Способ получения тиенопиридинийили фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина

Номер патента: 1169542

Авторы: Роберт, Вильям

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

СОЮЭ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕС 11 УБЛИН 19) (1С 07 Р 501/46// А 61 К 31,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ сЪ Мйввве АТЕНТУ(72) Вильям Генри УолкеРоберт Теодор Васильефф(71) Эли Лилли энд Компа(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯДИНИЙ- ИЛИ ФУРОПИРИДИНИЙНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПобщей формулы 0 Лани,ЦБ)и (ПБ) 799 метил, ил, карбок иногруппа; а или гело по крайней заместител.водород ксикарбо т е и а гр водородпричемин из гена,мере оди КК и К - атом водтличающиилильное произвобщей формулы ТИЕНОПИРИ- ЗАИЕЩЕН- ИНА атом водорода; ода или метил, с я тем, что,ОБН дное кислоты 9 СК 28, нР С - СОЮНА я о3 1ОВ н-нзомеровС-С,1,-алкил, свободный или замещенный карбоксигруппой бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевыи радикал, выбранный из груп пы одной из приведенных общих формул,я 4:и в виде сигде К 00 в виде син где Киме подвергают изомера.указанные заимодейст тиенопирид среде инер ворителя в знач ооти фурорганиствии тствующим ном ил ного о присут пиридином в ческого рас новани риорит 809.8 и ризнакам;б получени спос заме на; спос амеще иенодных пир рои цефалоспор18.01.8ридинийцефалоспор б получен ро производныхРвецоошопав аегц 8 пова ЕпйегоЬасею Своасае 265 А Соединение г Х 528 Х 239 РЗ 18 Натриевая сольцефамандолаИзобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают противомикробной активностью и могут найти применение в медицине. 5Цефалоспориновые антибиотики обладают высокой противомикробной активностью как против грамположительных, так и против грамотпицательных микроорганизмов 11.Однако в связи с появлением новых штаммов микроорганизмов,резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, необходимо выявление новых производных цефалоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизмов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.Цель изобретения - получение .новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой активностью против различных штаммов микроорганизмов.Цель достигается реакцией замещения галогена в 3-метильном заместителе цефалоспорина на азотсодер" жащий нуклеофил способом получения тиенопиридиний- или фуропиридиний - замещенных производных цефалоспорина общей формулы3Ю 0 ИК СОО в виде син где К- С- .бициклический ти евый или фуропир радикал,. выбранн пы одной из прив общих формулбодный группо енопиридинидиниевыйый из групеденных 63 з Ю(,йЛ К Оде К,метокуппа атом водорода, метил,сикарбонил, карбоксигили аминогруппа;атом водорода или галпричем по крайней мериз заместителей К, и Катом водорода;атом водорода или метпроизводное кислоты К ена оди Кю иКь илильн л,бщей формулы С - СОЯЯ в виде син-изомера,где К имеет указанныеподвергают взаимодействиствующим тиенопиридиномдином в среде инертногорастворителя в присутствСоединения, получаемьмым способом, проявляютвень бактерицидной актиширокого спектра микроопри этом являются свободблагоприятных побочныхВ таблице приведены дизучению минимальной инцентрации (МИК) мг/мл, дпредставителя новых соедченного по примеру 4, визвестным цефалоспоринобиотиком - цефамандолом начения,ю с соответили фуропири еского вания. ган ии о е предлаг высо и уропротиов,сти ан ными от ек анные поибирующеи конля типичного инении, полусравнении сым антиКомпозиции для парентерального применения соединений формулы (1) включают антибиотик или соль его в подходящей концентрации в разбавителе, таком как вода для инъекций, 57."