Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола, обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью

Формула

Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола формулы

обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью.

Описание

Изобретение относится к новым производным 2-меркаптобензимидазола, а именно к гидрохлориду 5-этокси-2-этилтиобензимидазола формулы I

обладающему антигипоксической и стрессопpопротекторной активностью.
Известен гидробромид 2-этилтио-бензимидазола (биметил), обладающий способностью стимулировать умственную и физическую работоспособность [1] Однако это соединение проявляет недостаточную биологическую активность.
Цель изобретения поиск новых соединений в ряду тиобензимидазола, обладающих энтигипоксическим и стрессопротекторным действием.
Новое соединение формулы I, обладающее антигипоксической и стрессопротекторной активностью, получают конденсацией 4-этокси-1,2-фенилендиамина с этилксантогенатом калия с последующим алкилированием полученного соединения бромистым этилом.
П р и м е р 1. 5-Этокси-2-этилтиобензимидазол и его гидрохлорид.
К раствору этилксантогената калия, полученному из 7,56 г (0,135 моль) гидроксида калия, 10,27 г (0,135 моль) сероуглерода, 9,8 г воды и 240 мл спирта, прибавляют 20,4 г (0,135 моль) 4-этокси-1,2-фенилендиамина, нагревают до кипения и кипятят 7 ч. К горячей реакционной массе добавляют 140 мл горячей воды, 15 г активированного угля и кипятят 10 мин. Раствор фильтруют горячим, охлаждают и подкисляют 12 мл уксусной кислоты.
Выпавший осадок 5-этокси-2-меркаптобензимидазола отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 19,5 г (74%) технического продукта с температурой плавления 240 241oC.
Суспензию 19,4 г (0,1 моль) технического, 14,6 г (0,135 моль) бромистого этила в 22 мл абсолютного этилового спирта перемешивают при слабом кипении до полного растворения исходного продукта (около 2 ч) и выдерживают при этих условиях 1 ч. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают 120 мл 5%-ного раствора гидроксида калия и перемешивают 1,5 ч. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат при комнатной температуре. Получают 17,8 г (80% от теоретического) технического 5-этокси-2-этилтиобензимидазола. Аналитически чистый продукт предпочтительнее выделять из гидрохлорида путем подщелачивания водного раствора раствором аммиака. Получают белое кристаллическое вещество с т.пл. 116 118oC.
Найдено, C 60,52; H 6,55; N 12,51; S 14,51.
C11H14N2OS.
Вычислено, С 59,46; Н 6,31; N 12,61; S 14,41. Вещество труднорастворимое в воде, растворимо в спирте. 17,8 г технического 5-этокси-2-этилтиобензимидазола заливают 40 мл 15-ной соляной кислоты, нагревают до кипения и кипятят 40 мин. Раствор фильтруют, охлаждают, выпавший осадок гидрохлорида отфильтровывают, отжимают и кристаллизуют из 150 мл 1 н.соляной кислоты с добавлением активированного угля. Получают 10,3 г (49%) гидрохлорида 5-этокси-2-этилбензимидазола в виде белого кристаллического порошка, т.пл. 160 162oC. Содержит молекулу кристаллизационной воды.
Строение полученного соединения подтверждено данными элементного анализа, ИК- и УФ-спектрами.
Найдено, C 46,63; H 5,59; Cl 13,01, N 9,71; S 11,59.
C11H17ClN2O2S.
Вычислено, C 47,71; H 6,19; Cl 12,80; N 10,12; S 11,58.
В ИК-спектрах полученного вещества имеются полосы поглощения при 3330 ( NH-группы), 1640 (n C-N-группы) 1620, 1523 (n C=C-аром), 628 см-1 (n C-S-группы).
В УФ-спектрах (в спирте) имеются два максимума поглощения при l 250 нм (1g e 3,86) и 300 нм (1g e 4,14), характерные для производных бензимидазола.
1. Антигипоксическая активность гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола при различных видах гипоксий.
Предлагаемое соединение вводят профилактически за 1 ч до гипоксии в дозах 20, 40 и 80 мг/кг внутрибрюшинно.
Биметил в эквимолярных дозах вводят также за 1 ч до гипоксии.
Циркуляторную гипоксию на мышах создают подкожным введением нитрита натрия в дозе 200 мг/кг.
Данная доза нитрита натрия является абсолютно смертельной и вызывает гибель всех мышей через 25-30 мин после введения. В опытах регистрируют длительность жизни мышей.
Результаты данной серии опытов представлены в табл. 1.
Гистотоксическую гипоксию создавали внутрибpюшинным введением цианида калия в дозе 10 мг/кг, который согласно литературным данным вызывает 100%-ную гибель мышей в интервале 2-3 мин.
Согласно полученным данным длительность жизни контрольных животных составляет 136,7 3,71 с, длительность жизни мышей при введении предлагаемого соединения в дозе 40 и 80 мг/кг за 1 ч до введения цианида калия 156,3 9,1 с и 227 30,8 с. Кроме того, на фоне предлагаемого соединения в дозе 80 мг/кг в группе выжило 12,5% взятых в опыт мышей. Различие между контролем и опытом (80 мг/кг) достоверно при р <0,02.

