С, 2-(1 Н-бензимидаэолилсульфинилметил);М,И-триметип-бенэолиламин (е), т.пл. 133-134 С; 2-2-(1-пиперидинил)-фенилметилсульфинил 3-1 Н-бенэимидаэол (й), т.пл. 160-161 С;2-2-(5-метоксиН-бенэимидазолил)- -сульфинилметил -Я,И-диметилбензоламин (8),Найдено,Х: С 60,36; Н 5,81,М 11)89; Ы 9,69.Ст Н,80 1/7 СН( 2Вычислено, Ж: С 60,30; Н 5,65 ,М 12,30; Ы 9,38,2-(2-Вензотиазолилсульфонилметил)- -И,М-диметилбензоламин (Ь), тпюь. 72"о73 С; 2-(5,6-диметоксиН-бензимидазолипсульфинилметил)-М,М-диметилбензоламин (д), т.пл. 142-1 ч 4 С5-(1 Н-бенэимидаэолилсульфинилметил)-И,М-триметил-пиримидинамин(, т.пл. 189-190,5 С; И-(1 Н-бенэимидазолилсульфинил)-этил 1-М-метилбенэоламин (1 с), т.пл. 148149,5 С, М,М-диметил-(1 Н-нафто,3-43 имидазолилсульфинилметил)- -бензоламин (1), т.пл129 С (разложение); 2- 2-(1 Н-бенэимидазолил)-сульфинил -бензоламин (ш), т.пл.202-203 С, дает усадку при 160 С;2-(1 Н-бенэимидаэолилсульфинилметил)-4-метокси-М,М-диметилбензоламин (и), т.пл. 130-131 С; 2-(1 Н;2-бенэимидазолилсульфннилметнл)-М-этилпропилбенэоламин (о), т.пл.114 С; 2-2-(4-морфолинил)-фенилметилсульфинил 1-1 Н-бензимидаэол (р),(разложение),П р и м е р 3. 2-(1,2,3,4-Тетрагидро,6-диметилхинолин-илметилсульфинил)-1 Н-бензимидазол.1,2,3,4-Тетрагидро,6-диметилхинолин- карбоксальдегид (а),фосфорилхлорид (1,17 мл,1,982 г,12,5 ммоль) добавляют по каплям к, раствору 1,2,3,4-тетрагидро,6-диметилхинолина (2, 1 г, 10,3 ммоль) всухом диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота в условиях перемешивания при температуре ледяной бани,Реакционную смесь нагревают до 120 С(на мгновение) и затем поддерживаютпри 80 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, вливают в разбавленный водныйраствор 6 икарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объеди"ненный органический слой промываютводой (3 раза), сушат над сульфатомнатрия и выпаривают с получением целевого соединения в виде желтого масла, 960 мг (49).ш/г: 189 (щ.ч. основной пик), 172,160, 144, 132, 117, 105, 91.ЯМР-спектр (СВС 1 э) показал наличиеальдегида лрн с 10,06 ч./мин.1,2,3,4-Тетрагидро-гидроксиметил,6-диметилхинолин (Ь).Боргидрид натрия (300 мг, 7,94 ммоль)добавляют порциями к продукту а(1,5 г, 7,94 ммоль) в этаноле при леремешивании при комнатной температуре в течие 10 мин. Смесь перемешивают дополнительно в течение 20 мин,вливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза), сушат над сульфатом натрия ивыпаривают с получением целевого соединения в виде вязкого бледно-желтогомасла, 1,4 1 г (93 ).ш/г: (моно ТМЯ производная); 263. Продукт Ъ (1,4 г, 7,33 ммоль) в .сухом бензоле (10 мл) обрабатываютпорциями тионилхлорида (0,8 мл,1,31 г, 11 ммоль) при перемешиваниив условиях охлаждения холодной водяной банейТемпературу смеси доводятдо комнатной температуры (2 ч) и затемнагревают при 50 С (1 ч). Затемо 15 20 25 30 35 40 45 50 55 смесь охлаждают снова, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (2 мл) и выпаривают досуха. Получающееся твердое коричневое вещество растирают с эфиром и фильтруют с получением целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, 1,73 г (96 ).ш/г: 209/11 (м,ът.), 175 (основной пик), 158, 145, 131, 119, 91,2-(1,2,3,4-Тетрагидро,6-диметилхинолин-илметилтио)-1 Н-бензимидазол (д),Продукт с превращают в целевоесоединение (т пл. 85-88 С, разложение) по примеру 1 а.2-(1,3,3,4-Тетрагидро,6-диметилхинолин-илметилсульфинил)-1 Н-бензимидаэол (е),Продукт д превращают в целевое соединение (т,пл. 112-113 С)по примеру 1 Ъ.П р и м е р 4, 3-(1 Н-Бензимндазолилсульфинилметил)-Н,Я-диметилпиридинаминЭтил-диметиламино-пиридинкар"борксилат (а).