ная декстроза, 0,83"ный соляной раствор, 57"ная глюкоза, или другом фармацевтически приемлемом разбавителе. Такие композиции обычно получают непосредственно перед использованием, например, перед внутримышечной инъекцией или внутри" венным вливанием. Композиция для внутрнмышечного применения, например, включает 0,5 г предлагаемого антибиотика в 3 мл воды для инъекций.Пример композиции для внутривенного использования включает 5001000 мг предлагаемого антибиотикав 50 и 100 мл 0,9 Х-ного физиологического раствора. Внутривенный раствор может быть получен, например,в виде формовки единичной дозы антибиотика в пластиковой капсуле, вкоторую добавляют разбавитель передвливанием,Фармацевтические композиции предлагаемого соединения также включаютединичные дозы. Такие дозы включаютот 200 мг до 10 г антибиотика илифармацевтически приемлемой нетоксичной соли его в твердой форме в стерильной ампуле, пузырьке или пластиконом контейнере, таком как капсуладля внутривенного применения, Антибиотик может находиться в аморфномили кристаллическом состоянии. Такиеформовки могут также содержать буферный агент, агент для растворения, агент для получения прозрачного раствора, стабилизирующий агенти другие эксципиенты.Пример фармацевтической композиции предлагаемого соединения длявнутривенного использования включает 500 мг сухого порошка антибиотика или его фармацевтическиприемлемой соли в 10 мл стерильнойзакрытой каучуком ампуле. Другая такая композиция включает 4 г сухогопорошка антибиотика в 100 мл стерильной ампуле. Дальнейшая композиция включает 10 г антибиотика ввиде сухого порошка в закрытом стерильном пластиковом мешочке, Могутбыть также использованы суппозитории.Для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих (человека и животных) применяют эффективное количество от 100 мг до 2 г соединенияформулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения к млекопитающим,Антибиотик может быть введен водной дозе или многократно, напримеродин-четыре раза в день. Введениедозы путем внутривенного вливанияможет быть осуществлено в течениеувеличенного временного интервала,например, для госпитализированныхпациентов в .течение одного-двухчасов. Этот способ практическиможет быть также использован длявведения дозы одновременно с внутривенной жидкостью такой как плазма,наполнитель плазмы, 5 Ж-ная декстроза или глюкоза по методу капельницы.Обычно для внутривенного вливанияединичную дозовую композицию антибиоти.кав пластиковом внутривенном пакетерастворяют в желаемом объеме разбавителя и раствор вливают.Изобретение иллюстрируется примерами, где используют следующиесокращения: ТМСИ - триметилсилил йодид, ТГФ - тетрагидрофуран, ВПЖХвысокопроизводительная жидкостнаяхроматография, ЯМР - спектр ядерногорезонанса, ДМСО Дь - дейтерированный диметилсульфоксид; и символы, 15 характеризующие сигналы ЯМР"спектра;с - синглет, д - дублет, к " квартет,м - мультиплет, о - очень, ш - широкий.ЯМР-спектры получены на приборе УЕОЫХ.Препаративные примеры описывают получение исходных соединенийф тиенопиридинов и фуропиридинов. Примеры описывают получение целевых соединений формулы (1).Препаративный пример 1, 2- Карбокситиено(3,2-с)пиридин. Свежеперегнанный дииэопропиламин (18,5 г, 180 мМ)растворили в осушенном молекулярнымиситами тетрагидрофуране (200 мл).Раствор охладили до "20 С и перемешивали в атмосфере азота, Затем добавили н-бутиллитий (176 мМ), поддер" 35 дивая температуру не вьппе -20 С.Затем температуру реакционной смесипонизили до -70 С с использованиемсмеси сухой лед - ацетон. По каплямдобавили раствор тиено(3,2-с)пириди" 40 на (150 мМ) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру не выше -65 С.