2,1 мин, а на фоне предварительного введения гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в дозе 80 мг/кг длительность жизни группы крыс составила 45,2 4,8 мин. Различия достоверны при р <0,001.
Как следует из приведенных данных, во всех моделях гипоксии предлагаемое соединение обладает отчетливым защитным действием.
2. Защита мозга на фоне хлоргидрата 5-этокси-2-этилтиобензимидазола при дозированной гипоксии.
Опыты выполняют на крысах, обездвиженных дитимином и находящихся на искусственном дыхании. Состояние временной ишемии мозга создают путем отключения аппарата искусственного дыхания на 90, 120, 150 и 180 с. Интервал между периодами аноксии 10 мин.
Устойчивость мозга к гипоксическому воздействию оценивают по времени исчезновения корковой энцефалограммы (ЭЭГ) после начала аноксии, скорости появления ЭЭГ после включения аппарата искусственного дыхания и общей длительности электрического "молчания" коры. Кроме того, регистрируют количество выживших животных и количество животных, у которых не исчезла ЭЭГ после периода первой аноксии мозга (табл. 2).
3. Оценка антистрессорной активности гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в сравнении с аналогом.
В качестве модели дозированного стресса используют методику лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане. Опыты выполнены на 104 мышах-самцах. Одновременно используют 4 группы животных. После суточного пребывания в медленно вращающемся барабане животным 1, 2 и 3 групп предоставляют суточный отдых, пищу и воду, после чего их снова помещают в барабан. Указанную последовательность стрессирующего воздействия сохраняют до гибели всех животных контрольной группы.
Интактных животных (4-я группа) в той же последовательности лишают пищи и воды (пассивный контроль). Препараты вводят 2 раза в сутки, подкожно (в объеме 0,1 мл): мышам 1-й группы биметил (10 мг/кг), мышам 2-й группы гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (5 мг/кг), мышам 3-й и 4-й групп - физиологический раствор на протяжении всего эксперимента. Два раза в сутки регистрируют количество выживших животных. Результаты опытов представлены в табл. 3. Полученные данные свидетельствуют, что предлагаемое соединение оказывает достоверное (р <0,05) положительное влияние на динамику выживаемости животных в условиях дозированного стресса и в этом качестве существенно превышает сравниваемый аналог.
Таким образом, предлагаемое соединение формулы 1 обладает ярко выраженными антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами и может быть рекомендовано для применения в медицинской практике. ТТТ1
Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтио-бензимидазола формулы

обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью.

Рисунки

Заявка

3641355/04, 13.07.1983

Лозинский М. О, Бобков Ю. Г, Курочкин И. Г, Лосев А. С, Зарановская Е. В, Дмитруха В. С, Завацкий В. Н, Иванова И. А, Савельев В. Л, Середенин С. Б, Зурдинов А. З, Лещинюк И. И, Виноградов В. М, Катков В. Ф, Дюмаев К. М

МПК / Метки

МПК: A61K 31/415, C07D 235/28

Метки: активностью, стрессопротекторной, обладающий, гидрохлорид, антигипоксической, 5-этокси-2-этилтиобензимидазола

Опубликовано: 10.11.1996

Код ссылки

<a href="http://patents.su/0-1259652-gidrokhlorid-5-ehtoksi-2-ehtiltiobenzimidazola-obladayushhijj-antigipoksicheskojj-i-stressoprotektornojj-aktivnostyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола, обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью</a>

Похожие патенты