Этил-хлор-пиридин карбоксилат(100 мл) обрабатывают диметиланилином (15 мл) при ОС в условиях перемешивания, Реакционную смесь затемперемешивают лри комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель вьюпаривают и продукт экстрагируют этилацетатом (400 мл), промывают водньираствором бикарбоната натрия (100 мл),соляным раствором (100 мл) и сушатнад сульфатом магния. Растворительвыпаривают и продукт отгоняют с помощью аппарата Ко 8 е 1 гиЬг (температура воздушного термостата 137 С,1,1 мм рт.ст.) с получением 15,4 гцелевого соединения в виде бледножелтого масла.2-Диметиламино-пиридинметанол (Ь).Раствор литийалюминийгидрида(44,2 мл, 1 М в эфире) добавляют постепенно к раствору продукта а (7,8 г)в сухом тетрагидрофуране (150 мл)опри 0 С при перемешивании в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 1,5 ч и затем резко охлаждают водой со льдом.Продукт экстрагируют этилацетатом(500 мл), промывают соляньи раствором (2100 мл), сушат над сульфатоммагния и растворитель выпаривают.Продукт дистиллируют с помощью аппарата Кц 8 е 1 гцЬг (температура воздушного термостата 105 С, 0,4 мм рт.ст.)с получением 5,65 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.ЗтХлорметил-М,М-диметиламинопиридина гидрохлорид (с).Тионилхлорид (3,25 мл) добавляютпо каплям к перемешиваемому растворупродукта Ь (5,65) в сухом дихлорметане (100 мп) при 0 С в атмосфереазота. Температуру реакционной смесидоводят до комнатной и затем кипятятс обратным холодильником в течение1,5 ч. Растворитель,выпаривают, продукт отгоняют в виде аэеотропной смеси с толуолом и растирают с эфиром.Остаток, белое твердое вещество, представляет собой целевое соединение"триметилбензолсульфонамид (4,0 г)в сухом дихлорэтане (80 мл) обрабатывают тионилхлоридом (1, 15 мл) при комнатной температуре при перемешивании,40Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, дополнительно добавляюттионилхлорид (О, 1 мл) и перемешиваниепродолжают в течение ночи, Затемреакционную смесь вливают в воду иорганический слой отделяют. Водныйслой промывают дихлорметаном, органические растворы объединяют, сушат надсульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 4,06 г целевогосоединения в виде бледно-желтого мас50ла.М-(1 Н-Бенэимидазолилтиометил)-фенил,4,6-триметилфенилсульфоаамид (Ь) .Продукт а (4,06 г) и 1, 3-дигидро-2 Н-бенэимидазол-тион (1,9 г) перемешивают с безводным кароонатом калия(70 мл) в течение 3 ч. Реакционнуюсмесь вливают в воду и осажденныйпродукт отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат с получением 4,39 г целевого продукта в видетемно-желтого порошка, т,пл. 202203 С,2-(1 Н-Бензимидаэолилтиометил)-бенэоламнн (с).Продукт Ь (3,87 г) и аниэол(4,83 г) обрабатывают при комнатнойтемпературе метансульфоновой кислотой.(29 мл) при перемешивании, Реакционную смесь, окрашенную в красный цвет,перемешивают в течение 27 ч, медленновливают в избыток водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают соляным раствором и высушивают. Растворитель выпаривают н остаток элюируютиэ испарительной хроматографическойколонки с использованием в качествеэлюанта смесь дихлорметан;зтилацетат(плавится при 139 С и вновь отверждается),2-(1 Н-Бензимидаэолилсульфинилметил)-бенэоламин (д),Продукт с окисляют по примеру 1 Ьс получением после перекристаллизациинэ этанола целевого соединения в виде пухообраэного бесцветного твердоговещества с т,пл. 177 С (разложение),оП р и м е р 6. 