Добавление завершили через 20 мин,в течение которых продолжали перемешивание. Затем в реакционную смесь 45 барботировали газообразную двуокисьуглерода таким путем, чтобы температура оставалась ниже -60 С в течение 30 мин, ниже -40 С в течение 1 чи нике -15 С в течение 30 мин. Раст воритель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водный раствор дииэопропиламмониевой соли ука"занного соединения промывали (х 3)метиленхлоридом и 120 мл 5 н.гидро окиси натрия. Охлаждение в воде сольдом при перемешивании приводило косаждению натриевой соли (24,8 г после фильтрования под вакуумом и сушки)Натриевую соль растворяли в 107-ном водном растворе метанола и раствор подкисляли до рН 6,0 концентрированной соляной кислотой. После фильтро вания и сушки под вакуумом было получено 19,0 г укаэанного целевого продукта.4 4 ВЯМР (ДМСОДь): сигналы при 8,1 (д, 1 протон), 8,2 (с, 1 протон)у 8,5 10 (д, 1 протон), 9, 1 (с, 1 протон).Препаративный пример 2, Фуро- -(3,2-с)пиридин. К неполному раствору 117,3 г (0,85 моль) фуран-акриловой кислоты в одном литре высушен" ного молекулярными ситами ацетона добавили при перемешивании в атмосфере азота триэтиламин (101 г) и раствор охлаДили в бане со смесью спирта со Фльдом. К охлажденному раствору доба вили в течение 20 мин 119,35 г (1,1 моль) этилхлорформата. Скорость добавления была такой, чтобы поддерживать температуру раствора нижеф30 С. После этого раствор перемешивали в течение 15 мин, и добавили раствор 74,5 г (1,3 моль) азида натрия в 300 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реак- ционной смеси ниже 10 С. Реакцион- З 0 ную смесь перемешивали в течение од" ного часа без внешнего охлаждения и влили в 4 ч раскрошенного льда и смесь осторожно перемешивали, Продукт отфильтровали, промыли водой З 5 со льдом и высушили под вакуумом с получением 131 г азида фуран-акриловой кислоты. Смесь 150 мл дифенилметана и 2 г ф (145 ммоль) трибутиламина нагревали в атмосфере азота с обратным холодильником при 230 С с помощьювбани со сплавом Вуда, К горячей смеси добавили осторожно и порциями 25 г азида, приготовленного по указанной методике. Температуру реакционной смеси поддерживали при 225-235 С в течение добавления и после этого при 245 С в течение 50 30 мин, Дифенилметаи отгоняли из реакционной смеси под вакуумом, остатдк охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и перекристалли зовывали из горячей воды. После сушки был получен фуропирицон (3,14 г) формулы (15).3, 14 г Фуропиридона нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании с 10 мл оксихлорида Фосфора, Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь влили в ,лед. После расплавления льда диэтиловым эфиром экстрагировали продукт 4-хлорфуро(3,2"с)пиридин. Экстракт сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали для удаления осушающего агента,и выпаривали досуха с получением 3 г продукта.Навеску хлорфуропиридина 3 г добавили к 35 мл ледяной уксусной кислоты и к раствору добавили 7,5 г металлического цинка. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции смесь отфильтровывали и фильтрат, содержащий фуро-(3,2-с)- пиридин, выпаривали досуха с получением 5,1 г сырого продукта. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем в метиленхлориде, Колонку элюировали последовательно 500 мл метиленхлорида, 500 мл 257-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 4%-ного ацетона в метиленхлориде одним литром 87.-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 127-ного ацетона в метиленхдориде и ацетоном. Фрак" ции, содержащие продукт, как было показано тонкослойной хроматографией, объединили и выпаривали. Полутвердый продукт растворяли в 30 мл метиленхлорида и добавили 30 мл воды, рН смеси доводили до 8,4 1 н. раствором гидроокиси натрия и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, отфилат ровывали и выпаривали досуха с получением 1,43 г фуро(3,2-с)пиридина.Препаративный пример 3, фуро(2,3- -с)пиридин. Фуран"метанол (60 г) растворили в 3 л высушенного молекулярными ситами метанола. К этому сильно перемешиваемому раствору в атмосфере азота при комнатной температуре добавили 240 г манганата бария. После,перемешивания в теПриготовленный сложный эфир объединили с таким же сложным эфиром, 35 полученным по аналогичной методике в количестве 6,8 г, Это вещество растворили в 60 мл абсолютного этанола, перемешивая магнитной мешалкой в атмосфере азота, и в то же время по каплям добавлили 16,5 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Образуемый белый осадок пере" мешивали при комнатной темйературе в течение 3 ч и выпаривали досуха под вакуумом. Полученное твердое вещество растворили в ди-ионизованной воде, образовали слой с метиленхлоридом и подкислили до рН 1,0 6 н. соляной кислотой. Метиленхлорид отделяли и водный раствор кислоты дважды промывали метиленхлоридом, органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с йолучением 5,3 г фуран- -акриловой кислоты.К раствору 10,2 г полученной по, указанной методике фуран-акриловой 55,чение 24 ч тонкослойная хроматография показала (3:1 петролейный эфир/ /эфир) наличие исходного вещества, так что дополнительно добавили 60 г манганата бария и перемешиваниепродолжали в течение 48 ч. Тонкослойная хроматография показала отсутствие исходного вещества, так что приблизительно половину метиленхлорида удалили на паровой бане, и сырую реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Дистилляция этого раствора при 33 торр приводила к получению 47,3 г фуран-З-альдегида, ки пящего при 67-64 С.Приготовленный фуран-альдегид (9,6 г) растворили в 200 мл хлороформа. К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в ат мосфере азота, добавили по каплям раствор 36,56 г (10 м мИ) карбетоксиметилен-трифенилфосфорана в 400 мп хлороформа, После завершения добавления реакционную смесь нагревали 25 до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Хроматография на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюата приводила к получению 4,6 г фуран-акриловой кислотыэтилового сложного эфира. кислоты в 100 мл высушенного молеку" лярными ситами ацетона, сильно перемешиваемого в атмосфере азота при температуре смеси метанол/лед добавили 9,7 г (97 мИ) триэтиламина одной порцией. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 9,33 г (87 мИ) изобутилхлорформата таким образом, чтобы температура не превышала 50 С. После перемешивания раствора в течение 15 мин добавили раствор 7,2 г азида натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 10 С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч без внешнего охлаждения и влили в 500 мл порошкообразного перемешиваемого льда. Продукт отфильтровали, промыли ледяной водой и высушили в вакууме с получением 9, 1 г азида Фуран-акриловой кислоты.