2-(1 Н-бензимидазолилсульфинилметнл)-М-циклогексил-М-метилбензоламин,2-(Циклогексил-М-метиламино) --бенэальдегид,о-фторбензальдегид (8,68 г) и М- -метнлциклогексаламин (11,9 г) кипятят с обратным холодильником в диметилформамиде (70 мл), содержащем карбонат калия (14,49 г), при перемешивании в течение 5,5 ч. Охлажденную реакционную смесь вливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют в СНС 1, Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют в СНС 1 З, который затем промывают водой, сушат и выпаривают с получением целевого соединения (11,8 г) МЯ : М 217 (основной пик) 174.2-(М-Циклогексил-М-метиламино)- -бензол метанол (Ь).1524807 45 Продукт а обрабатывают по примеру56) с получением целевого соединения.ИБ:М 219 (основной пик) 148,2-(1 Н-Бензимидаэолилтиометил);М-циклогексил-М-метилбензоламин (с).Продукт Ь превращают в целевое соединение по примеру 3, т.пл. 165166 ф С.2-(1 Н-Бензимидазолилсульфинилметил) -М-циклог ексил-М-метилбен эоламин10И).Продукт с превращают в целевое соединение по примеру 1 Ъ, т,пл. 132133 СП р и м е р 7, По примеру 3 с ис 15пользованием соответствующих исходныхматериалов может быть получен 2-(1 Н-бензимидазолилсульфинилметил) -(70 Х-ный водный раствор, 1,5 г,11,6 ммоль) в сухом хлористом метипене30перемешивают в токе азота на бане изсмеси воды со льдом в течение 3 ч.По истечении 40 мин и 2 ч добавляютдополнительно 200-миллиграммовыеаликвоты ванадилацетилацетоната.Далее смесь выпаривают досуха в роторном испарителе при комнатной температуре и подвергают немедленнойбыстрой хроматографической обработкес использованием смеси хлороформ::метанол (5:1) в качестве элюента.40Целевое соединение в количестве700 мг (38 Х) получают в виде бледножелтого маслоподобного продукта.Н-ЯМР-спекто (СПС 1 з, 360 МН т):7,7 (м., 2 Н), 7,34 (м., 2 Н)"3,52,(м., 1 Н), 3,35 (м 1 Н), 2,57 (м.,1 Н), 2,81 (м 1 Н), 2,25 (2,6 Н).П р и м е р 9. Получение натриевых солей соединений указанной об"щей формулы.50Соединение указанной общей фор"мулы растворяют в водном этаноле,затем добавляют эквивалентный объемЯаОН и полученную в осадке сольподвергают сушке вымораживанием. 55П р и м е р 10, 2-(5,6-ДиэтоксиН-бензимидазол-илсульфинилме"тил)-М,Я-диэтилбензамин. 102-(5,6-ДиэтоксиН-бензимидазол-илтиометил)-М,М-диэтилбензамин (а).2-(Диэтиламино)-бензолметанол(60 ммоль, 7,14 г, 4,38 мл). Полученную смесь оставляют на сутки при25 С, после чего отгоняют при 35 С ввакууме. Остаток растворяют в сухомдиметилформамиде (120 мл) и добавляютк 5,6-диэтоксиН-бензимидазол-тиолу (4,879 г, 20 ммоль) в сухомдиметилформамиде (25 мл) и в присутствии К,СО(50 ммоль, 6,9 г). Смесьперемешивают 48 ч при 25 фС, переносятв воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой ивысушивают. Вытеснительной хроматографией (ЯдО, СНС 1 : этилацетат 4:1)получают укаэанное соединение в видетвердого вещества кремового цвета,т.пл. 78-82 С,2-(5,6-ДиэтоксиН-бензимидазол-илсульфинипметил)-М,М-диэтилбензамин (Ъ).Продукт а (6,5 г, 16,29 ммоль) охолаждают до 0 С и добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (16,29 ммоль,2,95 г, 95 Х), Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом изатем еще 2 ч при 25 С, промываютводным раствором ЯаНБОз, затем воднымраствором ЯаНСОз и водой, Реакциончуюсмесь сушат, испаряют и очищают вью.теснительной хроматографией (ЗдО,СНС 1. этилацетат 3:1) с получениемв качестве основного продукта смолообразного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое,динение в виде белого порошка,т.пл. 116-117 С.Описанным способом на основе соответствующих исходных продуктов могут быть получены следующие соединения: 2-(4,5-диметоксиН-бензимидазол-илсульфинилметил)-М,М-диметилбензамин, т.пл. 101-102 С (с размягчением); 2- (4, 7-днметоксиН-бен зимидазол-илсульфинилметил) -М, Я, 4-триметилбенэамин, т,пл. 129-130 С; 2-(4,5,6-триметоксиН-бензимидазол-ипсульфинилметил)-М,М-диметилбенэамин, т.