Смесь 36 г дифенилметана и 9,72 г три-бутиламина сильно перемешивали и нагревали до 235 С в ат" мосфере азота на бане со сплавом Вуда. К горячей реакционной смеси порциями добавили 9 г аэида кислоты и реакционную смесь перемешивали при 235 С в течение 30 мин после добавления и дистиллировали под вакуумом, остаток охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и использовали беэ дальнейшей очистки в следующей реакции. Масса 6,.1 г.4,56 г фуропиридона, полученного в предварительной реакции, растворили в 20 мл оксихлорида фосфора в атмосфере азота. После нагреванияо в течение 30 мин при 110 С на масляной бане из раствора начало выделяться твердое вещество. Тонкослойная хроматография малых порций реакционной смеси, нейтрализованной бикарбонатом в 5 Х-ный ацетон/хлористый метилен, показала отсутствие исходного вещества и новое пятно. Реакционную смесь охладили до температуры льда и влили в сильно перемешиваемую смесь 300 мл льда/ /100 мл эфира. Эта смесь была подщелачена до рН 10 503-ной гидроокисью натрия, органические слои были отделены и водную основу экстрагировали Зх диэтиповым эфиром. Органические экстракты объединяли, высушивалинад сульфатом натрия и выпаривали сполучением твердого 6"хлорфуро(2,3-с)пиридина, 5,33 г, температураплавления 64"66 С.5 г хлорфуро(2,3"с)пиридина растворили в 50 мл сильно перемешиваемой ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота. К этому прозрачному раст.вору добавили 11 г цинкового порошка и реакционную смесь кипятили с оборатным холодильником при 115 С намасляной бане в течение 1,5 ч. Тонкослойная хроматография в 57-ныйацетон/метиленхлорид показала отсутствие исходного вещества и новоепятно. Цинковый порошок отфильтровывали с использованием целита и уксусную кислоту удаляли под вакуумом.Полученную смолу растворили в мети-,ленхлорид/вода и рН этой смеси довелидо 10 с помощью гидроокиси натрия,После перемешивания магнитной мешалкой в течение 30 мин до стабильногозначения рН 10 смесь отфильтровывали 25через целит, органическую фазу отдели, высушили над сульфатом натрия,и растворитель удалили под вакуумом.Дистилляция этой жидкости в устройстве для молекулярной перегонки при1 торр привела к получению 2,15 гфуро(2,3-с)пиридина,-3-цефем"4-карбоксилат.К суспензии 910 мг син-/2-(2- -аминотиаэол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил-цефем- -4-карбоновои кислоты в 4 мл хлорои40 форма добавили 1,25 мл Н-метил-Ы-триметилсилилтрифторацетамида и суспензию перемешивали в течение одного часа после получения раствора сили 45 лильной производной, К раствору пипеткой добавили 800 микролитров ТМСИ и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем выпаривали. Остаток силилированной 3-йодометил производной растворили в 4 мл ацетонитрила и добавили 175 микролитров ТГФ к раствору с помощью шприца. Раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего к раствору добавили раствор 324 мг тиено(2,3-в)- пирвдина в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем обработали 135 микролитрами воды. Продукт., 850 мг, отделяли филь рованием и очищали обратимой фазой Сокись кремния ВПЖХ с использованием смеси ацетонитрил - уксусная кислота - вода, 5:2:93 об,7. После очистки было получено 125 мг продукта.ЯМР (ДИСОД): сигналы при 9,6 (м, 2 Н); 9,05 (м, 1 Н); 8,31 (д. 1 Н); са 8,2 (м, Н) 7,89 (шс, 2 Н); 6,72 (с, 1 Н); са 5,7 (шм, ЗН); 5,08 (д, 1 Н), 3,79 (с. ЗН) и са 3,5 (И, 2 Н+ протоны воды) дельта. П р и м е р 2. син"7-/2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-в/пиридиний-илметнл)-3"цефем-карбоксилат.Указанное соединение получали по реакции син-/2-(2-аминотиазол- "ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3- -йодометил-цефем-карбоновой кислоты триметилсилильного сложного эфира с тиено(3,2-в)пиридином по методике, описанной в примере 1.ЯИР (ДИСОД ): сигналы .при 3,2 (к, 2 Н, С -Н ), 3,8 (с) ЗН, ОСН5,0 (д, 1 Н, С 6-Н); 5,6 (к, 1 Н, С-Н) 5,8 (к, 2 Н, С -Н); 6,65 (с, 1 Н, Н тиазола); 7,2 (с/2 Н, Н ), 7,2-9,6 (мультисигналы для тиенопиридина) и 9,6/д, 1 Н, Н/дельта.П р и м е р 3. син-/2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/2,3-с/пиридиний- -илметил)-3-цефем-карбоксилат был получен по реакции триметилсилилированной син-/2"(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/ -3-йодометил-цефем-карбоновой кислоты и тиено(2,3-с)пиридина по методике примера 1.ЯМР (ДИСОД ): сигналы при са 3,2 (к, 2 Н, С -Н маскируемый НО);3,8 (с, ЗН, ОСН ); 5,05 (д, 1 Н, С-Н)", 5,2 (с); 5,6 (к, 1 Н, С-Н), 5,9 (с); 6,7 (с. 1 Н, Н тиазола),7,2 (с, 2 Н, Н ) и 7,95 д 8,55 д, 9,45 м, 10,45 с (Н тиенопиридиния)- дельта.П р и м е р 4. син-/2-(2- -аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний- -5-илметил)-3-цефем-карбоксилат приготовили по реакции триметилсилилированной син-/2"(2-аминотиаэол- -4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3(д. 1 Н, С-Н); 5,7 (м, 2 Н, Сэ -Н),6,7 (с, 1 Н, тиазол-Н)ф 7,2 (с, 2 Н,Н ) и 8,0-10,0 (тиенопиридиний Н).дельта. ОУФ Л,ц,255 нм, Е: 19,557.По методике, описанной В примере1 были приготовлены следующие соединения.П р и м е р 5. син-/2-(2-аминотиазол-ил)-2-(2-карбоксипроп-ил)-оксииминоацетамидо/"3-(тиено/3,2-с/пиридиний-илметил)-3-цефем-карбоксилат.ЯМР (ДМСОД)сигналы при 9,98(д. 1 Н); 3,75 /с, ЗН); З,З (к, 2 Н).дельта. УФЛ 244 нм, . Я : 33,500.П р й м е р 9. син-/2-(2-аминотиазол-ил)2-метоксииминоацетамидо/- -3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2"с/пиридиний-илметил)-3-цефем-карбоксилат. ЯМР (ДМСОД): сигналы при 10,1 (с, 1 Н), 9,45 (м, 2 Н); 8,8 (д. 1 Н);8,55 (с, 1 Н); 7,15 (с, 2 Н); 6,65 (с, 1 Н) 5 6 (к 1 Н) 5 е 45 (кэ 2 Н)ю 5 э 05 (д. 1 Н), 3,95 (с, ЭН), 3,8 (с, ЗН);3,3 (к, 2 Н) дельта.УФ: Л 43 нм, Е; 52,500.П р и м е р 10. син-/2-(2-амино. тназол"ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/3,2-с/пиридиний-илметил)-3-цефем-карбоксилат.Суспензию 910 мг (2 ммоль) син- -7"/2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил- -3-цефем-карбоновой кислоты в 5 мл метиленхлорида обработали 1,24 мл (7 ммоль) В-метил-Б-триметил силилтрифторацетамида. (МСТФА). и смесь нагревали до 40 С для достижения силилирования. После образования раствора его охлаждали до комнатной температуры и 0,77 мл (5,4 ммоль) ТМСИ добавили с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3/4 ч и затем выпаривали с образованием коричневого масла. Масло растворили в 5 мл ацетонитрила и добавили 0,73 мл (9 ммоль) ТГФ. Раствор перемешивали в течение 10 мин, К раствору добавили раствор 286 мг (2,4 ммоль) фуро(3,2-с)пйридина в 5 мл ацетонитрила, к которому добавили 0,43 мл (2,4 ммоль) МСТФА. Обьединенные растворы перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром и добавили три капли воды для осаждения продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Смесь отстаивали, фильтровали, промывали диэтиловымоэфиром и сушили при 40 С в течение 1 ч под вакуумом с получением 1,28 г сырого цефелоспоринового продукта. Продукт очищали с помощью препаративной ВПЖХ с испольэоцанйем Я-ного ацетонитрила, 23-ной уксусной кислот и 933 воды. Было получено 14 мг 2-цеФем продукта и 580 мг 3-цефем продук" та в виде белого порошка.П р и м е р 11. син-/2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацет 5 амидо/-3-(2."метилфуро/3,2-с/пиридиний-илметил)-3-цефем-карбокси" лат.