пл. 125-127 С; 2-(4,6-диметоксиН-бензимидазол-илсульфииилметил)-М,М-диметилбензамин,т.пл. 70 С; 2"(5-метоксиН-бензимидазол-илсульфинилметил)-Я,М-диметип-(1,1-дииетилэтил)-бензаиин, 152480т.пл. 70-71 С, 2-(5,6-диметоксиН-бензимидазол-илсульфинилметил)-,-метилбензамин, т,пл. 120-122 С,12 5,6-диэтокси-(2-метил-б)-1-пиперидил-(фенилметилсульфинил)-1 Н-бензимидазол, т.пл. 80 С; 2-(5,6-диэтоксиН-бензимидазол-илсульфинилметил)-И,И,З,б-тетраметилбензамин,т,пл, 161-162 С; 2-(5-метоксиН-бензимидазол-илсульфинилметил)-4-метокси-И,И,б-триметилбензамин,т,пл, 73 С, 2-(5-хлорН-бензимидазол-илсульфинилметил)-И,М-диэтилбензамин, т.пл. 91-94 С, 2-(5-амионоН-бен зимидазол-илс ульфинилметил)-И,И-диметилбензамин,т.пл, 156157 С, 2- 2-(4-морфолин)-фенилметилсульфинил -1 Н-бензимидазол,т.пл. 7476 С.Испытания биологической активности,Препарат железы желудка.Способ включает сосудистое опрыскивание желудка кролика через артериижелудка, соскабливание и размельчениеножницами отделенной слизистой оболочки желудка и коллагенированное вываривание при 37 С в течение 6090 мин, Затем железы собирают и фильтруют через нейлоновую ткань для удаления грубых частиц. После этого желеозы выдерживают в термостате при 37 Св среде, содержащей, мМ: ИаС 1 132,4,КС 1 5,4, ИаН РО 5,0, МВВО 1,2,СаС 1 1,0; глюкоза 10, и 1 мг/мл белков кролика, рН 7,4.Измерение выделения кислоты,Выделение кислоты в отделенномпрепарате железы определено измерением поднятия аминопирина 14 С в железах.Накопление аминопирина в железахуказывает на выделение желудочной кислоты в железах, Стандартная среда содержит 10 М " С-аминопирина, После выдержки в термостате железы центрифугируют, удаляют плавающие наверху,железы сушат, взвешивают и растворяют вСолуоле, Отдельно подсчитывают всцинтилляторе образцы, плавающие наповерхности, и железы. Накоплениеаминопирина цС в железах подсчитаноизвестным методом,Протокол эксперимента. Железы выдерживают в термостате 60 мин в присутствии 5010 М хисталина и испытуемое соединение изучают. Свободноеоснование испытуемого соединениярастворяют в метаноле, Конечнаяконцентрация метанола 17 в средетермостата и не имеет никакого воздействия на степень накопления аминопирина. Для каждого испытуемого гоеК иК,10 15 20 25 Ъ Ч 30 65 У с сф; 3515 п О с ер осодеркацикличес кое кольцо с 5- илинами, которое инено к остатку) гд содеркит н азотосодер циклическо асьпценное или смекнаямогут в дориведенным еро кол 1щенко кр кольц зам ачениям вместе с ат й и. о замещен ещенной ам неза к которым 1, обранное кари азотмами углерода, они присоединень зовать ненасыще боциклическое ил содеркащее гетер иногруппои; КН, Кс не кильную групког одеркит динения записана концентрация испытуемых соединений, дающая 503 тормо;- кения накопления аминопирина в келезах (Ю ) . Чем менее активно испытуемое соединение, тем меньше требуется концентрация для 503 тормокения.В таблице приведены результаты опыта над келеэами келудка кролика Вег 81 дпдЬ Т., ОЬгдпЕ К.1. Асса РЬувдо 1. Ясапо 1.,1976, 96, 150-159,97 401-414, 97 403).Данные опытов показывают, что предлагаемые соединения более активны, чем тимепраэол. Формула изобретения Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений общей формулы где К с - группа формулы (СК 7 Р с 7) у (СК 1 ф К 79) ъ Кхэгде У и Е щ О 1 или 2 какдый, одинаковые или разные; Цф 17Ки К,9- какдый водород,К и - кольцо формул и когда У+Л быть ЯКК,одинаковые какдый - во ген, алкокс или - М(К) пара К, - К полнение к-1(К)одинаковые или разныекакдый - водород, алкилили циклоалкил или К иКвместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насыщенное