син-/2-(2-аминотиазол-ил)-2- -метоксииминоацетамидо/-3-ацетокси О метил-цефем-карбоновую кислоту, 910 мг (2 ммоль) суспендировали в 5 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывали 1,24 мл (7 ммоль) МСТФА в атмосфере азота. Суспензию нагре вали при 40 С до тех пор, пока не образовывался раствор силилированной производной (5 мин). Раствор охлаждали до комнатной температуры и с помощью шприца добавили 0,77 мл 20 (5,4 ммоль) ТМСИ. Раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота с образованием силилированной 3-йодометил производной. После этого к 25 реакционному раствору добавили раствор 319 мг (2,4 ммоль) 2-метил- Фуро(3,2-в)пиридина в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивали в течение .3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и добавили две капли воды. Образуемый густой желтовато-коричневый осадок подвергали действию ультразвука, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом при 40 С с получением 1,03 г сырого продукта, Продукт очищали с помощью обратимой хроматографии на силикагеле С 1 с использованием 5%-ного ацетонитрила, 2%-ной уксусной кислоты, 93% воды (по объему) с получением 348 г очищенного продукта. ЯМР (90 МГц, ДМСОД): 9,45 (д, 1 Н)19,3 (д, 1 Н); 8,7 (дь 1 Н); 7,9 (м,1 Н);7,15 (с, 2 Н); 6,65 (с, 1 Н); 5,6 (м, ЗН) 50 (дь 1 Н); 38 (с, ЗН)", 34 (к, 2 Н); 2,7 (с, ЗН) дельтаУф 3 Ъщак 256 нм : 17,924.П р и м е р 12. син-/2.-(2-амино50 тиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метилфуро/2,3-с/пиридиний"б-илметил)-З-цефем-карбоксилат.Следуя методике и условиям преды.дущего примера 11, 910 г (2 ммоль) того же исходного материала превратили в 1 силилированную 3-йодометил производную и провели реакцию послед" ней с 2-метилфуро(2,3-с) пиридином. Продукт осадилиизвлекли и очистили с помощью методик, описанных в примере 18, с получением 526 мг очищенного укаэанного .соединения.ЯМР (90 МГц, ДМСОД ): 10,03 (.с,1 Н) 9, 45 (д, 1 Н), 9, 15 (д, 1 Н); 8, 15 (д, 1 Н), 7,1 (с, ЗН); 6,65 (с, 1 Н); 5,6(2,7 г, 10 ммоль) и тиено-(3,2-с)- пиридин (3,0 г, 10 ммоль) в форме его толилсульфонилатной соли суспендировали в смеси воды (25 мл) и ацетонитрила (25 мл), рН доводили до ,7,3 гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь нагревали на масляной бане при 70 С в течение 2 и(л, 1 Н)у 8,1 (с, 1 Н) 7, (с, 2 Н);6,7 (с 1 Н) 57 (к Н)3 53 (д 2 Н) 3/4 ч и затеи охлаждали до 0 С ирН в это время состаило 6,8. ДалеерН реакционной смеси была доведенадо 7,5 2 н. гидроокисью натрия,Продуктом указанной методики былосоединение формулы (16 ) 5Однако этот продукт не выделяли, аиспользовали на месте в следующейстадии реакции. Другими словами,7-амино ядро, представленное формулой (16) сразу же ацилировали путем добавления активного сложногоэфира син-/(2-амино-тиазолил)(метоксиимино)-ацетил/3-оксиН-бен"зотриазолий гидроокиси, интрамоле. кулярной соли (3,0 г) в виде твердого вещества, к реакционной смеси.Через 30 мин рН доводили до 7,3 2 н.гидроокисью натрия и реакционнуюсмесь отстаивали в течение 16 ч.После стандартной обработки былополучено 900 мг указанного соединения,ЯМР (ДМСОД): сигналы при 3,3 (к, 2 Н); 3,8 (с, ЗН); 5,1 (д, 1 Н); 5,7 (м, 2 Н); 6,7 (с, 1 Н); 7,2 (с, 2 Н) и 8-10 (Н тиенопиридиния) дельта.УФ 1 255 нм Е19 557 Подобным же образом были приготовлены. Н тиазола); 7,2 (с, 2 Н, Н); 7,29, б (мультисигналы для диенопиридина) и 9, б (д, 1 Н, Н) дельта.П р и и е р 19. син-/2-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/2,3-с/пиридиний-илиетил)-3-цефем-карбоксилат.ЯМР (ДМСОД): сигналы при са 3,2

Смотреть

Заявка

3485553, 06.09.1982

Эли Лилли энд Компани

ВИЛЬЯМ ГЕНРИ УОЛКЕР ЛАНН, РОБЕРТ ТЕОДОР ВАСИЛЬЕФФ

МПК / Метки

МПК: C07D 501/46, A61K 31/427, A61K 31/546, A61P 31/04

Метки: производных, фуропиридиний-замещенных, тиенопиридинийили, цефалоспорина

Опубликовано: 23.07.1985

Код ссылки

<a href="http://patents.su/10-1169542-sposob-polucheniya-tienopiridinijjili-furopiridinijj-zameshhennykh-proizvodnykh-cefalosporina.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения тиенопиридинийили фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина</a>

Похожие патенты