илнненасыщенное кольцо с 4"8-ю членами, которое макет содеркать дополнительно 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо мо" кет слукить носителем одного или более заместителей Кили К имеет указанные значения, эа исключением того, что он не макет образовывать кольцо с Ки К 9 и Квместе с атомом азота и атомами углеро-да кольца, к которомуатом азота и Кприсоединены, образуют кольцос 4-8-ю членами, которое мокет дополнительносодеркать О; 1 или 2гетероатома и кольцо мокет слукить носителем одного или более заместителей К,;азото илищее гетеро у, замешенную необяза15 1524807 16 тельно алкильной или галоэамещенной пиперидиногруппой,или их фариацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что осуществляют избирательное окисление соответствующего соединенияобщей .формулыВХОВ 2 ГМЪ чгде К, К, К, К, Х и К имеют указанные значенйя, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в видефармацевтически приемлемой соли. Х )5(о)-Я н н и нн снММегМе омеСН 2 МеС 2 Н.Н 01 а Иен н СН 2 1 / 25 Низкая 55,0 Низкая 50,0 2 с 4,0 н юмег Приоритет по признакам 29.11.84 при Кс - группа формулы -К,) у" (СК уК гэ) т-К Е, одинаковые йли разные, принимают каждый значения 0,1 или 2, К , К,К и К 1 каждый - водород и К Я - кольцо формулы (1 У), и когда 1 + Е 0 К, К , Кэ и К одинаковые или разные, каждый является водородои, галогенок, алкокси, алкилом или 1(К) )или смеаная пара К К Кили К.могут .в дополнение к приведенным эначениям, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать ненасыщенное карбоциклическое или аэотсодержащее гетероциклическое кольцо с 6- членами; Х - О, Б илиВ р ЯН; К - водород или алкил,К К, Ки Кидентичные илн разные, каждыйявляется водородом, галогеном, алкокси, алкилом; КЯ и К идентичныеили разные, каждый является водородои, алкилом или циклоалкилом, илиКз и К, вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насьпценное или ненасьпценноекольцо с 4-8-ю членаии, которое можетдополнительно содержать О, 1 или 2гетероатоиов и кольцо может служитьносителем одного или более заместителей К, или К , имеет определенные выше значения, эа исключением что онне может образовывать кольцо с КА - азото- или серосодержащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остаткумолекулы кольцевьи атомом углерода,при условии, что Вс не является -СНСНморфолино; когда Х - 11 Н, Кс несодержит ненасыщенное азотосодержащее 25 гетероцнклическое кольцо, кроме кольца, замещенного эамещенной или незамещенной аииногруппой, и когда Х -КН Кс не содержит алкильную группузамешенную необязательно алкильнойили галозамещенной пиперидиногруппой.12,04,85 при К к - кольцо формул.и фКэК- К,-К-НК)4-8-членные кольца, образованные заместителями К и Квместе с атоиом азота и углеродньиЮ атомами кольца, к которому присоединены атом азота и К/ 2 о 7,0 1 Я - Е 11РГ 2 р 11,0 Низкак н н н мн СНг Юмвг Н Н Н Мн СН 2РГЮМег 60,0 2 Ч Н ОМв н н мн си 2 19,0 4 ШР Н Н сн-( инакая 20,Н Н МН Ойе Н:. Н МН Ойе ОИе И Мн Н Н Н Мн сн-)ММе 2СН 2ЮМЕ 2сн,Продолаеяие таблицы 21 , 8,0Ниэкаа

Смотреть

Заявка

3979903, 28.11.1985

Физонз 1ШС

ДЭВИД КОКС, ЭНТОНИ ГОВАРД ИНГОЛЛ, ДЖОН ЛЬЮИС СУЧИТСКИЙ

МПК / Метки

МПК: C07D 277/76, A61K 31/4184, A61K 31/426, A61P 1/04, C07D 235/28, A61K 31/42, C07D 263/58

Метки: солей, фармацевтически, гетероциклических, соединений, производных, сульфинильных, приемлемых

Опубликовано: 23.11.1989

Код ссылки

<a href="http://patents.su/10-1524807-sposob-polucheniya-sulfinilnykh-proizvodnykh-geterociklicheskikh-soedinenijj-ili-ikh-farmacevticheski-priemlemykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей</a>

Похожие патенты